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CONFERENCIA

El cerebro del nio: desarrollo normal (no alterado) y alterado por dao perinatal
Miguel Marn-Padilla

Resumen. Analizamos algunos aspectos morfolgicos y funcionales del desarrollo normal y alterado (por dao perinatal) del cerebro del nio. Tanto el desarrollo normal como el alterado son procesos evolutivos que de manera progresiva interconectan sus distintas regiones. Se analiza en detalle la evolucin neuropatolgica de hemorragias subpiales y periventriculares y la del infarto de la sustancia blanca. Cualquier tipo de dao cerebral causa una lesin local con posibles repercusiones a distancia. Todos los componentes (neuronas, fibras, capilares sanguneos y neurogla) de la regin afectada sufren alteraciones. Los destruidos quedan eliminados por el proceso inflamatorio y los que sobreviven se transforman. Las neuronas piramidales con dendritas apicales amputadas se transforman en clulas estrelladas, las terminales axnicas y de la gla radial se regeneran y la regin afectada se reinerva y revasculariza con morfologa y funcin alteradas (corticognesis local alterada). El sistema microvascular especfico de la sustancia gris protege sus neuronas del infarto de la sustancia blanca. Pese a sobrevivir, la sustancia gris queda desconectada de las fibras aferentes y eferentes amputadas por el infarto con una morfologa y posible funcin alteradas (corticognesis local alterada). Cualquier lesin local puede modificar el desarrollo morfolgico y funcional de regiones distantes interconectadas funcionalmente con ella (corticognesis distante alterada). Proponemos que cualquier lesin cerebral local puede alterar la morfologa y funcin de las regiones interconectadas de manera morfolgica y funcional con ella para acabar afectando al desarrollo neurolgico y psicolgico del nio. Estos cambios pueden marchar a travs de distintas regiones del cerebro (auras epilpticas) y, si acabaran alcanzando la regin motora, resolverse en la tormenta motora que caracteriza la epilepsia. Palabras clave. Alteraciones a distancia. Dao local. Desarrollo neurolgico y psicolgico. Epilepsia.

Profesor emrito de Anatoma Patolgica y Pediatra. The Geisel School of Medicine at Dartmouth. Hanover, New Hampshire, Estados Unidos. Correspondencia: Prof. Miguel Marn Padilla. The Geisel School of Medicine at Dartmouth. 5 The Courtyard. NH 03755 Hanover (Estados Unidos). E-mail: miguel.marin-padilla@ dartmouth.edu Declaracin de intereses: El autor manifiesta la inexistencia de conflictos de inters en relacin con este artculo. Aceptado tras revisin externa: 18.06.13. Cmo citar este artculo: Marn-Padilla M. El cerebro del nio: desarrollo normal (no alterado) y alterado por dao perinatal. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S3-15. 2013 Revista de Neurologa

Es ms importante conocer el cerebro que tiene una enfermedad que la enfermedad que tiene el cerebro. M. Marn-Padilla

Introduccin
La evolucin del cerebro del nio es progresiva, envuelve a todos sus componentes y sucede desde la semana 6 hasta la 40 del embarazo. Durante este tiempo, una variedad de procesos interrelacionados ocurren en la evolucin de sus componentes neuronales, microvasculares, fibrilares y gliales, y en la formacin de distintos de sus estratos (capas) y regiones [1,2]. El conocimiento de estos procesos y el tiempo en el que han evolucionado son importantes en s mismos, y tambin lo son a la hora de interpretar las alteraciones del dao cerebral perinatal y su posible relacin con secuelas neurolgicas y psicolgicas. El dao cerebral perinatal es tambin un proceso evolutivo que envuelve los componentes neuronales, fibrilares, microvasculares y gliales que sobrevivieron a la lesin original [3-5]. Tanto el cerebro normal (no alterado) como el alterado seguirn evolucionando

despus del nacimiento y sus componentes (los no alterados y los alterados) continuarn estableciendo contactos funcionales con las regiones prximas y distantes que irn transformando su organizacin estructural y funcional. Cualquier dao cerebral altera el cerebro donde se da (corticognesis local alterada) y puede influir en la evolucin de regiones prximas y distantes del cerebro con las que mantienen interrelaciones funcionales (corticognesis remota alterada). Ambos tipos de alteraciones, locales y distantes, pueden acabar contribuyendo en la patognesis de trastornos neurolgicos y psicolgicos, incluyendo la epilepsia, de los nios afectados [6]. Los cambios evolutivos ocurren durante el desarrollo prenatal del cerebro del nio (normal o alterado) y coinciden con las diferentes etapas de crecimiento del embrin. Determinar cundo y a qu edad se dan estos procesos evolutivos es fundamental e implica el desarrollo de funciones importantes del nio tanto normal como anormal (alterado). La actividad cerebral del nio puede estar alterada si sobrevive a un dao cerebral perinatal [3-8]. En estudios sobre la epilepsia, se ha dado mayor nfasis a los aspectos clnicos [7,8] que a los neuro-

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patolgicos [9-12] y, an menos, a los evolutivos [3-6]. En este trabajo, tratamos de hacer un estudio comparativo entre la corticognesis no alterada (normal) del cerebro del nio y la alterada por dao cerebral perinatal. Soy de la opinin de que es ms importante conocer el cerebro que tiene una enfermedad que la enfermedad que tiene el cerebro. El artculo representa un resumen (incompleto) de las dos conferencias que presento en el Congreso Conjunto de las Sociedades Espaola e Iberoamericana de Neurologa Peditrica (Valencia, septiembre de 2013).

Metodologa
Como director (1962-1999) del Servicio de Anatoma Patolgica Peditrica del Dartmouth-Hitchcock Medical Center (Hanover, Estados Unidos), he tenido acceso directo a cerebros de nios que moran por prematuridad o por diferentes problemas clnicos y a los que se les realiz autopsia y estudios post mortem. En este material, haba cerebros no alterados de nios que murieron por causas que no les afectaron y cerebros alterados por una variedad de daos perinatales [3-5]. En el estudio de estos cerebros (no alterados y alterados), se ha usado de preferencia el mtodo rpido de Golgi. Cortamos de manera manual piezas fijadas en solucin de cido smico y dicromato potsico y teidas en una solucin de nitrato de plata (cortes de unos 150 m de grosor), montadas en laminillas de cristal y cubiertas con resina Damar. Adems, estudiamos piezas de cerebros no alterados y alterados fijadas en formalina o en solucin de Bouin y teidas con una variedad de tcnicas neurohistolgicas, por ejemplo, H&E (distribucin neuronal), Bodian (distribucin axonal) y luxol fast blue (distribucin mielnica), y de algunas inmunohistoqumicas, como GFAP (morfologa glial), neurofilamento antihumano (neuropilo cortical y neuronal), parvalbmina (neuronas inhibitorias), MAP2 (morfologa dendrtica) y sinaptofisina (contactos sinpticos y neuronas inhibitorias). El mtodo rpido de Golgi ha sido fundamental en la demostracin de alteraciones neuropatolgicas en neuronas, fibras, vasos sanguneos y la gla en lesiones corticales agudas (das), subagudas (semanas) y crnicas (aos) en los casos que sobrevivieron al dao original.

desarrollo prenatal de la regin motora del cerebro de algunos mamferos, incluyendo el ser humano. Con una beca de los Estados Unidos vine al Instituto Cajal (1967) para estudiar sus viejas preparaciones con el mtodo de Golgi, aprender la tcnica y usarla a mi vuelta a los Estados Unidos. Reconociendo la imposibilidad de estudiar todas las regiones del cerebro humano, decid por varias razones estudiar slo una de ellas, la regin motora. Algunos, incluyndome, pensamos que el cerebro es un rgano premotor que controla y opera los movimientos del animal en la bsqueda de alimentos y pareja y en evitar peligros [1,13-15]. Aunque la esencia de los movimientos, la musculatura y la anatoma bsicas no han variado en la evolucin del mamfero, la actividad motora ha ido aumentando de manera progresiva en complejidad y destreza del erizo al ratn, el gato, el mono y el hombre. La actividad motora de cualquier mamfero responde a sus necesidades y estar plasmada en la regin motora de su cerebro, que la ejecuta [1,16, 17]. Adems, los humanos somos capaces de expresar nuestros pensamientos a travs de acciones motoras. La palabra hablada, escrita, cantada o manipulada (el lenguaje de los sordomudos) es simplemente la expresin motora de los pensamientos. La columna de aire respiratorio se va progresivamente maniobrando para producir sonidos a su paso por la laringe, la faringe, la boca, la lengua y los labios por la actividad muscular combinada y concomitante de estas regiones. Escribir, pintar, esculpir, tocar un instrumento musical o practicar un deporte son tambin actividades motoras controladas y maniobradas por las neuronas piramidales, con la colaboracin de otras, de la regin motora del cerebro. En busca de una posible explicacin de cmo es posible aumentar la destreza motora sin que la musculatura ni la anatoma hayan cambiado en esencia, decidimos estudiar el desarrollo, la composicin y la organizacin estructural de la regin motora del cerebro de embriones y fetos de algunos mamferos, como el ratn, el hmster, el gato y el hombre [17], as como los cerebros alterados por dao perinatal de algunos nios [3-6,18]. De estos estudios evolutivos, analizamos y comentamos slo algunos aspectos del desarrollo normal y alterado (patolgico) del cerebro del nio.

Desarrollo del cerebro no alterado del nio


El cerebro humano comienza su desarrollo en el embrin de 6 semanas de edad con la formacin de una organizacin cortical primordial que, para las 7

Observaciones
Los comentarios que presentamos y tratamos en este artculo son el resultado de aos de estudio del

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semanas, est establecida (Fig. 1). Esta corteza primordial se forma muy rpido (en das) a travs de la superficie subpial del cerebro, es avascular y comn a los todos mamferos (Figs. 1a, 1b). Est formada por neuronas y fibras aferentes de origen extracortical y por los axones eferentes de sus neuronas. Su formacin precede la migracin de las neuronas piramidales, que son distintivas del cerebro del mamfero. Aunque esta corteza primordial no est vascularizada, su cercana al plexo anastomtico capilar de la piamadre, que cubre todo el cerebro, le proporciona el oxgeno necesario para su funcin (Figs. 1a, 1b, 1c). Las neuronas, fibras y organizacin plexiforme subpial de la corteza primordial del mamfero recuerdan la corteza primitiva de anfibios y reptiles [18]. Este parecido no es sorprendente, ya que la anatoma bsica, la musculatura del cuerpo y de las extremidades (aun con paletas y sin dedos), el rabo y los movimientos ondulantes del embrin de mamfero joven son similares a los de cualquier otro vertebrado. Es posible que el embrin del mamfero haya heredado el diseo motor original de los reptiles para mover la musculatura y que este bosquejo est representado en su corteza primordial. Dentro de esta corteza primordial, se formar de manera progresiva la nueva corteza (neocorteza), que distingue a todos los mamferos. Durante la posterior incorporacin de las neuronas piramidales, los vasos sanguneos perforantes del plexo pial comienzan a penetrar en el cerebro (Fig. 1d). La neurona fundamental de la nueva corteza del mamfero es la clula piramidal. Este nuevo tipo neuronal es una innovacin del mamfero caracterizada por un desarrollo, morfologa y funcin entre los vertebrados. Las neuronas piramidales son de origen ependimario (cortical) y se incorporan progresivamente dentro de la corteza primordial, de manera que separan sus elementos en los que quedan por encima y los que quedan por debajo de ellas. Los elementos que quedan por encima de la placa piramidal sern los componentes de la capa primera de la neocorteza del mamfero, y los que quedaron por debajo sern los componentes de la subplaca. Las neuronas piramidales son atradas por las secrecin de Reelin de las clulas de CajalRetzius y, usando las fibras de la gla radial como guas que alcanzan la capa primera, establecen contactos con sus elementos y quedan ancladas funcionalmente a ella de por vida (Figs. 2-4). La caracterstica fundamental de esta nueva neurona es la capacidad de alargar anatmica y funcionalmente la dendrita apical e incorporar la informacin sensorial adicional para mover al animal sin perder ni el anclaje funcional a la capa primera

Figura 1. Montaje de fotos y microfotografas que ilustra varios aspectos del desarrollo del cerebro primordial en embriones humanos de 43 y 50 das de edad. Cortes de los cerebros (teidos con hematoxilina y eosina) de ambos embriones cubiertos por el plexo capilar anastomtico de la piamadre (flechas) y que muestran su composicin y organizacin plexiforme subpial. La corteza primordial tiene neuronas (n), algunas horizontales de Cajal-Retzius (C-R), de origen extracortical y avascular. La zona germinal es hipercelular y el epndimo tiene algunas clulas en mitosis. Corte ceflico del embrin de 43 das de edad que incluye los tres compartimientos (lamelas) de la meninge, el dural (D), el aracnoideo (A) con los vasos sanguneos y el pial con el plexo capilar anastomtico (PCP) que cubre todo el cerebro y de donde se acaban originando todos los vasos perforantes. Tambin se muestran la corteza cerebral primordial (CC), la zona germinal, el epndimo y el ventrculo (V). Detalle de la membrana limitante glial externa (D) de un ratn de 12 das de edad (microscopa electrnica) que muestra los pies gliales (unidos por desmosomas) que la forman, un capilar perforante del plexo pial, con clula rojas, entrando en el cerebro y la lmina basal (flechas) manufacturada por los pies gliales que cubre todo el cerebro y lo delimita desde el punto de vista anatmico y funcional.

ni el lugar (estrato o capa) de su cuerpo (Figs. 2-4). Mientras que la anatoma y la musculatura esencial del mamfero no han cambiado durante su evolucin filogentica, la capacidad y destreza motora han ido aumentado a travs de edentados, roedores, carnvoros, primates y humanos. Para controlar el aumento en la actividad y destreza motora, los mamferos han incorporado a su cerebro este nuevo tipo de neurona piramidal, que aumenta el ta-

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Figura 2. Montaje de fotomicrografas y un dibujo con cmara lcida (mtodo rpido de Golgi) que ilustra la estructura, composicin y organizacin de la corteza cerebral de fetos humanos de 15 semanas de edad. Dos cortes (a, c) del cerebro (mtodo rpido de Golgi) muestran neuronas piramidales de diferentes tamaos ancladas funcionalmente a la capa primera con axones descendentes y los axones horizontales (flechas) de las clulas de Cajal-Retzius. A esta edad, los axones descendentes de muchas piramidales an no han alcanzado la sustancia blanca. Montaje de fotomicrografas (d) que ilustra el diferente tamao de las neuronas piramidales que forman la placa piramidal y una vista general del cerebro a esa edad. El tamao (longitud de la dendrita apical) de estas neuronas refleja su llegada a la capa primera: las ms grandes y profundas fueron las primera en llegar y las ms pequeas y superficiales, las ltimas en alcanzar la capa primera. A esa edad, algunas de las piramidales ms viejas, grandes y profundas comienzan a desarrollar dendritas basales (P1, flecha) y algunas, espinas apicales (cabeza de flechas), lo que refleja el comienzo de su actividad funcional. Montaje de dibujos con cmara lcida que ilustra aspectos fundamentales en el desarrollo del cerebro humano en la semana 15 de embarazo. La capa primera (I) con clulas de CajalRetzius (C-R), la placa piramidal (PCP) con neuronas de distinto tamao ancladas funcionalmente a ella y algunas clulas indiferenciadas cruzando el estrato piramidal (P1) profundo coincide con el comienzo de su actividad funcional. Estas clulas son de origen extracortical y precursoras de las neuronas inhibitorias del cerebro. La subplaca (SP) tiene numerosas fibras y neuronas piramidales y de Martinotti (m) que, a esa edad, comienzan a perder su anclaje funcional original con la capa primera y a retraerse. Algunas fibras aferentes (af) y de la gla radial (gf) que alcanza la capa primera estn ilustradas. Escala: 100 m.

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mao y la longitud en relacin con la actividad motora de cada especie [1,17]. Como las neuronas piramidales tienen que alcanzar y retener sus contactos con la primera capa, todas tendrn que alargar anatmicamente la dendrita apical para permitir la llegada de las siguientes. A partir de las semanas 8 y 15 de embarazo, es-

tas nuevas neuronas emigran y forman de manera progresiva una placa de neuronas piramidales indiferenciadas dentro de la corteza primordial. Para las semanas 15-16, esta placa est formada, se compone slo de neuronas piramidales indiferenciadas y mide entre 250 y 300 m de grosor (Figs. 2a, 2b, 2c, 2d). Todas estn ancladas funcionalmente a la capa primera, tienen dendritas apicales lisas y sin espinas, cuerpos lisos y sin dendritas basales y axones descendentes sin colaterales. Las neuronas piramidales alargan anatmicamente su dendrita apical desde unos 15 m a las 8 semanas de edad hasta unos 300 m a las 15 semanas sin perder el anclaje funcional a la capa primera ni el lugar (estrato) de su cuerpo. La longitud de la dendrita apical de cada neurona refleja el tiempo de llegada de la capa primera. Las ms grandes y profundas fueron la primera en llegar a la capa primera y las ms pequeas y superficiales las ltimas en incorporarse a la corteza (Figs. 2a, 2b, 2c, 2d, 3 y 4). Desde la semana 15 de embarazo hasta el nacimiento (y durante el desarrollo posterior), las neuronas piramidales alargaran funcionalmente la dendrita apical e incorporan de manera progresiva membrana funcional sinptica (Figs. 2-4). Este tipo de crecimiento es nico y especfico de la neurona piramidal del mamfero, lo que le permite incorporar informacin sensorial adicional para operar el aumento de actividad motora sin cambiar su esencia. De este modo, todas van creciendo, junto con el grosor de la sustancia gris, hacia arriba (Figs. 2-4). En el cerebro humano (regin motora), durante las semanas 15 y 16 de embarazo, se producen cambios anatmicos y funcionales fundamentales. Las dendritas apicales de las neuronas de proyeccin de la subplaca y los axones de las clulas de Martinotti comienzan a perder los contactos originales con la capa primera y regresan (Fig. 2d). Algunas de las neuronas piramidales profundas (las ms grandes, ms viejas y las primeras en llegar a la capa primera) comienzan a desarrollar dendritas basales y algunas espinas apicales denotan el inicio de su actividad funcional (Figs. 2b y 2d). Mientras que la actividad funcional de las neuronas de proyeccin de la subplaca cesa, la de las nuevas neuronas piramidales motoras comienza (Fig. 2d). Los axones descendentes de las piramidales profundas (ms viejas y ms grandes) formarn las nuevas conexiones funcionales (va piramidal) con los distintos centros subcorticales y sustituirn a las de la corteza primordial en el control de la actividad motora del feto. El primer plexo microvascular intrnseco de la sustancia gris se forma, a esta edad, a travs de la capa piramidal profunda y coincide con la actividad

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funcional de sus neuronas. Los primeros astrocitos protoplasmticos de la sustancia gris se reconocen asociados al nuevo plexo capilar [2]. El plexo capilar anastomtico se forma entre vasos perforantes contiguos [2]. Tambin se observan, por primera vez, neuronas indiferenciadas que cruzan en tangente la zona de las neuronas piramidales profundas y coinciden con el comienzo de su actividad funcional (Fig. 2d). Estas clulas, de origen extracortical, son las precursoras de las futuras neuronas inhibitorias del cerebro [1]. A esa edad, las neuronas piramidales de los estratos superiores permanecen indiferenciadas y sin capilares sanguneos ni astrocitos protoplasmticos (Figs. 2a, 2b, 2c y 2d). La maduracin funcional posterior de las piramidales de la sustancia gris es un proceso estratificado y ascendente (Figs. 3 y 4). Las piramidales profundas y ms antiguas establecen el primer (P1) estrato piramidal funcional de la corteza motora humana entre las semanas 15 y 16 de embarazo. Este primer estrato piramidal est acompaado de sus sistemas microvascular y glial. Nuevos estratos piramidales se van estableciendo e incorporando de abajo arriba a la corteza cerebral motora (Fig. 3). Durante las 20 semanas de embarazo, se aade un segundo estrato piramidal funcional (P2) con sus sistemas microvascular y glial. A las 25 semanas de embarazo, se aade un nuevo estrato funcional (P3) a los ya existentes; a las 30 semanas, se incorpora un cuarto estrato funcional (P4); a las 35 semanas se aade un quinto (P5), y al nacer, un sexto estrato funcional (P6) (Fig. 3). Durante la maduracin funcional ascendente de la sustancia gris, se van incorporando neuronas no piramidales, clulas inhibitorias y los sistemas microvasculares y gliales, de abajo arriba, coincidiendo con los diferentes estratos piramidales funcionales y ascendentes. Estos procesos van acompaados y posiblemente estn controlados por la penetracin ascendente en la sustancia gris del cerebro de las fibras talmicas y de otras fibras aferentes. El nmero de estratos piramidales que se forman en la regin motora del cerebro del mamfero responde a y refleja la actividad motora de cada especie y aumenta durante su evolucin filogentica [16,17]. Los edentados establecen slo dos estratos piramidales bsicos en su cerebro, los roedores tres, los carnvoros cuatro, los primates cinco y los humanos seis [17]. Los seres humanos aaden un sptimo estrato piramidal durante el desarrollo del cerebro posterior al nacimiento [1]. Este nuevo estrato piramidal evoluciona de la placa piramidal original residual que an se reconoce en el cerebro motor del recin nacido (Fig. 4).

Figura 3. Montaje de fotomicrografas (mtodo rpido de Golgi) de cerebros de fetos humanos (de 29, 30, 32 y 33 semanas de edad) y de un recin nacido que ilustra la maduracin progresiva, estratificada y ascendente de la regin motora. Ejemplos de la regin motora del cerebro de estos fetos (a, b, c y d) que muestran la maduracin de sus distintos estratos piramidales (P1, P2, P3 y P4). La formacin de dendritas basales y de espinas dendrticas ha sido el criterio usado de su maduracin. La maduracin funcional del cerebro y su estratificacin (formacin de capas o estratos) progresa de abajo arriba. Comparacin (e, igual aumento) del tamao y la funcin (nmero de espinas dendrticas apicales) entre la piramidal gigante del primer estrato piramidal P1 (capa V en la terminologa vigente) de la regin motora de un feto de 15 semanas de edad y la de un recin nacido. A las 15 semanas de edad, la piramidal profunda (P1) mide unos 270 m, tiene dendritas basales cortas y algunas espinas apicales, al nacer la dendrita apical mide unas 1.500 m y tiene miles de espinas dendrticas. La maduracin funcional de esta neurona motora previa al nacimiento es un proceso extraordinario, ascendente y poco reconocido.

Es posible que la principal neurona inhibitoria del cerebro sea la clula en cesto [1]. La incorporacin progresiva de estas neuronas, de origen extracortical, a la corteza cerebral coincide con la maduracin ascendente de los diferentes estratos piramidales de la sustancia gris. Estas neuronas forman nidos de terminales axosomticas (inhibitorias) alrededor del cuerpo de las neuronas piramidales (Fig. 5). Estn orientadas en el espacio y distribuidas dentro de rectngulos funcionales verticales y perpendiculares al eje longitudinal de la circunvolucin cortical. Este territorio funcional mide aproximadamente unos 1.000 m de ancho, 500 m de alto y 50 m de grosor [1]. Una clula en cesto establece contactos con numerosas piramidales dentro de su territorio funcional y cada nido pericelular puede estar formado por las terminaciones axni-

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Figura 4. Montaje de dibujos con cmara lcida, tomados de preparaciones con el mtodo rpido de Golgi, de la regin motora del cerebro de nios recin nacidos que ilustra su organizacin estructural (citoarquitectnica), las neuronas piramidales y algunas clulas inhibitorias: en cesto (b), bipenachadas (d) y en candelabro (c). El tamao de las neuronas piramidales oscila entre las pequeas de los estratos superiores y recientes y las grandes de los inferiores y remotos. Todas estn ancladas funcionalmente a la capa primera y a las clulas de CajalRetzius (C-R). La neurona piramidal es una innovacin del mamfero que se caracteriza por alargar anatmica y funcionalmente la dendrita apical e incorporar la informacin sensorial adicional necesaria para mover al animal, sin perder su esencia: anclaje a la capa primera y lugar o estrato cortical del cuerpo. La corteza motora ha crecido desde unas 300 m de grosor (15 semanas de embarazo) hasta cerca de 2.000 m en el momento del nacimiento del nio. El crecimiento morfolgico y funcional del cerebro humano previo al nacimiento y sus neuronas es sorprendente y poco reconocido. En el dibujo se comparan las dos nomenclaturas, la vigente a la izquierda y la que proponemos a la derecha. Escala: 100 m.

rragia periventricular y el infarto de la sustancia blanca. La neuropatologa de estas lesiones y su impacto en el desarrollo del cerebro del nio son las mejor estudiadas y conocidas [3-5]. La lesin hipoxicoisqumica perinatal (antes, durante o despus del nacimiento) es la principal causa del desarrollo alterado del cerebro del nio [3-5]. Las lesiones traumticas perinatales acarrearan de modo invariable lesiones hipoxicoisqumicas [19]. A fin de cuentas, las anomalas genticas del cerebro con repercusiones en el desarrollo de este rgano tras el nacimiento tambin estn asociadas con alteraciones morfolgicas y funcionales. La evolucin de estas lesiones tras el nacimiento es, en nuestra opinin, una de las causas principales en la patognesis de ulteriores trastornos neurolgicos y psicolgicos de nios afectados por dao cerebral perinatal [4,5]. La edad del nio, la localizacin, la extensin y el tipo de lesin contribuirn significativamente a la evolucin del cerebro posterior al nacimiento y a las secuelas neurolgicas o psicolgicas. El patlogo slo puede estudiar, reconocer y evaluar estas lesiones si el nio muere y se hacen los pertinentes estudios neuropatolgicos post mortem del cerebro daado [3-5]. De este modo, y dependiendo del intervalo entre dao cerebral y defuncin, se han podido reconocer y evaluar el dao cerebral agudo (das), subagudo (semanas) y crnico (aos) (Tabla). En algunos de los casos estudiados, el dao cerebral crnico ya estaba asociado con epilepsia clnica [5,6].

Hemorragia subpial
Las hemorragias subpiales pueden ser extensas, pequeas e incluso microscpicas (Fig. 6a). Estudiar la neuropatologa de una hemorragia grande es intil, ya que la destruccin del tejido nervioso es extensa y su causa original est totalmente anulada. Para apreciar la neuropatologa temprana y posible etiologa, es preferible estudiar hemorragias pequeas y recientes, incluyendo las microscpicas, antes de la destruccin de la regin afectada [3]. Fase aguda (das) Durante esta fase, lo primero que se observa es un edema subpial que afecta a los pies terminales de la gla radial y, por consiguiente, a la membrana limitante glial externa del cerebro (Figs. 6a, 6b y 6c). Si el edema subpial persiste, habr ruptura de los pies gliales, dao en la membrana limitante glial y estiramiento de los vasos perforantes con posible ruptura y hemorragia local (Figs. 6a, 6b y 6c). La ruptu-

cas de varias neuronas inhibitorias (Fig. 5). El tiempo de incorporacin de estas neuronas (de largo recorrido) a los distintos estratos piramidales puede ser importante en la evaluacin e interpretacin de los trastornos psicolgicos infantiles.

Desarrollo del cerebro alterado del nio


Analizamos la neuropatologa evolutiva de slo tres tipos fundamentales de lesiones causadas por dao cerebral perinatal: la hemorragia subpial, la hemo-

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ra de los vasos perforantes es la principal causa de la hemorragia subpial (Fig. 6c). Fase subaguda (semanas) La extensin de la hemorragia determinar el dao a los elementos de la piamadre, de la membrana limitante glial, de la capa primera y de la parte superior de la sustancia gris (Figs. 6d, 6e, 6f y 6g). En la zona afectada, aparecen clulas inflamatorias, macrfagos con hemosiderina y nuevos vasos sanguneos tras la inflamacin. Los elementos daados acaban siendo eliminados por el proceso inflamatorio. Durante esta fase, comienza la regeneracin de nuevos pies gliales, amputados por la hemorragia, con reparacin de la membrana limitante glial y la revascularizacin de la zona afectada con nuevos vasos sanguneos tras la inflamacin (Fig. 6h). Estos nuevos vasos no son aptos para la funcin neuronal [2]. Las neuronas que sobreviven a la hemorragia sufren cambios morfolgicos y supuestamente funcionales. Las neuronas piramidales afectadas han perdido las terminaciones de las dendritas apicales, amputadas por la hemorragia, y se han transformado en neuronas de morfologa estrellada (Fig. 6h). Las terminaciones de fibras aferentes y de la gla radial, igualmente amputadas por la hemorragia, se regeneran e invaden la regin afectada (Fig. 6h). Algunos de estos cambios morfolgicos persisten y alteran la neurohistologa y la funcin de la zona afectada, posiblemente de por vida. Fase crnica (aos) Esta fase se caracteriza por la formacin de heterotopas leptomenngeas formadas por elementos cerebrales que pasaron al espacio menngeo durante la ruptura de la MUGE del cerebro (Figs. 6d, 6e, 6f y 6g). Pueden ser microscpicas (Figs. 6d y 6e), pequeas y reconocerse a simple vista (Figs. 6f y 6g) o extensas y cubrir gran parte de la superficie cerebral. Con frecuencia, las heterotopas leptomenngeas extensas estn asociadas con la epilepsia [5,6]. La reparacin de la membrana limitante glial del cerebro se lleva a cabo en territorio menngeo. Las neuronas alteradas (transformadas), las fibras aferentes aberrantes y la proliferacin de astrocitos fibrilares y anomalas vasculares son componentes comunes de las heterotopas, en especial de las extensas (Fig. 6h). La sustancia gris subyacente a la heterotopa est invariablemente alterada, con desplazamiento y desorganizacin de neuronas, fibras y vasos sanguneos (Figs. 6c, 6d, 6e, 6f y 6g). Algunas de las alteraciones morfolgicas de la sustancia gris subyacente a las heterotopas persisten e implican alteraciones funcionales locales.

Figura 5. Montaje de fotomicrografas y dibujos con cmara lcida de preparaciones con el mtodo rpido de Golgi que ilustra varios aspectos de las clulas inhibitorias en cesto de la corteza motora humana. Concentracin de nidos pericelulares alrededor de los cuerpos de las grandes piramidales de la corteza motora del nio recin nacido, sin clulas en cesto y con ellas. Ejemplos de neuronas inhibitorias en cesto de los estratos piramidales P6, P5 y P4 (regin motora) y sus correspondientes dibujos con cmara lcida. Comparacin (a gran aumento) de los nidos pericelulares que las clulas en cesto forman alrededor de los cuerpos (N), no teidos, de las grandes piramidales profundas de la corteza motora de un nio recin nacido (mtodo de Golgi) y los de un hombre de 25 aos de edad (tincin de sinaptofisina). El parecido es sorprendente y muchos de los contactos sinapticoaxosomticos son reconocibles. Las numerosas terminales axnicas que forman estos nidos estn marcadas (flechas) en ambas imgenes.

Tabla. Distintos tipos de lesiones (agudas, subagudas, crnicas y remotas) secundarias al dao cerebral perinatal y sus caractersticas fundamentales. Lesin aguda Tiempo Das Caractersticas Reparacin rpida del lugar daado por los procesos inflamatorios Reorganizacin morfolgica y funcional de las neuronas, las fibras, los vasos y la gla en la zona afectada. Reorganizacin morfolgica y funcional de los elementos que sobrevivieron a la lesin continua (corticognesis local alterada a) Reorganizacin morfolgica y funcional de los elementos distantes interconectados funcionalmente con la lesin original (corticognesis distante alterada a).

Lesin subaguda Semanas Lesin crnica Meses Lesin remota Aos


a Ambas

desempean un papel crucial en la patognesis de la epilepsia y de otras secuelas neurolgicas y psicolgicas secundarias al dao cerebral perinatal.

El estudio neuropatolgico del cerebro de nios y adolescentes (aos despus del dao original) ha demostrado una variedad de alteraciones estructu-

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Figura 6. Montaje de fotomicrografas y un dibujo con cmara lcida de preparaciones con el mtodo rpido de Golgi que ilustra varios aspectos de hemorragias subpiales agudas y subagudas por dao hipoxicoisqumico perinatal. La hemorragia subpial (a) puede ser microscpica, mediana y extensa, se asocia a edema (b) de los pies gliales, con ruptura de los vasos perforantes y con deformacin de la sustancia gris subyacente. Las fases subagudas y crnicas se caracterizan por la formacin de heterotopas leptomenngeas (d, e, f, g) formadas por componentes (neuronas, fibras, vasos sanguneos y glial) del cerebro que pasaron a las meninges a travs de la ruptura de la membrana limitante glial externa. La sustancia gris subyacente a la heterotopa est invariablemente deformada (d-g), lo que implica alteraciones funcionales locales. El dibujo con cmara lcida (h) muestra residuos tras la inflamacin subpial de macrfagos con hemosiderina y de nuevos vasos sanguneos y algunas alteraciones neuronales en la sustancia gris subyacente. Las piramidales afectadas han perdido parte de sus dendritas apicales amputadas por la hemorragia y se han transformado en neuronas estrelladas e irregulares. Regeneracin de las terminaciones de fibras aferentes (f) y de la gla radial (gf), tambin amputadas por la hemorragia. Algunas de las neuronas transformadas tienen dendritas largas, irregulares y desviadas. Estas alteraciones morfolgicas implican cambios funcionales locales. Escala: 100 m.

Hemorragia periventricular
La hemorragia periventricular puede ser extensa, mediana, pequea y microscpica (Fig. 7). Las extensas pueden estar asociadas con una hemorragia intraventricular, por ruptura de la pared del ventrculo, que por lo general es mortal (Figs. 7b y 7c). La zona periventricular del cerebro, durante su evolucin previa al nacimiento, sufre cambios importantes. Esta zona cerebral es de gran actividad celular y vascular entre las semanas 15 y 27 del embarazo. En ella se originan muchos de los tipos neuronales y gliales del cerebro que de manera progresiva irn emigrando, de abajo arriba, usando las fibras de la gla radial como guas, hasta sus diferentes regiones y zonas. Todas las neuronas piramidales, los astrocitos fibrilares (sustancia blanca) y protoplasmticos (sustancia gris) y los especiales de la capa primera se originan en esta zona [20]. Durante el perodo activo, esta regin es hipercelular y est muy vascularizada. Sus vasos sanguneos son grandes, de paredes finas y vulnerables, en especial durante la regresin fisiolgica (entre las semanas 24 a 27 de embarazo). La ruptura de estos vasos es la causa principal de las hemorragias periventriculares que pueden darse en nios que nacen antes de tiempo o que padecen hipoxia neonatal (Figs. 7a, 7b, 7c, 7d y 7e). Las hemorragias periventriculares frenan la emigracin neuronal y glial en la zona afectada y pueden producir heterotopas periventriculares de los elementos rezagados [10-12]. En la clnica peditrica, las heterotopas periventriculares se asocian con frecuencia a la epilepsia. En estudios experimentales de ratas con epilepsia inducida, tambin se han descrito heterotopas periventriculares funcionalmente activas con neuronas y vascularizacin alteradas [21]. Fase aguda (das) Estudiar la neuropatologa de las hemorragias periventriculares extensas es intil porque el dao es amplio y ha anulado su causa o etiologa original. El estudio de las hemorragias microscpicas recientes ha permitido demostrar necrosis focal del endotelio vascular con formacin de trombo de fibrina, ruptura de la pared vascular afectada y hemorragia local (Fig. 7f ). Con frecuencia, estas hemorragias son mltiples (Fig. 7d) y tienen tendencia a unirse unas con otras, lo que causa daos extensos (Fig. 7e). Fase subaguda (semanas) La necrosis celular en la regin afectada es extensa con destruccin local de la gla radial y, en consecuencia, se detiene toda la emigracin neuronal y

rales y neuronales en la sustancia gris adyacente a las heterotopas leptomenngeas, a veces asociada con epilepsia (Figs. 8 y 9). Adems de la desorganizacin de la sustancia gris, la alteracin neuronal ms fcil de reconocer en la sustancia gris alterada es la presencia de neuronas gigantes con morfologa dendrtica alterada.

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glial hacia las sustancias blanca y gris del cerebro. Clulas inflamatorias, macrfagos con hemosiderina y gliosis reactiva de astrocitos fibrilares rellenan el rea afectada (Figs. 7g y 7h). En preparaciones con el mtodo de Golgi, se reconocen bolos de retraccin de la gla radial daada por la regin afectada y la sustancia blanca adyacente (Figs. 7h y 7i). La revascularizacin de la zona afectada por los vasos tras la inflamacin participa en la reparacin de la zona y de la pared ependimal del ventrculo daado (Figs. 7g, 7h y 7i). Fase crnica (aos) La zona periventricular daada desaparece prcticamente y acerca la sustancia blanca a la superficie ventricular, lo que permite que algunas de sus fibras inerven las heterotopas locales y contribuyan al mantenimiento de su actividad funcional anmala. Neuroblastos y glioblastos migratorios detenidos por la hemorragia y las fibras aberrantes de la sustancia blanca participan en la formacin de estas heterotopas locales. Durante el desarrollo del cerebro tras el nacimiento, estas heterotopas podran interconectarse de manera funcional, a travs de la sustancia blanca, con la gris, alterar localmente su funcin y acabar participando en la patognesis de trastornos neurolgicos y psicolgicos del nio afectado.

Figura 7. Montaje de fotomicrografas y un dibujo con cmara lcida de preparaciones con el mtodo rpido de Golgi, que ilustra varios aspectos evolutivos de la hemorragia periventricular por dao perinatal. Lo habitual es que la hemorragia periventricular tenga lugar en la zona germinal, en especial durante su regresin fisiolgica, y puede ser microscpica, pequea (a) o extensa (b, c) con hemorragia ventricular con frecuencia mortal. Su causa es la necrosis endotelial de la pared del vaso (f) con formacin de trombos de fibrina, ruptura del vaso y hemorragia local. Por lo general, las hemorragias son mltiples (d) con tendencia a unirse unas con otras y formar hemorragias extensas (e). Durante sus fases subagudas, nuevos vasos posteriores a la inflamacin y macrfagos con hemosiderina invaden la zona afectada (g, f) y las fibras de la glial radial amputadas por la hemorragia se retraen y forman bolos de retraccin tpicos (b, i). El dibujo con cmara lcida (i) ilustra estos cambios de la zona periventricular afectada. La pared ependimal (EP) del ventrculo (i) se repara con la incorporacin de nuevas clulas. Clulas migratorias rezagadas por el dao de las fibras de la gla radial forman con frecuencia heterotopas periventriculares funcionalmente activas que con frecuencia se asocian con la epilepsia. La edad de los casos estudiados est recogida en la figura.

Infarto de la sustancia blanca


El infarto de la sustancia blanca es mucho ms comn y extenso que el de la sustancia gris [4]. Las diferencias y la riqueza de sus sistemas microvasculares son las causas de su diferente vulnerabilidad. No cabe duda de que la microvascularizacin del cerebro del mamfero evoluciona para proteger a la sustancia gris, donde las neuronas residen, con ms eficiencia que en ninguna otra parte del cerebro. La microvascularizacin del cerebro humano comienza a las 8 semanas de edad y se mantendr activa durante la vida previa y posterior al nacimiento del individuo [1,2]. Todos los vasos perforantes que entran en el cerebro durante su desarrollo se originan en el plexo capilar anastomtico de la piamadre (Figs. 1a, 1b y 1c). El plexo capilar de la piamadre representa el tercer compartimiento vascular de las meninges junto con el aracnoideo con las arterias y venas cerebrales y el dural con los senos venosos [1,2]. El plexo capilar de la piamadre no est descrito de modo adecuado en los libros de embriologa o anatoma. Esta negligencia podra explicarse por el hecho de que, al extraer las meninges (lo que invariablemente precede el estudio anatmico o neuropatolgico del cerebro), el plexo cae

pilar pial se desprende en su totalidad [1,2]. La extraccin de las meninges deja la superficie del cerebro lisa y sin vasos sanguneos aparentes o visibles. Se necesita una buena lupa para ver los numerosos orificios microscpicos y equidistantes que cubren toda la superficie. Estos orificios representan las entradas de los vasos perforantes que se han amputado al extraer las meninges. Otra explicacin posible es el hecho de que, mientras los senos venosos y las arterias y venas aracnoideas son visibles a simple vista, los capilares de la piamadre son microscpicos e invisibles [1,2]. Durante todo el desarrollo del cerebro (previo y posterior al nacimiento), vasos perforantes del plexo pial continan penetrando en el cerebro a distancias equidistantes, entre unos 400 a 600 m [1,2]. Por lo tanto, el nmero de dichos vasos que entran en el cerebro aumentar de modo exponencial durante su crecimiento y expansin. stos atraviesan

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Figura 8. Montaje de fotomicrografas que ilustra los procesos evolutivos (subagudos y crnicos). Durante las fases subagudas, la zona infartada se licua con formacin de cavidades (b), el sistema microvascular de la sustancia gris del infarto de la sustancia blanca por dao perinatal y la sobrevivencia de la sustancia gris sobrevive al dao y se reorganiza hasta establecer un vena terminal paralela (a) a la zona de la necrosis que retiene la circulacin sangunea a travs de la sustancia gris y protege sus neuronas. Pese a que la sustancia gris sobrevive al dao, est profundamente transformada, ya que las fibras aferentes de la sustancia blanca y las fibras eferentes hacia otras regiones corticales se han amputado por el infarto. Durante las fases crnicas, la sustancia gris que bordea el infarto de la sustancia blanca ha preservado su sistema microvascular y ha sobrevivido aunque profundamente alterada. Se reconoce una sustancia gris ms o menos intacta (fechas) en casos de encefalopatas multicsticas subagudas (c) y crnicas (f), en porencefalias (d), en ulegiria (e) y en hidranencefalias (g), todas caracterizadas por cavidades residuales en la sustancia blanca de diferentes tamaos.

necen extrnsecos al tejido nervioso [2]. Los vasos perforantes constituyen el compartimiento microvascular extrnseco del cerebro. Los espacios de Virchow-Robin permanecen abiertos al intersticio menngeo y funcionan como el nico sistema de drenaje del cerebro que carece de sistema linftico [2,22]. Este sistema de drenaje prelinftico del cerebro es adecuado en circunstancias normales pero ineficiente en entidades patolgicas caracterizadas por dao cerebral mltiple o recurrente, como la enfermedad de Alzheimer y otras encefalopatas degenerativas [22,23]. Entre vasos perforantes contiguos de la sustancia gris se establecen plexos capilares anastomticos, de abajo arriba, que entran en contacto con los elementos neuronales, gliales y fibrilares del cerebro y representan su sistema microvascular intrnseco o barrera hematoenceflica [2]. Estos capilares anastomticos son ms abundantes en la sustancia gris, donde residen las neuronas, que en la blanca. Los espacios intercapilares son tambin ms pequeos en la sustancia gris que en la blanca. El mayor nmero de capilares y su cercana al plexo pial proporciona a la sustancia gris una mejor proteccin contra el dao hipoxicoisqumico. Este hecho explicara la mayor vulnerabilidad de la sustancia blanca del cerebro, con menos capilares, al dao perinatal. Fase aguda (das) La lesin aguda del infarto de la sustancia blanca consiste en la necrosis y fragmentacin de las fibras afectadas (aferentes y eferentes) [4]. La fragmentacin de estas fibras va acompaada de un aumento de clulas inflamatorias mesodrmicas (macrfagos) y nerviosas (micrfagos de la gliosis reactiva). La subsiguiente licuefaccin de las fibras afectadas por la actividad de las clulas inflamatorias y la eliminacin del detrito por macrfagos resulta en la formacin de pequeas cavidades en la regin afectada, con tendencia a confluir unas con otras y aumentar progresivamente de tamao (Figs. 8b, 8c, 8d, 8e, 8f y 8g). Fase subaguda (semanas) El rea daada (necrosada) acaba transformndose en cavidades de tamao y extensin variables que pueden envolver parte de uno o de ambos hemisferios cerebrales (Figs. 8c, 8d, 8e, 8f y 8g). Un gran nmero de fibras aferentes con destino a la sustancia gris y de eferentes con destino a otras regiones corticales y subcorticales amputadas por el infarto deja a muchas regiones cerebrales sin inervacin funcional. La falta de inervacin antergrada y re-

todo el grosor del cerebro, alcanzan la regin periventricular y establecen un plexo anastomtico entre ellos. Nuevos plexos de capilares anastomticos, entre los vasos perforantes contiguos, se irn estableciendo de manera progresiva, de abajo arriba, durante la maduracin funcional estratificada y ascendente de la zona periventricular, la sustancia blanca, la subplaca y finalmente la sustancia gris. Los vasos perforantes permanecen dentro de los espacios de Virchow-Robin que se formaron cuando penetraron en el cerebro y, por lo tanto, perma-

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trgrada de la sustancia gris que bordea el infarto implica cambios morfolgicos y funcionales en la regin afectada y, con probabilidad, de otras regiones cerebrales prximas y distantes interconectadas de manera funcional con ella. Estas alteraciones locales y distantes pueden participar en la evolucin de los trastornos neurolgicos y psicolgicos de los nios afectados. Fase crnica (aos) Es importante reconocer que, en todas las entidades neuropatolgicas que resultaron de infartos de la sustancia blanca, la sustancia gris circundante sobrevivi al dao original (Figs. 8c, 8d, 8e, 8f, 8g). Los sistemas microvasculares extrnseco e intrnseco de la sustancia gris sobreviven al infarto de la sustancia blanca y protegen sus sistemas neuronales (Figs. 8a y 8b). La sustancia gris circundante al infarto de la blanca sobrevive en casos de encefalopatas multicsticas agudas (Fig. 8c) y crnicas (Fig. 8f ), en porencefalias (Fig. 8d), en hidranencefalias (Fig. 8g) y en ulegirias (Fig. 8e). Pese a la supervivencia, la sustancia gris que bordea el infarto de la sustancia blanca queda profundamente alterada, con las conexiones nerviosas retrgradas y antergradas destruidas (Figs. 8c y 8d). Las neuronas piramidales de proyeccin han perdido las conexiones axnicas con otras regiones del cerebro y tampoco reciben fibras de la sustancia blanca, y ambas se han amputado por la necrosis [5]. Por lo tanto, la sustancia gris que bordea cualquier infarto de sustancia blanca queda desnervada y desconectada con otras regiones cerebrales y su morfologa y funcin estarn alteradas (Figs. 9a, 9b, 9c y 9d). Estas alteraciones neuropatolgicas progresarn a lo largo del desarrollo del nio e influirn en las regiones prximas y distantes de su cerebro. El desarrollo morfolgico y funcional alterado de esta sustancia gris aislada seguir evolucionando tras el nacimiento e influir en el desarrollo neurolgico y psicolgico posterior del nio afectado. La presencia de neuronas grandes e irregulares, desde que se mencionaron por primera vez en 1971 en el cerebro, se ha descrito con frecuencia en lesiones epilpticas [23-26]. Estas grandes neuronas son estrelladas con dendritas mltiples, largas e irregulares, de distribucin axnica local, y se tien con fuerza en preparaciones de neurofilamento (Figs. 9a y 9b). El aumento del neurofilamento de estas neuronas podra reflejar una hipertrofia funcional. Se ha propuesto que podra representar clulas en cesto hipertrofiadas que compensaran la hiperactividad de las neuronas motoras del foco epilptico [23,

Figura 9. Ejemplos de corteza cerebral (sustancia gris) alterada en casos de epilepsia secundaria a dao perinatal. Detalle de la corteza cerebral de una nia epilptica de 11 aos (a y b) que bordea a una encefalopata multicstica occipital con neuronas gigantes anormales (a) en la capa segunda, teidas con fuerza con neurofilamento. Son neuronas estrelladas con dendritas largas e irregulares y con distribucin axnica local y que a gran aumento (b) parecen formar nidos pericelulares de sinapsis axosomticas (*) alrededor del cuerpo de neuronas piramidales locales. Podran representar clulas inhibitorias en cesto hipertrficas que compensaran por la hiperactividad de las neuronas excitadoras. Corteza cerebral de un nio de 5 aos con epilepsia para comparar la estructura de una zona no alterada (c) con una alterada (d) cercana a una heterotopa leptomenngea. En la zona no alterada (c), se reconocen las capas primera y segunda con sus elementos normales. En la zona alterada (d), la capa primera est anulada con neuronas desplazadas, un aumento de astrocitos fibrilares (gliosis reactiva subpial) y desorganizacin de las neuronas de la capa segunda con tendencia a formar grupos celulares. Estas alteraciones morfolgicas implican alteraciones de la actividad funcional de la zona. Vase tambin la figura 5 y los nidos pericelulares de un nio recin nacido y un adulto de 25 aos de edad.

b a

26]. La corteza cerebral de un nio epilptico de 5 aos de edad muestra alteraciones significativas en la sustancia gris adyacente a una heterotopa leptomenngea (Figs. 9c y 9d). Numerosas neuronas desplazadas ocupan la capa primera del cerebro (que suele ser pobre en neuronas), el nmero de astrocitos fibrilares (gliosis reactiva) est elevado y las neuronas de la capa segunda estn desorganizadas con formacin de grupos (Fig. 9d). Se necesitan estudios adicionales para esclarecer estas observaciones y opiniones.

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Conclusiones
Hemos tratado de enfatizar que el desarrollo (previo y posterior al nacimiento) tanto del cerebro normal (no alterado) como del alterado (por dao perinatal) son procesos evolutivos, cambiantes e interrelacionados que envuelven a todos sus componentes neuronales, fibrilares, microvasculares y gliales. Los trastornos neurolgicos y psicolgicos del nio son tambin procesos evolutivos e interrelacionados que se pueden dar en cerebros que sufrieron algn tipo de dao (hipxico, isqumico, traumtico, hemorrgico o gentico) perinatal. Las alteraciones morfolgicas y funcionales locales de una lesin cerebral (corticognesis alterada local) pueden acabar influyendo y afectando al desarrollo de regiones cerebrales distantes interconectadas de manera funcional con ella (corticognesis alterada distante). Ambas alteraciones, locales y distantes, de un cerebro con dao perinatal podran ser los sustratos anatmicos y funcionales de los problemas clnicos (neurolgicos y psicolgicos) que acaban afectando a nios que sufrieron dao cerebral perinatal. Las alteraciones funcionales originadas en una lesin cerebral pueden marchar a travs del cerebro (auras epilpticas), crear focos alterados adicionales (hemisferio cerebral contralateral) y, por ltimo, alcanzar la regin motora y provocan la descarga motora que caracteriza la epilepsia. Poco sabemos de los procesos evolutivos de un cerebro daado. Es difcil conseguir el material y el tiempo necesarios para estudiarlo como es debido y con mtodos adecuados. La neuropatologa evolutiva del dao cerebral perinatal permanece an poco conocida y poco estudiada. Para su investigacin, se requerira la colaboracin de distintos centros mdicos as como la de mdicos y cientficos interesados en el tema. Los procesos evolutivos de un cerebro daado y su posible relacin con el comportamiento neurolgico y psicolgico del nio se tienen que volver a estudiar y evaluar para as suministrar los medios adecuados para estas investigaciones. Lo que hemos descrito y explicado en este trabajo son resultados de observaciones preliminares, por supuesto incompletas, y hay una gran necesidad de estudios adicionales para mejorar su conocimiento y su evolucin en el cerebro del nio.
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The childs brain: normal (unaltered) development and development altered by perinatal injury
Summary. In this study we analyse some of the morphological and functional aspects of normal and altered development (the latter due to perinatal injury) in the childs brain. Both normal and altered development are developmental processes that progressively interconnect the different regions. The neuropathological development of subpial and periventricular haemorrhages, as well as that of white matter infarct, are analysed in detail. Any kind of brain damage causes a local lesion with possible remote repercussions. All the components (neurons, fibres, blood capillaries and neuroglias) of the affected region undergo alterations. Those that are destroyed are eliminated by the inflammatory process and those that survive are transformed. The pyramidal neurons with amputated apical dendrites are transformed and become stellate cells, the axonal terminals and those of the radial glial cells are regenerated and the region involved is reinnervated and revascularised with an altered morphology and function (altered local corticogenesis). The specific microvascular system of the grey matter protects its neurons from infarction of the white matter. Although it survives, the grey matter is left disconnected from the afferent and efferent fibres, amputated by the infarct with alterations affecting its morphology and possibly its functioning (altered local corticogenesis). Any local lesion can modify the morphological and functional development of remote regions that are functionally interconnected with it (altered remote corticogenesis). We suggest that any local brain injury can alter the morphology and functioning of the regions that are morphologically and functionally interconnected with it and thus end up affecting the childs neurological and psychological development. These changes can cross different regions of the brain (epileptic auras) and, if they eventually reach the motor region, will give rise to the motor storm that characterises epilepsy. Key words. Epilepsy. Local injury. Neurological and psychological development. Remote disorders.

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