Teraputica farmacolgica de la espasticidad y de la patologa neuromuscular

C. Cid Rodrguez, A. Pazos Carro* y J. Pascual Gmez

Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla y *Departamento de Fisiologa y Farmacologa. Unidad de Farmacologa. Universidad de Cantabria. Santander.

Teraputica farmacolgica de la espasticidad

Principios generales
La espasticidad se define clsicamente como incremento de los reflejos de estiramiento tnicos (tono muscular), dependiente de la velocidad, con exageracin de los reflejos tendinosos, que obedece a la hiperexcitabilidad del reflejo de estiramiento y constituye uno de los componentes del sndrome de la motoneurona superior. Una definicin, ms genrica, denominada sndrome corticofugo por Thilmann es la de trastorno del control motor. Este sndrome est producido, en parte, por la disminucin de las aferencias corticales a la mdula espinal, y se caracteriza por debilidad, alteracin de la coordinacin, espasticidad, aumento de los reflejos tendinosos y liberacin de los reflejos cutaneomusculares, como la respuesta de Babinski.

neuronas intercalares excitadoras o inhibidoras, clulas de Renshaw y motoneuronas a y g (fusiformes). Cada vez es mayor la importancia que se da a la accin de las vas descendentes de carcter inhibidor, que actan tanto sobre los reflejos polisinpticos excitadores como sobre los reflejos inhibidores. La lesin de estas vas y mecanismos significa la alteracin de las relaciones interneuronales. En conse-

cuencia, aparece una exageracin de los reflejos polisinpticos o una reduccin en la actividad de las vas de inhibicin postsinptica y en los mecanismos de inhibicin presinptica, tan importantes para mantener los procesos de inhibicin recproca, recurrente y autgena. Se han producido avances significativos en la comprensin de los mecanismos responsables de la produccin de la espasticidad. Estos efectos pueden ser inhibidores (GABA, glicina), excitadores (glutamato), o moduladores (noradrenalina, serotonina, adenosina, y diversos neuropptidos). Entre los neurotransmisores presentes en la mdula espinal es preciso sealar la acetilcolina como elemento esencial de transmisin de las motoneuronas a. Sin embargo, la mdula contiene otros numerosos neurotransmisores, unos de naturaleza intrnseca y otros de origen supraespinal. Entre los primeros

NI-Ia NI-Ib

CR

CR

Fisiopatologa
La espasticidad es un trastorno de la funcin refleja tnica de estiramiento, que puede estar mediada por alteraciones a diversos niveles del arco reflejo. La espasticidad es un sndrome y, por consiguiente, sus manifestaciones dependen de la causa subyacente. La base fisiopatolgica fundamental de la espasticidad radica en la prdida o la desestructuracin de los mecanismos de control supraespinal, que regulan los mecanismos espinales y sus correspondientes arcos reflejos (esquematizados en la figura 1). Todos los elementos que intervienen en estos arcos reflejos reciben una doble influencia supraespinal descendente, activadora e inhibidora: neuronas sensoriales primarias,
Ia Ib

OTG

Medicine 1998; 7(103) 4835-4843

Fig. 1. Esquema de inervacin motora de msculos flexores y extensores, y de los mecanismos reflejos espinales de autorregulacin. a: motoneurona a; g: motoneurona g; Ia: fibras aferentes de terminaciones fusales primarias que transmiten mono y polisinpticamente; Ib: fibras que parten de los rganos tendinosos de Golgi (OTG) y activan las neuronas intercalares (NI-Ib), las cuales inhiben motoneuronas homnimas (inhibicin autgena: obsrvese que la inhibicin puede ser postsinptica o presinptica); NI-Ia: neurona intercalar que vehicula procesos de inhibicin recproca; CR: clulas de Renshaw que median la inhibicin recurrente. Sinapsis exitadora: botn blanco; sinapsis inhibidora: botn negro. A su vez, todas las clulas (motoneuronas a y g, de Renshaw, intercalares excitadoras e inhibidoras) estn sometidas a influencias tanto activadoras (...) como inhibidoras (...) provenientes de vas descendentes supraespinales. Tomada de Pazos A, Pascual J1.

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FRMACOS DE APLICACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO (II) destacan el GABA y la glicina como aminocidos de carcter inhibidor. Se considera que la glicina es un transmisor liberado por las interneuronas inhibidoras responsables de la inhibicin recproca y por las clulas de Renshaw responsables de la inhibicin recurrente, y que el GABA es el principal transmisor implicado en los procesos de inhibicin presinptica. Se ha propuesto al L-glutamato como transmisor excitador en las terminaciones de gran dimetro (fibras aferentes primarias mielnicas) y al L-aspartato como el transmisor de las interneuronas excitadoras. Abundan tambin las fibras descendentes que liberan neuropptidos como neurotensina, somatostatina, vasopresina, pptidos opioides o sustancia P, y que presentan terminaciones en regiones de la mdula relacionadas con los reflejos motricos. Igualmente, la mdula recibe en su asta anterior inervacin serotoninrgica y noradrenrgica. Se desconoce, sin embargo, el papel ntimo que cada uno de los neuromoduladores ejerce en el control del movimiento y del tono muscular 1. camente al continuar el movimiento (reflejo en hoja de navaja). Adems de los sntomas de las manifestaciones primarias de la espasticidad, pueden ocurrir otros de carcter secundario como el dolor discapacitante crnico, las contracturas o las posturas distnicas. Por tanto, cuando el tono muscular aumenta de forma continuada, se alteran las propiedades mecnicas intrnsecas del msculo, lo que otorga una mayor resistencia al estiramiento pasivo2. el citosol en donde acta como endopeptidasa de cinc y provoca la protelisis de diversas protenas que intervienen en el proceso de liberacin y de secrecin del neurotransmisor acetilcolina. El extremo N-terminal de la cadena pesada es responsable de esta translocacin del segmento inhibidor a travs de la membrana. La toxina botulnica no influye en la sntesis, ni en el almacenamiento de la acetilcolina. Los estudios animales sugieren que la toxina botulnica (TXB) alcanza el sistema nervioso central (SNC) despus de la inoculacin muscular. Cuando se inyecta TXB marcada radiactivamente en el msculo gastrocnemio de los animales de experimentacin, la radiactividad es transportada hasta la mdula espinal por un mecanismo retrgrado a travs de las races ventrales. Se han detectado trazas de radiactividad en los segmentos medulares que inervan el msculo inyectado. La radiactividad se detecta, despus de 48 horas, en los hemisegmentos medulares miotmicos contralaterales a la inyeccin. Este hallazgo de la transferencia intramedular de la radiactividad podra obedecer a difusin pasiva o transferencia de la toxina a travs de las interneuronas segmentarias, o bien representar la radiactividad disociada de forma independiente. Probablemente, los efectos clnicos de la toxina son consecuencia fundamental de la accin perifrica, por el bloqueo de la transmisin neuromuscular. Casi siempre se observa una latencia de 24 a 72 horas entre la administracin de la toxina y el inicio de los efectos clnicos. Podra suponerse que esta latencia de los efectos clnicos se relaciona con el efecto tardo o retardado de la proteasa sobre el metabolismo del sustrato o la diseminacin proximal de la toxina. Actualmente se estn efectuando estudios sobre los efectos a largo plazo de la exposicin a la toxina. La exposicin prolongada provoca una atrofia muscular por denervacin de carcter reversible. Se examinaron las variaciones en el dimetro de las fibras y se utiliz la tincin de acetilcolinesterasa como ndice de denervacin, demostrndose que la TXB difunde hasta 4,5 cm desde el lugar de su inyeccin. Estudios de toxicidad. El ensayo en ratn se ha convertido en el mtodo de referencia para medir la potencia de las to-

Opciones teraputicas
Tratamiento farmacolgico local
Toxina botulnica. Acciones farmacolgicas. La bacteria Clostridium botulinum produce siete toxinas que se diferencian serolgicamente y que actan como sustancias neuroparalizantes potentes. Estas toxinas se denominan A, B, C, D, E, F, y G. Las toxinas se sintetizan como polipptidos de cadena nica con un peso molecular de 150 kD. Con este tipo de morfologa, las molculas de toxina poseen una potencia relativamente escasa como bloqueadores neuromusculares. Sin embargo, la cadena nica de la toxina es escindida por algunas enzimas bacterianas o por la tripsina obtenindose una molcula de cadena doble. Como resultado aparece una cadena pesada (100 kD) unida a travs de un puente disulfuro a otra cadena ligera (50 kD) asociada a una molcula de cinc. Cuando adopta esta forma, la molcula paraliza la transmisin neuromuscular. Antes de su interiorizacin, la reduccin de los puentes disulfuro que unen las dos cadenas determina la prdida casi total de toxicidad. La toxina botulnica ejerce su efecto sobre la unin neuromuscular inhibiendo la liberacin de acetilcolina. En la parlisis provocada por la toxina intervienen tres etapas, unin, interiorizacin, e inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. La unin de la toxina a los nervios perifricos y centrales tiene un carcter selectivo y saturable. La toxina debe entrar en la terminacin nerviosa para expresar su efecto txico. Los datos farmacolgicos y morfolgicos sugieren que la interiorizacin ocurre a travs de un mecanismo de endocitosis, es acelerada en un medio cido y se retrasa con el fro. Una vez introducida, un fragmento de la toxina penetra en la membrana endosmica hasta

Etiologa
La espasticidad puede acompaar a las lesiones cerebrales o medulares, tanto difusas como localizadas. Las anomalas cerebrales difusas se producen por encefalopata anxica, txica o metablica, mientras que la lesin cerebral localizada se observa generalmente en lesiones vasculares, tumorales o postraumticas. Las enfermedades medulares comprenden traumatismos, enfermedades inflamatorias o desmielinizantes, trastornos degenerativos y lesiones compresivas.

Manifestaciones clnicas
Con independencia de su etiologa, el sndrome espstico se manifiesta por la combinacin de sntomas y signos positivos y negativos. Los signos negativos incluyen la hipotona en la fase aguda de la lesin, la debilidad y la alteracin de la coordinacin fina, sobre todo de los grupos musculares distales. Los fenmenos positivos se manifiestan por hipertona, clonus, espasmos en flexin y extensin, reflejos de retirada e hiperreflexia autonmica (urgencia urinaria). En la exploracin fsica se aprecia un aumento de la resistencia al estiramiento pasivo en los miembros afectados, que es inicialmente grave y puede ceder brus4836

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TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA ESPASTICIDAD Y DE LA PATOLOGA NEUROMUSCULAR xinas comerciales. Una unidad (U) de TXB equivale a la cantidad de toxina que mata al 50% (DL50) de un grupo de ratones Swiss-Webster hembra de 18-20 g de peso. Scott inyect la TXB por va intramuscular a monos y determin que la DL50 se corresponda aproximadamente con 39 U/kg de peso corporal. Se desconoce la dosis letal en la especie humana, que slo puede estimarse a partir de los datos publicados; la dosis que debera inyectarse de la toxina es entre 10 4 y 10 6 U. Para una persona de 70 kg, la DL50 se aproximara a 3.000 U. Ms de la mitad de los pacientes tratados con la toxina presentan anticuerpos, lo que significa que los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra las regiones de la toxina que no intervienen en los efectos biolgicos, ya que no hay correlacin clara entre presencia de anticuerpos y respuesta clnica. Precauciones y contraindicaciones. El comit de Teraputica y Evaluacin Tecnolgica de la Academia Americana de Neurologa ha elaborado recientemente unas directrices para el uso de la TXB. sta se ha utilizado en teraputica desde comienzos de los 80, pero se desconocen las consecuencias a largo plazo de las inyecciones crnicas. No se han observado debilidad, ni cambios sistemticos del electromiograma en los msculos distales al lugar de la inyeccin. Sin embargo, se han descrito anomalas en el electromiograma de fibra aislada y en algunos reflejos cardiovasculares del ser humano. Estas anomalas fisiolgicas no poseen, aparentemente, ninguna importancia clnica y no se sabe durante cunto tiempo persisten. Existen muy pocos datos sobre el uso durante el embarazo; mientras no se disponga de ms datos sobre la seguridad, no se recomienda administrar las inyecciones a las mujeres embarazadas o lactantes. Como no se conocen bien las consecuencias de la exposicin crnica durante la fase de crecimiento de los mamferos, slo estn justificadas las inyecciones crnicas en los nios cuando fracasen los tratamientos alternativos o cuando la gravedad de los sntomas justifique este riesgo desconocido. Se han tratado enfermos con trastornos de la unin neuromuscular, pero se recomienda actuar con suma cautela en pacientes con miastenia grave, sndrome de Eaton-Lambert y enfermedad de la motoneurona. Los aminoglucsidos interfieren la transmisin neuromuscular y pueden potenciar el efecto del tratamiento con TXB. No se debe administrar la inyeccin a los pacientes que reciben conjuntamente aminoglucsidos u otros frmacos que interfieren en la transmisin neuromuscular (tabla 1). Los efectos secundarios son tpicamente reversibles y representan una ampliacin de los efectos farmacolgicos del preparado. Conviene sealar que despus de una dcada de aplicacin teraputica de la toxina, no se han descrito efectos secundarios persistentes ni fallecimientos como consecuencia del tratamiento con ella. Consideraciones tcnicas . La toxina congelada y liofilizada se reconstituye con suero salino estril al 0,9% en concentracin variable. La inyeccin del diluyente en el vial debe practicarse sin brusquedad, porque la TXB se desnaturaliza con las burbujas o la agitacin violenta. La TXB se debe administrar en las primeras cuatro horas despus de su reconstitucin y durante este tiempo se guardar en frigorfico. Existe una variacin considerable en las diluciones utilizadas por los clnicos en las distintas indicaciones. En general, se diluye la toxina hasta una concentracin de 50 U/ml para practicar las inyecciones en los msculos de las extremidades. As mismo, se observa una apreciable variacin en cuanto a la tcnica de inyeccin, nmero de inyecciones por msculo, dosis (en general se administran dosis ms elevadas en los msculos espsticos que en los distnicos), combinaciones de msculos inyectados y uso de control electromiogrfico. Diferentes estudios respaldan el concepto de la inyeccin mltiple y sugieren que con este mtodo se presenta una menor incidencia de complicaciones, con excepcin de los msculos de la laringe y otros msculos pequeos. Algunos investigadores consideran que la dosis mxima permisible de la TXB, en una determinada sesin teraputica, es de aproximadamente 250 300 U si se
TABLA 1 Contraindicaciones absolutas o relativas a la utilizacin de toxina botulnica
Embarazo Lactancia Edad infantil Patologa de la unin neuromuscular Enfermedad de la motoneurona Uso concomitante con frmacos bloqueadores musculares (por ejemplo, aminoglucsidos)

desea reducir el riesgo de formacin de anticuerpos. Para extraer la toxina del vial se utiliza una jeringa de tuberculina con aguja de 27 a 30G y 12,5 mm. Al ejecutar la inyeccin, se aspirar con la jeringa para comprobar que la aguja no est situada dentro de un vaso sanguneo, a continuacin se inyectar directamente dentro del msculo. Las dosis necesarias para el tratamiento de la espasticidad son variables, en general oscilan entre 50 y 100 U/ msculo a tratar (tabla 2). El efecto antiespstico suele mantenerse durante tres meses, aproximadamente. Otros tratamientos farmacolgicos locales. Se han utilizado otros frmacos por va local, cuya ventaja es que el efecto queda limitado al nervio o msculo inyectado. El fenol acta provocando una desnaturalizacin proteica de las fibras nerviosas que, en concentraciones reducidas, posee las propiedades de un anestsico local reversible. El alcohol tambin se puede inyectar localmente. Se piensa que acta causando una deshidratacin del tejido nervioso, lo que origina una esclerosis de las fibras nerviosas con destruccin de la vaina de mielina. Estos preparados se pueden inyectar en puntos musculares identificados mediante estimulacin elctrica o directamente en el nervio. Las complicaciones de la inyeccin de fenol o alcohol comprenden dolor, disestesias, arritmias, y la duracin variable de los efectos y la reversibilidad incompleta de los mismos. Se ha intentado el bloqueo subaracnoideo con fenol o alcohol intratecal, pero este tratamiento provoca debilidad grave y disfuncin esfinteriana.

Tratamiento farmacolgico oral

El frmaco ideal para la espasticidad debera inhibir los fenmenos positivos (es decir, hipertona, espasmos) y mejorar los signos negativos (paresia, o alteracin de la coordinacin). Por desgracia, los medicamentos de administracin oral actuales no cumplen estos objetivos ya que su eficacia es muy limitada y poseen efectos secundarios de naturaleza sistmica. Estos frmacos se clasifican segn su mecanismo de accin. El baclofeno, el diazepam y otras benzodiazepinas son agonistas GABArgicos. Su mecanismo principal de accin en la espasticidad se basa 4837

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FRMACOS DE APLICACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO (II)

TABLA 2 Tratamiento de la espasticidad
Dosis Toxina botulnica Baclofeno Diazepam Tizanidina Dantroleno Clorpromazina 50-100 U/msculo (va intramuscular) Inicio 5 mg/8-12 h Dosis mxima de 100 mg/da Dosis habitual 5-10 mg/6 h Inicio 2,5 mg/12 h Dosis mxima 30-40 mg/da Inicio 2 mg/8-12 h Dosis mxima 36 mg/da Inicio 12,5-25 mg/da Dosis mxima 400 mg/da Dosis habitual 25-75 mg/da Efectos secundarios Atrofia por denervacin de carcter reversible Sedacin, nuseas, debilidad, vrtigo, confusin, cambios de humor, cefalea, temblor Retirada brusca puede producir alucinaciones y aumento de los espasmos flexores Fundamentalmente sedacin Sensacin de mareo, fatiga, sequedad de boca Diarrea, nuseas, somnolencia, debilidad muscular incapacitante Sedacin, discinesias tardas

en la inhibicin presinptica a nivel medular, pero estos frmacos tambin actan de forma difusa sobre el SNC. La sedacin constituye uno de los efectos secundarios que limitan el tratamiento. La clonidina y la tizanidina actan a nivel presinptico sobre los adrenoceptores a2 y pueden restaurar la inhibicin adrenrgica en los enfermos espsticos (tabla 2). Baclofeno. Es un derivado lipfilo del GABA ( b -clorofenil GABA) (fig. 2) que atraviesa la barrera hematoenceflica. En la mdula deprime la excitacin monosinptica y polisinptica de las motoneuronas e interneuronas. El baclofeno es un agonista estereoselectivo del receptor GABAB siendo la forma () ms activa farmacolgica y bioqumicamente. Reduce la espasticidad tanto en pacientes con seccin espinal completa como incompleta, lo que indica que su accin se ejerce, como mnimo, a nivel espinal. Disminuye la liberacin de neurotransmisores excitado-

res en la terminacin presinptica, donde se han identificado receptores GABA B en diversas localizaciones del SNC. Esta inhibicin al parecer est relacionada con la reduccin de la entrada de Ca 2+ en la terminacin sinptica. Se absorbe bien por va oral, con un tmax de unas 2 horas. Se elimina sin metabolizar por la orina en el 70%-80% y tiene una semivida de 3-4 horas. Conviene empezar con dosis bajas (5 mg 2-3 veces al da) y aumentar lentamente, (15 mg cada 3 das) pudiendo llegar a 100 mg/da. No obstante, en muchos pacientes basta con 5-10 mg 4 veces al da. El baclofeno se puede utilizar por va intratecal para el tratamiento a largo plazo de aquellos pacientes cuya espasticidad no se controla bien con la administracin oral. La mejora obtenida por esta va es superior a la conseguida por va oral, con una menor incidencia de efectos secundarios sistmicos. Este frmaco resulta til para reducir la frecuencia y la intensidad de los espasmos

flexores y extensores que resultan dolorosos o perturbadores, sean espontneos o provocados por estmulos extensos; por ejemplo, en enfermos con esclerosis mltiple o en parapljicos o cuadripljicos con lesiones medulares por traumatismo. El blaclofeno es poco til en enfermos con lesiones cerebrales. Las manifestaciones adversas ms frecuentes son la sedacin (10%) y las nuseas. Pueden aparecer tambin hipotona muscular, debilidad, vrtigo, confusin, cambios de humor, cefalea y a veces insomnio. La retirada brusca de baclofeno puede provocar alucinaciones o un cuadro de rebote caracterizado por un aumento en el nmero y la intensidad de los espasmos flexores. Puede adems empeorar la situacin clnica de pacientes con psicosis, depresin, epilepsia, hipertrofia prosttica, diabetes, accidentes cerebrovasculares, y ulcus gstrico o duodenal. Debe evitarse la conduccin de vehculos y la manipulacin de herramientas o de instrumentos potencialmente peligrosos, especialmente durante los primeros das de tratamiento. Benzodiazepinas. En la mdula espinal provocan inhibicin presinptica, debida a la potenciacin de los mecanismos intrnsecos del GABA. Se cree que el aumento de la inhibicin presinptica en la mdula de los pacientes espsticos reduce la liberacin de transmisores excitadores de las fibras aferentes y disminuye la amplificacin de reflejos miotticos y flexores. El nivel de accin es, al menos, espinal ya que el diazepam beneficia a pacientes con seccin medular completa, pero probablemente acta tambin a nivel supraespinal, favoreciendo la accin de los sistemas inhibidores descendentes. La benzodiazepina ms utilizada es el diazepam. Se absorbe bien por va oral, con un tmax de 1 hora. Se elimina en su tota-

H 2 NCH2 -CH-CH 2 -COOH O2N O CH=N-N O N Na O Dantroleno sdico Cl N N H N Cl Baclofeno

N N S

Tizanidina

Fig. 2. Estructura de frmacos antiespsticos. Tomada de Pazos A, Pascual J1.

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TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA ESPASTICIDAD Y DE LA PATOLOGA NEUROMUSCULAR lidad a travs de metabolismo heptico. Su semivida es de 14-100 horas. Su administracin se inicia lentamente, 2,5 mg 2 veces al da, pudindose llegar hasta 3040 mg/da una vez creada tolerancia a la accin sedante, que muchas veces limita la posibilidad de administrar una dosis plena. En ocasiones se crea tolerancia a la accin antiespstica, en cuyo caso resulta til suspender unos meses la administracin. Tizanidina. La tizanidina (fig. 2) es un agonista de los adrenoceptores a2 centrales, un mecanismo de accin exclusivo entre los agentes antiespsticos. Inhibe selectivamente las vas reflejas polisinpticas, probablemente reduciendo a nivel presinptico la liberacin de aminocidos excitadores, como el glutamato. La dosis de inicio de este frmaco es de 2 mg cada 8-12 horas, pudiendo alcanzar con incrementos de 4 mg/semana una dosis mxima de 36 mg/da. Los efectos adversos ms frecuentes son sensacin de mareo, fatiga y sequedad de boca. Las ventajas de la tizanidina son su mejor tolerancia en comparacin con baclofeno y diazepam, la menor induccin de debilidad muscular en comparacin con el resto de los antiespsticos y, sobre todo, que, dado su mecanismo de accin diferente, puede utilizarse en asociacin con otros agentes antiespsticos. Dantroleno. Es un derivado hidantonico (fig. 2) til en la espasticidad tanto espinal como supraespinal. Su accin se ejerce sobre el propio aparato contrctil de la fibra muscular, inhibiendo la liberacin de iones Ca2+ desde el retculo sarcoplsmico, lo que impide as la activacin del aparato contrctil y reduce la fuerza mecnica de la contraccin. Este bloqueo no es completo, por lo que no hay supresin total de la contraccin. Sus efectos son mayores en las fibras musculares de contraccin rpida que en las de contraccin lenta, y se afectan ms las respuestas contrctiles a una nica sacudida que a una excitacin tetnica de alta frecuencia, pero cada msculo presenta su respuesta ptima al dantroleno a una frecuencia especfica. Esto significa que los efectos clnicos dependern del balance existente entre las frecuencias de activacin de una motoneurona y el tipo de fibra muscular activado, por lo tanto, su accin no es constante ni uniforme. El dantroleno afecta tambin la contraccin de las fibras musculares existentes en los husos musculares y reduce el incremento de la descarga de las fibras aferentes provocada por la estimulacin de fibras fusimotoras. Se absorbe por va oral de forma incompleta (20%), con un tmax de 1 hora, se metaboliza en su mayor parte, siendo uno de sus metabolitos parcialmente activo y su semivida es de unas 9 horas. Sus reacciones adversas ms importantes son diarrea, nuseas, somnolencia y debilidad muscular que llega a incapacitar al paciente para la deambulacin. Puede aparecer una reaccin idiosincrsica de toxicidad heptica, ms frecuentes en mujeres mayores de 35 aos que toman estrgenos, y aparece unos 45 das despus de iniciado el tratamiento. Se debe empezar con 12,5-25 mg, una vez al da, y despus aumentar a 25 mg, 2-3 veces al da, para continuar aumentando hasta llegar a los 400-800 mg/da (en general hasta 400 mg/da). Si no se demuestra un beneficio claro en 6 semanas (o en dos, despus de alcanzar la dosis mxima tolerable) se debe suspender el tratamiento. Es particularmente til en la espasticidad de pacientes cuyos cuidados primarios de atencin son difciles a causa de contracciones musculares graves y prolongadas, y a los que no se les causa un perjuicio especial por reducir su potencia muscular. Debe valorarse su uso en enfermos que padezcan esclerosis mltiple grave, parapleja o cuadripleja por lesin espinal, parlisis cerebral o accidentes vasculocerebrales 1. Fenotiazinas. La clorpromazina utilizada a dosis bajas (25 a 75 mg/da) reduce la espasticidad debido al bloqueo a-adrenrgico. Su uso est limitado por los posibles efectos secundarios como son la sedacin y la produccin de discinesias tardas 2. minadas (por ejemplo, neuropatas sensitivo-motoras hereditarias o distrofias musculares) hasta las enfermedades neuromusculares adquiridas. Las primeras no tienen, en este momento, tratamiento y no sern comentadas aqu. Dentro de las enfermedades neuromusculares adquiridas nos centraremos en aquellas que poseen tratamientos farmacolgicos especficos (por ejemplo, enfermedades de la unin neuromuscular). En esta revisin prestaremos especial atencin a las modalidades de tratamiento ms novedosas (inmunoglobulinas intravenosas a altas dosis o inyeccin de TXB), revisando someramente las alternativas clsicas de tratamiento no farmacolgico (por ejemplo, timectoma en la miastenia gravis). En general se consideran enfermedades de la unin neuromuscular a todos aquellos procesos debidos a trastornos de la trasmisin neuromuscular, y cuya expresin clnica cardinal es la fatigabilidad desencadenada por el ejercicio.

Fisiologa de la unin neuromuscular

La unin neuromuscular se divide en dos compartimientos: el presinptico, formado por la terminal nerviosa, y el postsinptico formado por la membrana postsinptica del miocito y los pliegues sarcoplsmicos de la unin, ambos separados por el espacio o hendidura sinptica (fig. 3). La terminal nerviosa es rica en mitocondrias y contiene acetilcolina almacenada en vesculas. Estas vesculas sinpticas se agrupan alrededor de unas partculas de alta densidad en microscopa electrnica llamadas zonas activas, que es donde se produce la liberacin del neurotransmisor. Estas zonas activas se disponen en grupos de dos columnas paralelas, y se cree que son los canales de calcio dependientes de voltaje de la terminal presinptica. Los pliegues sarcoplsmicos de unin suministran el soporte estructural y metablico de la regin postsinptica. Los receptores nicotnicos de acetilcolina estn situados en las crestas de estos pliegues. En la membrana muscular, por debajo de las crestas, hay canales de sodio dependientes de voltaje. La llegada de un potencial de accin a la terminal presinptica produce una entrada de Ca2+ al nervio; esto desencadena un proceso que lleva a la unin de vesculas sinpticas a la zona activa y a la consi4839

Teraputica farmacolgica de la patologa neuromuscular

Principios generales
Definiciones
Las enfermedades neuromusculares constituyen un grupo extenso y heterogneo de enfermedades, que abarca desde las entidades congnitas genticamente deter-

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FRMACOS DE APLICACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO (II) al inicio de la enfermedad tiene un carcter fluctuante, con exacerbaciones y remisiones espontneas. En segundo lugar, la fatigabilidad es secundaria a una lesin postsinptica de la unin neuromuscular debida a la presencia de anticuerpos contra el receptor nicotnico. La enfermedad es poco frecuente, siendo su incidencia de 0,4/100.000 habitantes/ao, con una prevalencia de 4/ 100.000 habitantes. Aunque puede aparecer a cualquier edad y en ambos sexos, suele ocurrir ms frecuentemente en edades jvenes. Entre la segunda y cuarta dcada predomina en mujeres, mientras que entre la sexta y sptima predomina en varones; globalmente es de tres a cuatro veces ms frecuente en el sexo femenino. Un 3% de las miastenia gravis presenta carcter familiar. Se ignora cul es el desencadenante inicial de toda esta cadena de respuestas autoinmunes anmalas. Se cree que es el timo, a partir de falsos reconocimientos antignicos de los propios receptores nicotnicos de las clulas mioideas contenidas en esa glndula; ello ocasionara un desprendimiento de clones de linfocitos B que pondran en marcha la fabricacin de anticuerpos dirigidos contra los propios receptores de estas clulas tmicas. La semejanza antignica de los receptores nicotnicos de las clulas mioideas y de los msculos esquelticos sera la responsable del ataque inmunitario. Como ya se ha comentado, la miastenia gravis se caracteriza por la aparicin de fatigabilidad muscular ms o menos difusa (tabla 3)5. El inicio de la enfermedad suele ser agudo o subagudo, y es frecuente que est precedido por alguno de los factores conocidos como causa de empeoramiento o de desencadenamiento de la enfermedad: procesos infecciosos, embarazo, parto, intervenciones quirrgicas, ejercicio

NORMAL Axn Mitocondria Vescula sinptica Membrana basal AChR Canal de Na+ Fibra muscular Zona de liberacin de neurotransmisor Hendidura sinptica y pliegues

MIASTENIA

Fibra muscular

Fig. 3. Representacin de la unin neuromuscular (UNM) normal y en la miastenia gravis. En la placa motora miastnica hay una reduccin del nmero de receptores y sobre todo una simplificacin de los pliegues de la hendidura sinptica con ampliacin del espacio sinptico; el espacio de membrana disponible para insertar receptores est considerablemente reducido. En la UNM miastnica no se han representado los canales de Na+ dependientes de voltaje ni la membrana basal. Tomada de Martnez-Castrillo JC, Orensanz LM3.

guiente exocitosis de acetilcolina. Habitualmente se liberan entre 10 y 200 vesculas, cada una de las cuales contiene 5-20 103 molculas de acetilcolina. Al contenido de acetilcolina de cada vescula sinptica se le denomina quantum. Deben unirse dos molculas de acetilcolina simultneamente al receptor para activarlo; la respuesta a esta activacin consiste en una modificacin de le estructura del receptor que lo hace permeable tanto a Na+ que entra en la fibra muscular, como a K + que sale de la clula al exterior, siguiendo los gradientes electroqumicos de ambos cationes. El trasiego de iones a travs del canal genera un potencial de placa motora de unos 70 mV, que en condiciones normales es capaz de desencadenar un potencial de accin de la fibra muscular, al provocar la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje. En la terminal presinptica se liberan aleatoria y espontneamente, sin que medie estimulacin presinptica, quanta de acetilcolina, cada uno de los cuales genera un potencial de 0,51 mV, que se denomina potencial miniatura, y cuya finalidad se piensa que es mantener cierta tonicidad en la unin neuromotora. La acetilcolina se hidroliza por la acetilcolinesterasa en colina y radical acetilo, y se resintetiza, previa recaptacin de la colina por un sistema especializado de transporte a nivel presinptico, por accin de la colinoacetiltransferasa. En condiciones normales hay un factor de seguridad en la transmisin neuromuscular, por un exceso tanto de la cantidad de acetilcolina liberada como del receptor nicotnico disponible, de al menos diez veces lo nece4840

sario para producir un potencial de la placa motora. Debido a este factor puede haber una reduccin en el nmero de receptores disponibles (por ejemplor, miastenia gravis, intoxicacin por curare) o una reduccin en la liberacin de acetilcolina (por ejemplo, sndrome de Eaton-Lambert, botulismo), sin que exista evidencia clnica de trastorno de la neurotransmisin. El receptor nicotnico est muy bien caracterizado. Est formado por cinco subunidades, con una composicin a2bgd. En el msculo adulto inervado la subunidad g se sustituye por la subunidad e. Estas subunidades se disponen como las dovelas de un tonel alrededor de un canal inico central. Cada una de las cuatro subunidades contiene cuatro regiones hidrofbicas que constituyen la porcin intramembranosa del receptor. El lugar de unin de la acetilcolina est situada en la porcin extracelular de la subunidad a, cerca del puente disulfuro que forman dos cistenas en las posiciones 192 y 193 3,4.

Miastenia gravis
Etiopatogenia y consideraciones clnicas
La miastenia gravis puede definirse por dos aspectos caractersticos. En primer lugar, existe una fatigabilidad precoz que aparece en los msculos esquelticos voluntarios sometidos a esfuerzos repetitivos y/o mantenidos (es tpico de la miastenia gravis que los enfermos se encuentren peor al terminar el da) y su recuperacin tras el cese de dicho ejercicio. Esta fatigabilidad puede ser generalizada o abarcar a un solo grupo muscular, y sobre todo

TABLA 3 Manifestaciones de las formas clnicas de miastenia gravis (Osserman y Genkins 1971)
Grado I Enfermedad localizada (por ejemplo restringida a los msculos oculares) Grado II IIa Enfermedad generalizada leve IIb Enfermedad generalizada moderada Grado III Enfermedad generalizada severa Grado IV Crisis con amenaza vital por deterioro respiratorio

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TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA ESPASTICIDAD Y DE LA PATOLOGA NEUROMUSCULAR extenuante o ansiedad. Los msculos ms sensibles son los de la regin ocular (prpados, musculatura ocular extrnseca), de ah que las manifestaciones ms frecuentes sean ptosis palpebral y diplopia. Los sntomas y signos oculares marcan el comienzo de la enfermedad en el 64% de los casos y ascienden hasta el 90% en el curso evolutivo de la enfermedad. El enlace covalente de la enzima carbamilada es mucho ms resistente a la hidrlisis que la acetilada, por lo que tarda ms tiempo en regenerarse, de 30 minutos a 6 horas. Acciones farmacolgicas. Derivan de la propiedad de inhibir la inactivacin de la acetilcolinesterasa all donde se libere fisiolgicamente. Su accin, por tanto, es de carcter colinrgico, pero queda afectada por algunos factores: a) la capacidad que los compuestos tengan de atravesar membranas: la piridostigmina, neostigmina y edrofonio no atraviesan la barrera hematoenceflica por lo que no ejercen efectos en el SNC; b) la capacidad de actuar directamente sobre receptores nicotnicos tanto en ganglios como en rganos efectores. En la placa motriz, concentraciones bajas o moderadas aumentan y prolongan las acciones de la acetilcolina liberada en las terminaciones motoras; de ello se deriva un aumento en la fuerza de la contraccin. La neostigmina, adems, activa directamente los receptores nicotnicos, por lo que a veces resulta ms eficaz en el tratamiento de la miastenia gravis. El exceso de acumulacin de acetilcolina por inhibicin excesiva y mantenida llega a provocar despolarizacin permanente y bloqueo neuromuscular de tipo despolarizante con parlisis muscular, que se denomina crisis colinrgica 7. En otros rganos pueden inducir: a) miosis intensa y pertinaz, espasmo de la acomodacin y cada de la tensin intraocular; b) incremento del peristaltismo y secrecin intestinal; c) estmulo del msculo detrusor vesical; y d) depresin de la actividad cardaca. Reacciones adversas. Las ms frecuentes con dosis teraputicas son una extensin de los efectos colinrgicos ya comentados en los diversos rganos, puesto que la acetilcolina acumulada activar tanto receptores nicotnicos como muscarnicos. Aparecen con ms frecuencia al aumentar la dosis con rapidez o si se quiere conseguir una plena recuperacin de la fuerza muscular; esto origina una crisis colinrgica con fasciculaciones musculares, palidez, sudacin, miosis, salivacin, constriccin bronquial, vmitos y diarrea, y debilidad muscular hasta el punto que puede parecer una crisis miastnica. Es preciso entonces suspender la dosificacin de los anticolinestersicos y dar atropina para antagonizar los efectos colinrgicos de naturaleza muscarnica. Aplicacin clnica en la miastenia gravis. Los anticolinestersicos deben emplearse ms para reducir la sintomatologa que para eliminarla por completo y son los primeros frmacos que se utilizan una vez hecho el diagnstico. Se usan como monoterapia en las formas oculares puras, particularmente para corregir la ptosis y en menor medida, la diplopa, y asociados a otros frmacos en las formas generalizadas. Se trata de una medicacin solamente sintomtica, por lo que su uso no evita la progresin de la enfermedad 6. El ms usado es la piridostigmina por va oral a dosis individualizadas, generalmente 15-60 mg cada 4-6 horas, procurando respetar el sueo nocturno, y se va aumentando progresivamente hasta corregir el efecto deseado, a dosis de 300-1.200 mg/da; el lmite vendr marcado por la aparicin de sntomas colinrgicos. La dosis mxima tolerable es de 120 mg/2 horas. Las manifestaciones muscarnicas pueden aliviarse con atropnicos. La neostigmina tiene una accin ms corta pero, a veces, es ms intensa. Se inicia con dosis de 7,5-15 mg va oral 4 veces al da, y se aumenta paulatinamente hasta 120-180 mg/da; los intervalos de cada dosis pueden ser variables, pero generalmente oscilan entre 2-4 horas. El edrofonio, de accin corta, se utiliza slo para hacer el diagnstico, pues la recuperacin de la fuerza muscular es inmediata, y para resolver la duda entre una crisis colinrgica y una crisis miastnica: agravar fugazmente la primera y resolver la segunda7 (tabla 4). Inmunoglobulinas intravenosas. Caractersticas y propiedades. Tras demostrar su eficacia en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes, las inmunoglobulinas intravenosas constituyen actualmente un arma teraputica novedosa y eficaz en algunas entidades neurolgicas8. Todos los preparados comerciales son muy similares entre s, pero existen algunas caractersticas diferenciales: a) distribucin de las subclases de inmunoglobulinas; b) presencia de inmunoglobulina modificada covalentemente; c) nmero y composicin de las donaciones y por tanto, un perfil de actividad antiidiotpica de las inmunoglo4841 Idepsa 98

Teraputica farmacolgica
La historia natural de la miastenia gravis ha mejorado sustancialmente gracias a la aparicin de nuevos mtodos teraputicos y particularmente al desarrollo de las Unidades de Cuidados Intensivos. En general, las medidas teraputicas disponibles son las siguientes: mejorar la transmisin neuromuscular con anticolinestersicos; timectoma para eliminar el posible origen de los autoanticuerpos; inmunosupresin con esteroides o citostticos e inmunoglobulinas intravenosas y plasmafresis para lavar del suero los anticuerpos antirreceptores. Se comentarn aqu slo las medidas farmacolgicas 6. Agentes anticolinestersicos. Los utilizados en la clnica son: prostigmina o neostigmina, piridostigmina y el ambenonium (este ltimo no disponible en nuestro pas). Se caracterizan desde el punto de vista qumico por ser steres del cido carbmico y alcoholes que poseen un nitrgeno terciario o cuaternario. El edrofonio se trata de un alcohol simple con nitrgeno cuaternario. Mecanismo de accin. Por definicin, los inhibidores de la acetilcolinesterasa interfieren el proceso de hidrlisis de la acetilcolina al interactuar con la enzima e inactivarla. De la intensidad con que fijan a la enzima y de la rapidez con que revierte espontneamente dicha fijacin dependen la intensidad y duracin de la accin anticolinestersica. El edrofonio se fija al sitio aninico de la enzima mediante su nitrgeno cuaternario, y lbilmente al nitrgeno imidazlico presente en el sitio estertico; esta fijacin es rpidamente reversible porque no intervienen enlaces covalentes, siendo su duracin de 2-10 minutos. La piridostigmina, la neostigmina y los otros carbamatos se fijan en el sitio aninico y estertico de forma similar a como lo hace la acetilcolina, pero la enzima es carbamilada en lugar de acetilada.

FRMACOS DE APLICACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO (II)

TABLA 4 Utilizacin de anticolinestersicos en la miastenia gravis
Frmaco Edrofonio (Tensiln) Piridostigmina (Mestinn) Neostigmina (Prostigmina) Va intravenosa oral oral parenteral Comienzo de accin 30-60 s 10-30 min 10-20 min Duracin de la accin 2-4 min 3-6 h 3-4 h 2h Utilizacin clnica Como diagnstico: 2 mg seguidos de 8 mg a los 30 s 300-1.200 mg/da, en 3-4 dosis. Dosis mxima tolerada 120 mg/2 h 120-180 mg/da, en 3-6 dosis 0,5-2 mg = 30 mg oral; en crisis

Equivalencias: oral (15 mg neostigmina: 60 mg piridostigmina); parenteral (1 mg piridostigmina: 0,5 mg neostigmina).

bulinas G diferente; d) contenido de dmeros o monmeros de inmunoglobulinas que tambin depende del nmero de donaciones; e) producto utilizado en la estabilizacin: sucrosa, maltosa, manitol u otros que puede ser de importancia en algunas de las reacciones adversas de las inmunoglobulinas intravenosas; y f) mtodo de esterilizacin 9. Se han propuesto diversos mecanismos de accin y se cree que para una determinada patologa existe un mecanismo de accin prevalente que acta de forma sinrgica con el resto de los mismos. En el momento actual se piensa que las inmunoglobulinas actan fundamentalmente como idiotipos que son reconocidos por los anticuerpos patgenos, por lo que reduce la disponibilidad de los anticuerpos para reaccionar con los propios antgenos. Se han descrito otras muchas acciones de las inmunoglobulinas a altas dosis, que pudieran desempear algn papel en el control de la sintomatologa de estas enfermedades. Entre estos efectos cabe destacar: a) la disminucin en la produccin de anticuerpos; b) los cambios en la funcin inmunorreguladora de los linfocitos T y sus ligandos; c) la inhibicin de las citocinas por anticuerpos neutra-lizantes contra las interleucinas 1a y 6; o d) la disminucin de la unin del complemento activado con sus clulas diana. Administracin. Debemos tener en cuenta que cada laboratorio utiliza un conjunto de donantes diferente, por lo que puede ocurrir que un paciente determinado responda en menor grado o no responda a un preparado comercial especfico y s lo haga a otros. La dosis total ms utilizada es de 2 g/kg repartida en cinco dosis (0,4 g/kg/da durante cinco das). Previamente a su administracin hay que conocer que: 1. El dficit de inmunoglobulina A (prevalencia de 1/800) contraindica la administracin de inmunoglobulinas intravenosas, por el riesgo de reaccin anafilctica grave 4842

2. La infusin de inmunoglobulinas intravenosas aumenta la viscosidad sangunea, por lo que, en individuos con un nivel basal elevado (crioglobulinemias, hipercolesterolemia o hiper-IgM) o con ateromatosis, podran aparecer accidentes tromboemblicos. 3. Algunos estabilizantes, sucrosa y el manitol por ejemplo, a dosis elevadas pueden producir nefropata con cambios vacuolares en los tbulos renales. A pesar de esto, las reacciones adversas suelen ser mnimas y poco frecuentes, apareciendo en menos del 10% de los pacientes. stas son: 1. Cefalea, de ligera a insoportable intensidad y responde a los antiinflamatorios no esteroideos. 2. Escalofros, mialgias o molestias torcicas que suelen aparecer en la primera hora de iniciarse el tratamiento y se resuelven disminuyendo la velocidad de infusin. 3. Fatiga, fiebre, nuseas que suelen aparecer al finalizar la infusin y durar hasta 24 horas. 4. Reacciones cutneas, entre el segundo y el quinto da despus de finalizar el tratamiento y llegan a persistir hasta un mes. 5. Meningitis asptica, que puede producirse hasta en un 10% de los casos (sobre todo en enfermos migraosos) como un cuadro limitado en das. 6. Reaccin anafilctica grave, extraordinariamente rara en pacientes inmunocompetentes apareciendo en individuos con dficit parcial o total de IgA. 7. Necrosis tubular que suele aparecer en sujetos con patologa renal previa. 8. Accidentes tromboemblicos, excepcionales, habindose descrito slo en individuos con hiperviscosidad sangunea. 9. Miscelnea: tromboflebitis superficial, hipotensin y encefalopata reversible por vasoespasmo cerebral9. Las inmunoglobulinas intravenosas estn indicadas prcticamente en todas aquellas situaciones en las que tambin lo estara la plasmafresis, pero ofrecen algunas ven-

tajas respecto a sta: no se extraen protenas plasmticas (importante en el enfermo desnutrido); no disminuyen el volumen sanguneo circulante (relevante en enfermos con disautonoma); son menos inmunosupresores que la plasmafresis; son ms fciles de administrar y no se requiere va central, lo que permite iniciar el tratamiento ms rpidamente. Por ltimo, algunos enfermos sin respuesta a la plasmafresis pueden responder a las inmunoglobulinas intravenosas. Aunque no existe ningn estudio controlado, se puede llegar a la conclusin que existe una respuesta beneficiosa en el tratamiento con inmunoglobulinas aproximadamente en el 65% de los pacientes en la miastenia gravis. Si hay una respuesta teraputica, sta siempre aparece en las primeras tres semanas. Algunos pacientes muestran transitoriamente un empeoramiento clnico inicial y la duracin de la mejora clnica es variable (1-3 meses). Se desconoce si el tratamiento modifica el curso de la enfermedad y la respuesta clnica no parece tener relacin con la disminucin de los autoanticuerpos. Las indicaciones para la utilizacin de las inmunoglobulinas intravenosas son las mismas que las de la plasmafresis: a) crisis miastnica; b) control de enfermos con afectacin clnica grave en espera de timectoma; c) como terapia coadyuvan-te en enfermos con marcada fatiga que responden lentamente a otros inmunosupresores, y d) como tratamiento de mantenimiento en aquellos enfermos que no han respondido a ningn otro tratamiento 8,9. Inmunosupresores. El conocimiento de la naturaleza autoinmune de la miastenia gravis motiv el uso de frmacos inmunosupresores, fundamentalmente corticoides y azatioprina. Los corticoides pueden utilizarse con tres finalidades: a) preparar al enfermo antes de la timectoma; b) tratar casos que persisten sintomticos tras la ciruga; c) como tratamiento de aquellos pacientes a quie-

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TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA ESPASTICIDAD Y DE LA PATOLOGA NEUROMUSCULAR nes no puede hacerse timectoma y cuando la respuesta con anticolinestersicos sea insuficiente. El corticoide ms utilizado es la prednisona. Se puede administrar bien a dosis bajas de 10-20 mg/da de prednisona que se van incrementando paulatinamente hasta que remitan los sntomas, o bien iniciar con dosis altas de 60-100 mg/da que se reducen progresivamente. Estas dosis pueden administrarse diariamente en las formas graves de la enfermedad, o a das alternos (teraputica alternante) en las formas leves-moderadas o como terapia de mantenimiento una vez superada la situacin de mayor gravedad. La teraputica alternante tiene la ventaja de provocar menos efectos secundarios y menor grado de supresin suprarrenal. Es necesario aadir medidas de proteccin gstrica y vigilar la posible aparicin de efectos secundarios. Al iniciar el tratamiento, en ocasiones aparece un empeoramiento clnico que es transitorio. En cuanto a la duracin del tratamiento no existen criterios uniformes; se inicia la reduccin paulatina de la dosis una vez alcanzada una mejora estable, se recomienda reducir 5 mg al mes, aunque en ocasiones no es posible hacerlo y es necesario continuar con dosis bajas de mantenimiento por un tiempo ms prolongado, a veces indefinido. En los casos que no responden a corticoides, o bien stos estn contraindicados, puede utilizarse la azatioprina (2-4 mg/kg/da) o la ciclofosfamida (1-2 mg/ kg/da)6. La azatioprina es el agente ms usado, su efecto beneficioso comienza a hacerse patente al cabo de las primeras seis o doce semanas y alcanza los mejores resultados a partir del 6 o-12o mes. Acta sobre los linfocitos T y su mayor riesgo es la induccin de depresin de la mdula sea, por lo que hay que vigilar desde el punto de vista hematolgico a estos pacientes; si el recuento leucocitario desciende por debajo de 3.000/mm 3 debe suspenderse la administracin. Otros riesgos son la mayor predisposicin a largo plazo de aparicin de neoplasias. toinmune. Alrededor del 60% de los casos son de origen paraneoplsico, la mayora asociados al cncer de pulmn de clulas pequeas; el resto se observan en carcinomas de mama, prstata, gstrico y recto. Se suelen presentar con ms frecuencia en varones mayores de 40 aos, mientras que los no asociados a tumor aparecen a cualquier edad, generalmente asociados a otras enfermedades autoinmunes. Cursa con debilidad y fatigabilidad de la musculatura de las cinturas y extremidades, predominantemente proximal. Por lo general respeta la musculatura ocular, los msculos respiratorios y los que reciben inervacin de origen bulbar. No es infrecuente la afectacin autonmica muscarnica, en forma de sequedad de mucosas y midriasis. Es caracterstica y casi constante la hipo/arreflexia muscular profunda. El sndrome de Eaton-Lambert es una enfermedad autoinmune inducida por la presencia de anticuerpos anticanales de calcio de la terminal presinptica. Estos anticuerpos van a bloquear la entrada de calcio en dicha terminal y como consecuencia van a provocar una reduccin del nmero de quanta de acetilcolina liberadas por impulso nervioso. El origen autoinmune ha quedado establecido al poder transferir la enfermedad a animales de experimentacin mediante la inoculacin con IgG de estos pacientes 3. se ha mostrado eficaz en la mayora de los pacientes con y sin neoplasia. Su inconveniente es que no se encuentra disponible en todos los pases. Las opciones para la eliminacin de autoanticuerpos o de su produccin en el sndrome de Eaton-Lambert son similares a las de la miastenia gravis. La prednisona (60-80 mg al da) o la azatioprina (hasta 2,5 mgkg/da) son eficaces pero la mejora no aparece hasta pasadas unas semanas. Algunos pacientes se benefician de la combinacin de los dos frmacos. Las plasmafresis produce mejora en la fuerza y en los parmetros neurofisiolgicos en la mayora de los pacientes que comienza habitualmente en la primera a tercera semana y dura hasta dos o tres meses. Las inmunoglobulinas intravenosas (0,4 mg/kg/da durante 5 das) son tambin eficaces con un pico de mejora clnica en la segunda a cuarta semana y duracin de dos a tres meses. La mejora neurolgica ms importante se observa en pacientes que reciben una combinacin de plasmafresis (o inmunoglobulinas intravenosas), corticoides y un adecuado tratamiento quimioterpico antitumoral 10.

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Tratamiento
El manejo de estos pacientes incluye la facilitacin farmacolgica de la transmisin neuromuscular, la eliminacin de los autoanticuerpos, la supresin de la produccin de los autoanticuerpos y el tratamiento del tumor subyacente. Los signos clnicos y electrofisiolgicos de este sndrome paraneoplsico mejoran con el tratamiento adecuado de la neoplasia subyacente. La piridostigmina en las dosis adecuadas para el tratamiento de la miastenia gravis tambin mejora la fuerza en el sndrome de Eaton-Lambert. La guanidina empleada en el pasado con efectividad, actualmente no se utiliza porque supone un riesgo significativo de toxicidad neurolgica, renal y hematolgica. La 3,4 diaminopiridina es un frmaco eficaz, bloquea los canales de potasio incrementando la liberacin de acetilcolina en cada impulso nervioso. Es bien tolerada y

Sndrome miastnico de EatonLambert

Caractersticas clnicas
Se trata de un sndrome miasteniforme adquirido presinptico y de naturaleza au-

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