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Neuro-psychiatrie

Processus dgnratif

Maladie d'Alzheimer : une recherche dynamique


La maladie d'alzheimer est le thme de recherches intenses aussi bien dans le domaine biologique qu'pidmiologique, neuropsychologique ou de l'imagerie. Un congrs lui tait consacr Montpellier en octobre dernier.

Figure 1 : les diffrents stades de la maladie d'Alzheimer (d'aprs A. Delacourte, Mdecine thrapeutique 1997, vol 3, n5)

L'imagerie encore dcevante


Que penser des techniques d'imagerie crbrale ? Elles semblent relativement inadaptes au diagnostic prclinique, l aussi en raison d'un manque de spcificit et de sensibilit. Lhypomtabolisme du cortex associatif postrieur objectiv en SPECT et en PET est loin d'tre constant. L'atrophie de l'hippocampe l'IRM est constate galement chez 20 % des sujets normaux. Les rsultats de l'tude japonaise rcente en PETscan, utilisant un marqueur spcifique des rcepteurs cholinergiques, laissent cependant entrevoir des perspectives intressantes.

Vieillissement c
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rbral usuel

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mation rgulire de vin correspondrait plutt la capacit de contrler au mieux la consommation d'un toxique qui est aussi un plaisir. Les diffrents rsultats de cette tude imposent donc une autre approche du syndrome dmentiel, diffrente d'un trouble cognitif global tel que l'value le MMS, dont les insuffisances ont t clairement prcises.

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Seuil (approximatif) des manifestations cliniques Stade infraclinique Possibilit dun diagnostic prcoce et dune action thrapeutique efficace

Des troubles de la mmoire et des fonctions excutives


M. Van der Linden (Lige) a rappel que contrairement aux ides reues, la maladie d'Alzheimer n'tait pas un dysfonctionnement cognitif gnralis et homogne. Mais deux types de troubles semblent tre particulirement frquents chez les patients : les troubles de la mmoire pisodique et les troubles des fonctions excutives. Des tests neuropsychologiques spcifiques ont ainsi t dvelopps pour aider le clinicien faciliter le diagnostic prcoce. Ainsi, on apprciera la mmoire avec des tests contrlant l'encodage mnsique (voir figure 2). Les fonctions excutives seront values avec des tests impliquant la coordination de deux tches ralises simultanment (voir figure 3). On peut esprer que cette recherche neuropsychologique aboutira la ralisation de tests facilement utilisables par le praticien.

rieures ont montr une augmentation de la morbidit et la mortalit dans des accidents. Nourashemi (Toulouse) a prcis les capacits de conduite automobile chez une trentaine de patients prsentant une dmence lgre modre en utilisant des tests standardiss (Road Test). Les sujets ont t mis dans des situations de conduite automobile de plus en plus complexes. Il est apparu clairement quils font nettement plus d'erreurs que les tmoins apparis en ge et que leur temps de raction est plus long, notamment dans les carrefours. Ce travail souligne le risque potentiel d'accident chez les patients atteints de maladie d'Alzheimer mais les auteurs n'osent pas proposer d'utiliser ce test afin d'interdire ventuellement la conduite automobile.

tients atteints de maladie d'Alzheimer. A Montpellier, elle a corrl ces premiers rsultats avec l'tude du gnotype de l'apolipoprotine E. Le risque de dvelopper la maladie est 19 fois plus important quand on est apo E4+ et que l'on porte le virus HSV1 dans le cerveau. Par ailleurs, les personnes ApoE4+ seraient surreprsentes chez les patients souffrant d'herps labial. q Cette runion a dmontr le dynamisme des quipes francaises impliques dans la recherche et dans la prise en charge des patients atteints de dmence. La confirmation de l'efficacit de la tacrine (1/3 de stabilisation, 1/3 d'amlioration, 1/3 sans effet) et l'arrive prochaine du chlorhydrate de donpzil (Aricept) qui sera suivie dautres molcules tmoignent de l'intrt des compagnies pharmaceutiques. Cependant, il faut souligner que l'approche pharmacologique ne saurait rsumer la prise en charge de cette affection aux multiples composantes psychiatriques, cognitives et sociales. s Dr Christian Geny
Les produits cits dans cet article peuvent ltre dans un cadre exprimental ne correspondant pas aux indications de lAMM. Se reporter au Vidal.

Temps (annes) Dpts de substance amylode Dgnrescence neurofibrillaire Dpts de substance amylode

Dgnrescence neurofibrillaire

Une perte progressive du contrle de l'environnement


Si les techniques paracliniques peuvent s'avrer dcevantes, en revanche les tudes cliniques sont trs intressantes. Ainsi Dartigues (Bordeaux) a prcis, grce l'exploitation rgulire des donnes d'une cohorte de personnes ges (PAQUID), que la maladie d'Alzheimer ne se rsume pas un trouble de mmoire. Au dbut de son volution, il existe une perte progressive du contrle de l'environnement. Le patient peut provoquer des accidents de la route ou commettre des bvues financires. L'valuation des actes de la vie quotidienne a montr que des difficults lies l'utilisation du tlphone et des transports, la prise de mdicaments et la gestion du budget permettent de prdire fortement une dmence un et trois ans. II en est de mme pour une diminution des activits de loisir et sociales. On peut considrer que la russite d'activits qui demandent planification et prise d'initiatives s'associe un risque moindre de dmence. Cette hypothse permet d'interprter de manire un peu diffrente les rsultats perturbateurs qui ont fait rcemment la une des mdias. Ainsi le rle protecteur d'une consom-

L'hypothse virale
Il n'est pas une pathologie dgnrative ou inflammatoire du systme nerveux central qui chappe l'hypothse virale. En effet, si au cours de cette runion, le prion n'a jamais t voqu, la communication de Mme Itzahki (Manchester, GrandeBretagne) a t coute avec beaucoup d'intrt. Cette biologiste avait dj dmontr en 1997, grce la PCR, la prsence plus frquente de virus HSV1 dans le cerveau des paFIN

L'

engouement manifest depuis une dcennie pour la maladie d'Alzheimer se confirme. Le succs de la 4e runion francophone sur cette affection (plusieurs centaines de participants, 150 communications) illustre bien la monte en puissance des quipes cliniques et fondamentales francaises impliques dans la lutte contre cette maladie. Plus prcisment, ce congrs a permis de faire le point sur les dernires avances biologiques mais aussi de mieux apprhender les multiples facettes pidmiologiques, neuropsychologiques, psychiatriques et sociales qui caractrisent cette maladie. Un symposium satellite a notamment permis d'approcher de manire multidisciplinaire la problmatique du diagnostic prcoce. Une chose est sre, la meilleure connaissance des mcanismes physiopathologiques, cellulaires et molculaires, associs la maladie d'Alzheimer permet d'envisager la mise au point de traitements moyen terme.

Quatre gnes de susceptibilit identifis


Afin d'agir sur les processus dgnratifs, il devient ncessaire de dtecter la maladie un stade prcoce, dit prdmentiel. L'tude des familles d'Alzheimer a permis d'identifier 4 gnes de susceptibilit : prsniline 1, prsniline 2, apolipoprotine E4 et prcurseur de la protine amylode. Les deux premiers gnes sont responsables de l'apparition des formes prcoces de la maladie d'Alzheimer. Le type de mutation observ permet d'apporter des informations pronostiques (Campion, Rouen). Ainsi la mutation du codon 115 de la prsniline entrane une maladie dbut plus prcoce, alors que celle du codon 235 est la plus grave.... Le rle de la prsniline 1 reste encore inconnu, bien que l'on sache qu'elle interagit avec la prcurseur de la protine amylode au niveau synaptique (Ribaut, Strasbourg). Dans certaines familles, aucune mutation connue n'est retrouve, ce qui suggre que d'autres gnes sont impliqus. Mais ces formes gntiques de la maladie sont heureusement trs rares (estimes 1 000 cas en France). L'tude gntique n'est d'aucun recours dans les formes non familiales. Mme le gnotypage de l'apolipoprotine E serait peu informatif pour un diagnostic prcoce, puisque 28 % de la population sont porteurs de l'allle E4, principal facteur de risque.

Les plaques amylodes ne sont pas spcifiques de la maladie


On attendait beaucoup des tudes concernant les marqueurs histopathologiques de l'affection. Le travail de nombreuses quipes a permis de caractriser les constituants de base des plaques sniles et de la dgnrescence neurofibrillaire (DNF), savoir le peptide amylode et les protines tau. Mais l'utilisation des kits de dosage dans le LCR de ces constituants s'est avr dcevant par manque de sensibilit et de spcificit. Cela s'explique facilement par l'anatomopathologie, qui rappelle que les plaques sniles peuvent exister dans d'autres

affections comme l'angiopathie amylode, la dmence avec corps de Lewy (voir encadr) et, encore plus gnant, au cours du vieillissement normal. De mme les dgnrescences neurofibrillaires sont observes dans de nombreuses maladies dgnratives et aussi dans le vieillissement normal. Ainsi les DNF sont retrouves systmatiquement dans l'hippocampe des sujets gs de plus de 75 ans (Delacourte, Lille). Cest leur prsence dans les rgions corticales associatives qui est trs vocateur de la maladie d'Alzheimer (voir figure 1). Il faut cependant savoir que ces protines tau ont un profil immunochimique spcifique selon le processus dgnratif, ce qui permet de ne pas condamner d'avance les futures tentatives de nouveaux kits de dosage.

Conduite automobile : danger


Les consquences pratiques de la maladie d'Alzheimer sont multiples. Ds l'apparition des troubles de la mmoire se pose la question de la conduite automobile. En effet, le risque que fait courir le patient luimme, son conjoint et aux autres usagers de la route n'tait pas jusqu' prsent bien connu. Des tudes ant-

DPART

Une autre dmence : la maladie corps de Lewy


Ce congrs ne s'est pas seulement intress la maladie d'Alzheimer. Mc Keith (Newcastle, GrandeBretagne) a fait une mise au point importante sur une maladie d'individualisation relativement rcente, la maladie corps de Lewy, qui reprsente un type de dmence assez frquent (17% des dmences). Cette affection se caractrise sur le plan neuropathologique par la prsence de corps de Lewy dans le cortex. D'un point de vue neurochimique, il existe, comme dans la maladie d'Alzheimer, un dficit cholinergique, ce qui explique ainsi l'effet de la tacrine. Le tableau clinique associe des troubles cognitifs fluctuants, un syndrome parkinsonien et des hallucinations. A la diffrence de la maladie d'Alzheimer, cette maladie est plus souvent rencontre chez l'homme. Il est important pour les praticiens que la maladie corps de Lewy soit bien identifie, en raison de l'effet dsastreux des neuroleptiques dont l'utilisation doit tre vite chez ces patients

Source :
4e Runion francophone sur la maladie d'Alzheimer et les syndromes apparents, Montpellier les 2, 3 et 4 octobre 1997. Le Dr Christian Gny est praticien hospitalier dans le service de neurologie du centre hospitalier de Pau.

Figure 2 : L'encodage mnsique est contrl dans le test de mmoire pisodique de Grber et Buschke. On montre au patient une feuille avec 4 mots. On lui demande de pointer et de nommer le mot identifi par sa catgorie smantique (montrez-moi le sport : ....judo). On vrifie immdiatement l'encodage, en cachant la feuille et en lui demandant de rappeler le mot en l'aidant par sa catgorie smantique (quel tait le sport ?). Quatre feuilles de 4 mots sont ainsi prsentes. Il est demand ensuite au patient de rappeler les 16 mots (rappel libre) puis on aide celui-ci pour les mots non rappels en fournissant comme indice (rappel indic), la catgorie smantique (il y avait un sport.....). Dans la maladie d'Alzheimer, la diffrence d'autres dmences et de l'oubli bnin, l'indicage n'amliore pas la performance et le patient a tendance proposer des mots qui ne lui avaient pas t prsents (intrusions).

A.I.M. 1997 N 45

N 45 1997 A.I.M.

Figure 3 : Le trail making test B est un test qui permet d'valuer entre autres ce que l'on appelle maintenant les fonctions excutives. Le patient doit relier d'un trait une boule avec une lettre une boule avec un chiffre puis une boule avec une lettre et ainsi de suite en suivant respectivement lordre alphabtique et lordre croissant des chiffres.