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Allergie

Premiers pas encourageants pour un anticorps anti-IgE

Maladies allergiques : les pistes immunologiques se multiplient


D. SCHARF/S.P.L./COSMOS

D. SCHARF/S.P.L./COSMOS

De limplication des cytokines dans la raction inflammatoire de lasthme mais aussi dans lenvironnement intra-utrin aux perspectives thrapeutiques par les anticorps anti-IgE, limmunologie a eu la part belle au dernier congrs international dallergologie.

Grains de pollen.

q Un nouveau concept dimmunothrapie anti-allergique rcemment dvelopp vise linhibition de la raction allergique laide danticorps antiIgE. Daniel Adelman (San Francisco) a dcrit comment, lors dune session consacre aux sujets dactualit. La premire tape est la fabrication dun anticorps monoclonal murin capable de reconnatre lIgE au niveau du site mme que reconnat le rcepteur membranaire de haute affinit aux IgE (dit FCRI). Cet anticorps se lie aux IgE libres et non aux IgE lies, aux IgG ou aux IgA. Il bloque la liaison des IgE au rcepteur FCRI et inhibe la synthse des IgE dans les cellules produisant cette immunoglobuline en culture. Deuxime tape : rendre cet anticorps moins immunogne en greffant ses acides amins les plus importants sur la structure dune IgG1 humaine. On obtient ainsi un anticorps monoclonal chimrique qui ne contient plus que 5,4 % dacides amins de souris, le rhu-MAb-E25. Les premires tudes cliniques (phase I et II) ont dmontr que cet anticorps pouvait tre sans danger inject (en intraveineux, puis en intradermique) des asthmatiques allergiques. Bien tolr, il est peu ou pas immunogne et rduit rapidement les concentrations dIgE libres dans le srum, de faon dose-dpendante. Le premier essai thrapeutique a t ralis chez 48 patients atteints de rhinite allergique aux acariens de la poussire de maison. Une injection toutes les deux semaines pendant 6 mois, en ou-

vert, a rduit de faon significative la rponse aux tests cutans quantitatifs. De plus, les rponses aux tests de provocation allergnique ont t significativement rduites pour les 19 sujets chez lesquels ces tests ont t pratiqus. Le traitement a ensuite t poursuivi pendant 6 mois, de faon randomise, un groupe recevant la mme dose (0,015 mg/kg/15 jours), un autre recevant le tiers de cette dose. A la fin du traitement, les taux dIgE avaient remont, quoique de faon moindre chez les sujets recevant une dose inchange. Un an plus tard, les taux dIgE taient revenus au niveau davant le traitement. Un autre essai thrapeutique a alors t lanc, cette fois en double insu contre placebo, chez 19 asthmatiques allergiques. Selon les premiers rsultats, le traitement par le rhu-MAb-E25 a provoqu une augmentation significativede la dose dallergne ncessaire pour provoquer une rponse asthmatique prcoce, et une diminution de la chute du dbit de pointe durant la rponse prcoce et tardive lallergne. q Beda Stadler (Berne) sest galement intress la vaccination anti-IgE. Son quipe a mis au point un anticorps monoclonal recombinant, le BSW17, dirig contre un pitope spcifique des IgE trs proche de celui qui sert de cible au rhu-MAb-E25. Lefficacit de cet anticorps chez lanimal, in vitro et in vivo, a dj t dmontre. Cet auteur propose une autre piste : une immunisation active avec de petits pitopes dIgE

pourrait induire une rponse immune dote des mmes effets quune administration passive danticorps anti-IgE. q Autre nouveau concept, labor celui-ci par Hans Spiegelberg (San Diego) : limmunisation contre des fragments dADN codant pour des allergnes. Cet auteur a utilis des injections intradermiques de plasmides dADN nu (sans vecteur) codant pour la squence immunostimulatrice du CMV, pour lovalbumine, pour la bta-galactosidase, pour lallergne Der p 5 des acariens de la poussire de maison Ses expriences, ralises jusquici chez le rat et la souris, ont montr la fois une diminution de la rponse IgE et une rduction de la raction inflammatoire lors de tests dexposition lallergne (plus faible nombre dosinophiles dans le liquide de lavage bronchique et les alvoles pulmonaires, moindre libration dhistamine). q Enfin, un concept plus original encore a t dcrit par Hans-Uwe Simon (Zurich). Selon cet auteur, il existe chez les allergiques une anomalie de la physiologie des osinophiles, traduite par une apoptose retarde. Ce suicide cellulaire ne survenant pas assez tt, il sensuivrait une prolifration des osinophiles, donc un effet pro-inflammatoire important. Lactivation de lapoptose des osinophiles pourrait donc tre une voie thrapeutique. s Dr F. S.

a svrit de la maladie asthmatique est lie la raction inflammatoire chronique des tissus bronchiques. Or, lendothlium des vaisseaux bronchiques semble participer activement ce processus inflammatoire (Philippe Gosset, Inserm, Institut Pasteur, Lille). Ainsi, la migration des leucocytes vers les sites inflammatoires ncessite des interactions avec lendothlium, mdies par des molcules dadhsion (slectines, intgrines et superfamille des immunoglobulines). Les slectines font rouler les leucocytes le long de lendothlium ; lattachement des leucocytes aux cellules endothliales implique la fois laction de chimiomokines (cytokines doues de proprits de chmo-attraction) provenant de lendothlium et linteraction entre diverses molcules dadhrence (intgrines 1/2 avec ICAM-1 et/ou VCAM-1). Alors, les leucocytes peuvent migrer entre les cellules endothliales.

lcules dadhrence, forment un rseau complexe qui aboutit au recrutement des leucocytes. Les cellules endothliales participent ce processus, non seulement par lexpression de molcules dadhrence mais aussi en produisant des cytokines. De fait, dans la maladie asthma-

tique, on constate une expression accrue de diverses molcules dadhrence, ICAM-1, E-slectine et VCAM1, ainsi quune altration de la permabilit vasculaire. Des modles in vitro dinteraction entre les cellules endothliales et les cellules effectrices ont permis de mieux ap-

prhender le rle de lendothlium (voir schma ci-dessous). Il est sr quune meilleure comprhension de ce systme et lidentification de nouvelles molcules issues des cellules endothliales (telles que lESM-1) pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thrapeutiques.

De linfluence de lenvironnement intra-utrin


On sait que les enfants hritent plus volontiers dune maladie allergique de leur mre que de leur pre. Ceci suggre que lenvironnement intra-utrin pourrait jouer un rle dans linitiation de rponses immunes conduisant une sensibilisation allergique. Lenvironnement du ftus est constitu de limbrication trs complexe de facteurs qui prviennent le rejet de la greffe ftale et dautres favorisant la croissance et le dveloppement. Au centre de ce systme, se place linterleukine 10 qui est produite par les cellules placentaires pendant toute la dure de la grossesse. Or cette interleukine supprime la production dinterfron gamma dans les cultures mixtes lymphocytaires. De fait, il existe une augmentation de la production de cytokines de profil Th2 (IL-10, IL4) et une baisse des cytokines de profil Th1 (interfron , IL2) linterface materno-ftale.

grossesse. Or, il a t montr, chez des ftus de seulement 22 semaines, que les allergnes pouvaient traverser le placenta. Chez les bbs qui ne deviennent pas atopiques, lexposition intra-utrine aux antignes est davantage implique dans ltablissement dune tolrance immune. Chez les enfants o la dviation vers un profil cytokinique de type Th2 persiste aprs la naissance, ceci pourrait provoquer une sensibilisation primaire. Pourquoi cette rponse Th2 persiste demeure cependant encore un mystre.

Tabagisme passif et asthme : des relations ambigus


Erika von Mutius (Munich) a fait le point sur les relations entre tabagisme passif et asthme. Les choses sont en fait loin dtre claires. Si lon sait bien quil y a augmentation du risque dinfections respiratoires telles que bronchites et pneumonie, la possibilit de dclencher un asthme demeure lobjet de dbat. En fait, dans la plupart des tudes ayant relev une association entre le tabagisme passif et lapparition de nouveaux cas dasthme, il sagissait dune forte exposition tabagique, en particulier dans des familles de faible niveau socio-conomique, o la promiscuit accrot les niveaux dexposition.

Dans certains travaux, il sagissait davantage de bronchites avec respiration sifflante que dasthme ce qui pourrait reflter notamment un sous-diagnostic des cas de maladie asthmatique. De plus, il faut savoir que certains parents sarrtent de fumer lorsque le diagnostic dasthme a t effectu chez leur enfant, ce qui modifie (mais qui sen plaindrait!) les conditions initiales de ltude. Il semble cependant que le tabagisme passif pourrait agir sur les symptmes asthmatiques induits par une infection virale dans la mesure o il entrane une augmentation de la prvalence des bronchites, bronchiolites et des pneumonies. Enfin, le tabagisme passif, sil nest peut-tre pas en lui-mme le responsable de nouveaux cas dasthme, joue nanmoins un rle certain dans le dclenchement des symptmes et laggravation de la maladie.

Vingt-deux enfants de 4 14 ans souffrant de krato-conjonctivite printanire grave ont t explors. Neuf dentre eux ont t considrs comme allergiques sur la prsence dau moins deux de ces critres : hausse des IgE sriques totales ; hausse des IgE sriques spcifiques ; positivit des tests cutans un allergne (acariens, pollens, alternaria et allergne du chat ont t tests). Ches les neuf patients ainsi slectionns, lallergie conjonctivale a t confirme par des tests de provocation, la prsence dosinophiles et/ou dIgE spcifiques dans les larmes, ou un taux de protine cationique osinophile plus lev dans les larmes que dans le srum. Les mesures thrapeutiques anti-allergiques, viction de lallergne, anti-histaminiques et, dans six cas, dsensibilisation, ont, chez les neuf enfants, t couronnes de succs en moins dun an. J.L. Fauquert souligne en conclusion la ncessit de rechercher une allergie devant toute krato-conjonctivite printanire. s Dr Frank Stora et Dr Patricia Thelliez

Lendothlium joue un rle majeur dans linflammation de lasthme


On le voit, les mdiateurs, notamment les chimiokines et les moInteraction entre les cellules inflammatoires et l'endothlium
q Les mastocytes librent tumor necrosis

La krato-conjonctivite printanire peut tre accessible aux anti-allergiques


Souvent grave, voire invalidante, la krato-conjonctivite printanire est en gnral rpute non allergique, et son traitement se rsume aux corticodes. Mais, mme par voie gnrale et doses leves, ceux-ci ne sont pas toujours efficaces. Cest dire lintrt de ltude de Jean-Louis Fauquert (Clermont).

duction dinterleukine 8 et dIL6.


q Chez les asthmatiques soumis un test de

Source :
XVIe congrs international dallergologie et dimmunologie clinique, 19-24 octobre 1997, Cancn, Mexique.

factor (TNF) et histamine, cette dernire jouant un rle majeur dans les manifestations cliniques de lasthme. Lhistamine est connue pour augmenter la permabilit, lexpression transitoire de P-slectine et la scrtion de mdiateurs lipidiques. De plus, elle augmente (de faon synergique avec le TNF ) la pro-

provocation allergnique, les macrophages alvolaires produisent du TNF qui sassortit dune augmentation de lexpression dICAM1 et de E-slectine. q Les lymphocytes T des sujets allergiques induisent lexpression dICAM-1 et de VCAM-

1 sur lendothlium par un mcanisme dpendant de linterfron gamma et de lIL4. q Les osinophiles des sujets prsentant une hyperosinophilie montrent galement une augmentation de lexpression des molcules dadhrence par les cellules endothliales, cette activation impliquant la participation dIL-1, de TNF et de protines cationiques.

Pour Jill A. Warner (Southampton), un enfant ayant un terrain gntique propice abaisser la production dinterfron gamma et qui, par consquent, est incapable de bloquer les effets des cytokines Th2, pourrait avoir un risque augment de dvelopper des rponses aux antignes de type Th2 au cours de la
N 45 1997 A.I.M.

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A.I.M. 1997 N 45