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O R A L E S

SESIN DE HGADO

Dr. Javier Vaquero

Hospital Universitario Gregorio Maran Madrid

Tratamiento de la encefalopata heptica

Introduccin

a encefalopata heptica (EH) comprende las manifestaciones neuro-psiquitricas derivadas de los efectos en el cerebro de una funcin heptica alterada, ya sea por enfermedad hepatocelular primaria o por la existencia de colaterales venosas porto-sistmicas. Las manifestaciones pueden ser leves, slo detectables con test neuropsicolgicos o neurofisiolgicos especficos, o ms severas con dficits importantes de atencin, cognitivos y de coordinacin motora, alteracin del sueo y ritmos circadianos, agitacin e incluso coma profundo. Con el objeto de unificar la terminologa y facilitar la comparacin de ensayos clnicos, se ha adoptado una clasificacin de la EH (Figura 1) que considera tanto la naturaleza de la enfermedad heptica subyacente como la duracin y caractersticas de las manifestaciones clnicas, reconociendo tres categoras principales: EH tipo A (asociada a fracaso heptico Agudo), HE tipo B (asociada a By-pass porto-sistmico sin enfermedad hepatocelular intrnseca) y HE tipo C (asociada a Cirrosis e hipertensin portal con o sin shunts porto-sistmicos) (1). Fisiopatologa de la EH El amonaco es la principal sustancia de la circulacin esplcnica que puede causar disfuncin cerebral al no ser depurada por el hgado en pacientes con EH. El conocimiento del trfico de amonaco entre rganos, por tanto, es importante para el diseo de terapias (Figura 2). El intestino libera a la circulacin esplcnica grandes cantidades de amonaco. Aunque la lisis de la urea por la flora bacteriana intestinal se sola considerar la principal fuente de amonaco intestinal, tambin es importante la contribucin de las clulas epiteliales intestinales, las cuales producen amonaco a partir de glutamina por la enzima glutaminasa (2). En condiciones normales, la mayor parte del amonaco intestinal es transformado en urea por el hgado, siendo el resto combinado con glutamato y transformado en glutamina por la enzima glutamina sintetasa en los hepatocitos pericentrales. El hgado depura eficazmente el amonaco mediante estas dos vas, resultando en una menor concentracin de amonaco en las venas suprahepticas que en sangre arterial. En presencia de disfuncin heptica y/o de colaterales porto-sistmicas, la concentracin de amonaco en la circulacin sistmica puede aumentar y llegar en altas concentraciones al cerebro y otros rganos. Estudios en pacientes con cirrosis heptica en los que se ha medido el flujo de amonaco a travs del hgado y otros rganos sugieren, sin embargo, que el hgado cirrtico depura eficazmente el amonaco procedente del intestino, y que el principal responsable del aumento de amonaco en la circulacin sistmica tras una comida es el rin, un rgano que puede tanto depurar como liberar amonaco a la circulacin (3). Dado que slo los hepatocitos expresan todas las enzimas del ciclo de la urea, los principales lugares donde el amonaco sistmico puede ser metabolizado son el msculo y los astrocitos en el cerebro, gracias a su elevada expresin de glutamina sintetasa. Mientras que la formacin de glutamina en el msculo se considera beneficiosa, su aumento en astrocitos con la consiguiente carga osmtica es uno de los principales mecanismos patognicos de la EH. Otros factores frecuentes en la enfermedad heptica, como la infla-

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macin y las infecciones, la hiponatremia o la hipermanganesemia, pueden modular y potenciar los efectos cerebrales del amonaco (Figura 2, panel derecho). Tratamiento de la EH El diseo, realizacin e interpretacin de ensayos clnicos en pacientes con EH es compleja, debido al carcter fluctuante y frecuente reversibilidad espontnea, a la diversidad de manifestaciones clnicas, funciones cerebrales alteradas, curso clnico y etiologas de la enfermedad heptica, y a la heterogeneidad de las escalas de medida y end-points de cada estudio. Las evidencias provenientes de estudios clnicos randomizados, controlados y con un nmero apropiado de pacientes son limitadas, por lo que el manejo de la EH se basa en los hallazgos de estudios clnicos similares, en la experiencia clnica, y en la base racional de los estudios experimentales (4,5).
MEDIDAS GENERALES

La identificacin y correccin de factores precipitantes (Tabla 1) es esencial en el tratamiento de la EH. Un alto ndice de sospecha para la presencia de infeccin es fundamental, ya que la fiebre y otros signos faltan con frecuencia en estos pacientes. Se debe asegurar un estado adecuado de hidratacin, as como valorar la proteccin de la va area con intubacin oro-traqueal y ventilacin mecnica en pacientes en coma y/o con agitacin severa. Es importante tambin descartar otras causas metablicas y no metablicas de encefalopata. La administracin de una dosis de prueba de flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiazepinas, puede ser til en pacientes en coma sin factores predisponentes identificados o con EH precipitada por psicofrmacos.
DIETA

La malnutricin es frecuente en pacientes con enfermedad heptica y predispone al desarrollo de descompensacin y mortalidad (6). El que la ingesta excesiva de protenas sea un factor precipitante de EH no quiere decir que los pacientes con EH deban recibir una dieta hipoproteica. Crdoba y cols. demostraron la falta de fundamento de la tradicional restriccin severa de protenas en la dieta de pacientes con EH en un estudio de 30 pacientes con cirrosis heptica ingresados por un episodio de EH que fueron randomizados a recibir una dieta hipoproteica (0 g de protena los 3 primeros das con aumento progresivo posterior) o una dieta normoproteica (1.2 g/kg/da desde el primer da) durante 14 das (7). Mientras que la remisin de la EH fue similar, la dieta hipoproteica indujo un estado catablico mayor, sugiriendo que no slo no aporta beneficio sino que es perjudicial. Las guas actuales recomiendan una dieta normoproteica en pacientes con EH tan pronto como su nivel de conciencia lo permita (4). En caso de bajo nivel de conciencia prolongado por ms de 24 h, la nutricin mediante sonda enteral es preferible a la nutricin parenteral. La reposicin de dficits vitamnicos y minerales es tambin una parte integral del tratamiento.
DISACRIDOS NO ABSORBIBLES

Los disacridos no absorbibles lactulosa y lactitol, dosificados para inducir 2-3 deposiciones blandas al da, continan siendo el principal tratamiento farmacolgico para la EH (4,5). Ambos frmacos aumentan la eliminacin de amonaco por el intestino, gracias a la acidificacin de las heces, a la incorporacin de productos nitrogenados a la flora bacteriana, a la promocin de bacterias sacarolticas frente a bacterias productoras de ureasa, a la interferencia directa con el metabolismo intestinal de la glutamina, y a su efecto catrtico. Su eficacia ha sido cuestionada en un reciente meta-anlisis en el que, de los seis estudios incluidos, slo en los cuatro considerados de

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baja calidad se observaba un efecto beneficioso de los disacridos no absorbibles frente al placebo o no-tratamiento, mientras que los dos de alta calidad no detectaban diferencias significativas (8) . As, se conclua que las evidencias existentes no permitan ni recomendar ni rechazar el uso de disacridos no absorbibles, motivando que algunos grupos reclamasen la realizacin de estudios controlados con placebo. La tica de tales estudios, sin embargo, es cuestionable, dada la inocuidad y amplia experiencia clnica con estos frmacos, la base mecanstica proporcionada por estudios experimentales, y la existencia de diversas deficiencias en el citado meta-anlisis (5). Estudios recientes bien diseados y con un nmero elevado de pacientes han evaluado la eficacia de los disacridos no absorbibles en situaciones en las que el placebo o no-tratamiento eran ticamente aceptables, encontrando beneficios significativos en pacientes con EH mnima (9,10), en la profilaxis de la EH en pacientes con hemorragia digestiva variceal (11), y en la profilaxis de la recurrencia de episodios de EH en pacientes con cirrosis (12). Estos estudios refuerzan la utilidad de estos frmacos en pacientes con EH.
ANTIBITICOS

La neomicina, la vancomicina, el metronidazol y la paramomicina administrados por va oral se han utilizado en pacientes con EH, aunque el riesgo de efectos secundarios (ototoxicidad, nefrotoxicidad, neurotoxicidad) y de resistencias bacterianas impide su uso prolongado (4,5). Al alterar la flora intestinal, podran interferir con la accin de los disacridos no absorbibles. Todos estos antibiticos reducen la generacin intestinal de amonaco mediante la eliminacin de bacterias productoras de ureasa. En el caso de la neomicina, la inhibicin de la glutaminasa en las clulas epiteliales intestinales puede ser un mecanismo adicional. La rifaximina (1.200 mg/da p.o.) es una forma no absorbible de la rifamicina efectiva contra bacterias entricas Gram positivas y negativas, aerobias y anaerobias. Su uso en pacientes con EH se propuso hace ms de 25 aos (13), pero slo recientemente ha alcanzado popularidad. Mas y cols. observaron en 103 pacientes con cirrosis heptica y EH grado I-III que el lactitol y la rifaximina eran igualmente eficaces en inducir la remisin de la EH (14). Ms recientemente, la eficacia de la rifaximina frente a placebo para la prevencin de la recurrencia de la EH fue evaluada en 299 pacientes con cirrosis heptica y episodios previos de EH (15). Aunque el 90% de los pacientes en ambos grupos tambin recibieron lactulosa, la rifaximina redujo significativamente el riesgo de presentar un nuevo episodio de EH y el riesgo de hospitalizacin por EH a los 6 meses. Otros estudios controlados con placebo en pacientes con EH mnima tambin sugieren que la rifaximina aumenta la remisin de la EH y mejora la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y la capacidad de conduccin (16,17). Posibles ventajas de la rifaximina frente a los disacridos no absorbibles son una mejor tolerancia y adherencia al tratamiento, y una mayor rapidez en la disminucin del amonaco plasmtico y en la remisin de la EH. Sin embargo, la experiencia clnica con la rifaximina es escasa y la relacin coste-beneficio est por determinar. Aunque los costes directos del tratamiento con rifaximina son mucho mayores que los de la lactulosa (620 $ vs. 50 $ al mes), los costes totales podran ser menores si se incluye la reduccin del riesgo de hospitalizacin (7.958 $ vs. 13.285 $ al ao) (18).
OCLUSIN TERAPUTICA DE COLATERALES PORTO-SISTMICAS

La oclusin de colaterales porto-sistmicas mediante tcnicas de radiologa intervencionista puede ser el tratamiento de eleccin en pacientes con EH tipo B, siendo necesario descartar la existencia de hipoplasia de la vena porta que pudiese ocasionar hipertensin portal severa tras la in-

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tervencin (4). Datos preliminares sugieren que esta tcnica tambin podra ser una alternativa en pacientes con EH tipo C que presentan EH recurrente o persistente, grandes colaterales, funcin heptica relativamente preservada (Child-Pugh 7), y bajo riesgo de hemorragia por varices (4,19). En pacientes portadores de prtesis intrahepticas transyugulares (TIPS) con EH persistente o recurrente, la oclusin o reduccin del calibre de la prtesis tambin es una opcin a considerar.
OTRAS MEDIDAS Y TERAPIAS EN DESARROLLO

Las preparaciones de aminocidos de cadena ramificada no han demostrado ser tiles en el tratamiento de episodios de EH. Sin embargo, estas preparaciones parecen tener un efecto anablico y nutricional beneficioso, y mejorar la funcin heptica y la supervivencia (20). Su uso podra ser particularmente til en pacientes con EH persistente. Diversos estudios han observado una mejora de la EH mnima junto con una disminucin de la endotoxemia y de la concentracin de amonaco plasmtico en pacientes tratados con probiticos, aunque las preparaciones empleadas han sido dispares (4,5). Su buena tolerancia y perfil de seguridad, y su capacidad de reducir la hiperamonemia y el estado inflamatorio aconsejan su evaluacin en estudios clnicos adecuadamente diseados. La L-Ornitina-L-Aspartato (LOLA) es una mezcla de dos aminocidos que reduce el amonaco en sangre al estimular la ureagnesis y la sntesis de glutamina en el hgado y el msculo. Se ha utilizado en pacientes con EH tanto por va oral como endovenosa, asocindose a una mejora de la EH (4,5). La glutamina formada, sin embargo, puede ser una fuente de amonaco al ser metabolizada por la enzima glutaminasa en el rin y el intestino. Para evitarlo, se ha sugerido que la mezcla de L-Ornitina-Fenilacetato (OP) puede ser ms efectiva. El fenilacetato evitara la hiperamonemia de rebote al unirse a la glutamina formada, siendo eliminada como fenil-glutamina por el rin (4). Tanto la LOLA como la OP necesitan de nuevos estudios que confirmen su eficacia en pacientes con EH. Algunos estudios clnicos y experimentales sugieren que la administracin de L-carnitina puede ser un tratamiento efectivo por su capacidad para reducir el amonaco plasmtico y para mejorar el grado de EH y ciertos test psicomtricos (21). Dado que es un frmaco relativamente barato e inocuo, la confirmacin de estos efectos es atractiva para futuros estudios clnicos. La acarbosa, un oligosacrido utilizado en el tratamiento de la diabetes, puede favorecer la proliferacin de bacterias sacarolticas frente a proteolticas en el intestino. En un estudio, la administracin de acarbosa en pacientes diabticos con cirrosis heptica y EH se acompa de una reduccin de los niveles plasmticos de amonaco, y de una mejora en los test psicomtricos y en el control de la glicemia (22). La bromocriptina y la L-dopa podran ser tiles en algunos pacientes con EH, pero slo se han utilizado ocasionalmente (5). Su eficacia y pautas de tratamiento no estn bien definidas, por lo que raramente se utilizan en la actualidad. Las esferas de carbn no absorbibles AST-120, administradas por va oral con el fin de adsorber amonaco y sustancias potencialmente txicas durante su trnsito por el intestino, parece una opcin prometedora pero su inespecificidad podra ser problemtica. Aunque ha demostrado reducir el amonaco plasmtico y el edema cerebral en modelos animales, su eficacia en pacientes con EH no ha sido evaluada (23). Finalmente, la dilisis con albmina mediante el sistema MARS ha demostrado acelerar la remisin de la EH en un estudio realizado en pacientes con cirrosis heptica avanzada, aunque sin influir en su supervivencia (24). Nuevos estudios debern definir el subgrupo de pacientes con EH que se podra beneficiar de esta tcnica.

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Figura 1: Clasificacin de consenso de la EH

Figura 2. Trfico de amonaco entre rganos en condiciones normales (individuo sano) y patolgicas (paciente con enfermedad heptica)
GLN, glutamina; Glu, glutamato; NH3, amonaco.

Tabla 1: Parmetros del equipo Hemorragia digestiva Infecciones (peritonitis bacteriana espontnea y otras) Intervenciones quirrgicas Realizacin previa de TIPS Falta de cumplimiento del tratamiento Estreimiento, ingesta excesiva de protenas Deshidratacin (diurticos, diarrea, vmitos) Alteraciones hidroelectrolticas (hiponatremia y otras) Toma de sedantes o narcticos Deterioro agudo de la funcin heptica

TIPS: Transjugular Intrahepatic Portal-systemic Shunt

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