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MB7 : Hmatologie

H2 - Erythrocytes

RYTHROCYTES

1. Morphologie du globule rouge


Le globule rouge, encore appel hmatie ou rythrocyte est la cellule sanguine la plus abondante. Elle est ainsi appele cause de la couleur rouge-rose qu'elle prend la coloration de May Grunwald Giemsa (MGG), au microscope optique. Cette coloration est due son contenu en hmoglobine. L'hmoglobine transporte l'oxygne, capt lors de la respiration alvolaire, vers les tissus de l'organisme. 1.1. Morphologie au microscope optique : le globule rouge adulte normal Le globule rouge, cellule mature de la ligne rythrocytaire, a la forme d'une lentille biconcave. Son diamtre est de 7 m. C'est une cellule anucle. Elle prend une coloration rose vif au MGG, avec en son centre, une zone plus claire, appele centre clair.

1.2.1. La membrane du globule rouge Elle comporte : la membrane cytoplasmique et le cytosquelette membranaire. La membrane cytoplasmique: sa structure est celle d'une membrane cellulaire classique, elle est constitue d'une bicouche lipidique o s'intercalent des protines. Certaines protines sont des transporteurs d'ions, d'autres sont des rcepteurs membranaires. Une partie de ces protines est porteuse des fonctions antigniques du globule rouge et des groupes sanguins rythrocytaires (ABO, Rhsus, etc...). Le cytosquelette rythrocytaire (ou squelette membranaire) : il est responsable des proprits mcaniques du globule rouge. Il est form d'un rseau de protines qui tapissent la face interne de la membrane cytoplasmique du globule rouge. Le principal constituant protique de ce rseau est la spectrine (Fig.2).

vue de face

glycophorines A, B, et C

bicouche lip idique

3
4.2 1 2

3
2 4. 1

3
4.2 2.1 1

vue de profil

(Ankyrine)
2.1

Fig 1 : globule rouge vu de face et de profil

spectrine

5 (actine)

La forme particulire du globule rouge lui permet : - d'avoir une plus grande surface par rapport son volume que la forme sphrique, ce qui favorise les changes d'oxygne. - d'avoir une plus grande dformabilit que la forme sphrique, plus rigide. Ceci permet le passage du globule rouge dans la microcirculation, et en particulier dans les pores des sinus de la rate qui n'ont que 0,5 2,5 m de diamtre. La forme et la taille des globules rouges sont l'tat normal trs homognes et toute variation traduit une anomalie cellulaire. 1.2. Structure infra microscopique des hmaties Le globule rouge est souvent compar un "sac" contenant de l'hmoglobine et les molcules nergtiques indispensables sa survie. Sa structure se dcompose schmatiquement en trois lments : la membrane, les enzymes, et l'hmoglobine. Janvier 2007 P Aguilar-Martinez

Fig 2 : Schma de la structure de la membrane rythrocytaire

* En pathologie : Les anomalies des protines du cytosquelette membranaire sont responsables d'anomalies de forme des globules rouges. Par exemple : sphrocytose hrditaire ou elliptocytose hrditaire. Elles entranent gnralement une anmie avec hmolyse des globules rouges (anmie hmolytique chronique). 1.2.2. Les enzymes rythrocytaires Le globule rouge est une cellule dont les besoins nergtiques sont faibles. Le rle des enzymes est d'assurer les fonctions vitales du globule rouge : - apport d'nergie: destin maintenir la forme biconcave du globule rouge, ainsi que les changes transmembranaires.

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MB7 : Hmatologie - lutte contre les agents oxydants. Deux voies principales permettent d'obtenir de l'nergie partir du glucose (Fig. 3) :
Glucose

H2 - Erythrocytes comporte un atome de fer divalent Fe2+ (fer ferreux). L'une des valences de ce fer se fixe la globine. L'autre valence fixe l'oxygne dans la forme oxygne (oxyhmoglobine). o La globine est la partie protique de l'Hb. Chaque molcule d'Hb est forme de 4 chanes de globine : 2 chanes de type , et 2 chanes de type non-alpha (ou ). La structure des chanes de globine ou est trs similaire. Par exemple, la structure de la chane bta-globine qui entre dans la composition de l'Hb adulte majoritaire, l'HbA, est la suivante : - structure primaire de la chane de -globine : succession de 146 acides amins - structure secondaire hlicodale (la chane forme une hlice) - structure tertiaire : l'hlice se compacte, prend une forme globulaire, mnageant en son centre une cavit, la poche de l'hme (lieu de fixation de l'hme et du fer). - structure quaternaire de l'HbA (Fig 4). On notera : HbA (2 2), ce qui indique que l'HbA comporte 2 chanes alpha et 2 chanes bta.
globine

Fe

Glucose 6 Phosphate G6P Voie principale Triose phosphate ADP NAD ATP NADH Lactate Pyruvate

G6PD Shunt des pentoses

NADP

NADPH

Pyruvate kinase

Fig.3 : Schma simplifi de la glycolyse rythrocytaire

- La voie principale : glycolyse anarobie (voie dEmbden-Meyerhof) Plusieurs enzymes interviennent en cascade dans cette voie glycolytique qui transforme une molcule de glucose en pyruvate. Les molcules nergtiques gnres par cette voie sont l'ATP et le NADH. * En pathologie : Le dficit en l'une de ces enzymes peut tre responsable d'une anmie hmolytique hrditaire. La plupart de ces dficits sont rares. Le plus frquent est le dficit en pyruvate kinase dont la transmission est autosomique rcessive. - La voie accessoire : glycolyse arobie (cycle ou shunt des pentoses phosphates). Cette voie qui reprsente seulement 10 % de la glycolyse totale, se greffe sur la voie prcdente. Elle rgnre du NADPH (co-enzyme qui permet de lutter contre les agents oxydants). * En pathologie : L'un des enzymes de cette voie, la glucose 6-phosphate dshydrognase (G6PD) est responsable d'un dficit enzymatique frquent dans certaines populations (mditerranenne, d'Afrique noire). Elle entrane une anmie hmolytique aigu, plus ou moins grave. Celle-ci est gnralement provoque par la prise de certains mdicaments ou par l'absorption de fves (favisme). Ce dficit a une transmission rcessive lie l'X. 1.2.3. L'hmoglobine (Hb) Elle est le principal constituant du globule rouge. Fonction : l'Hb est responsable du transport de l'oxygne et du gaz carbonique, et des changes gazeux au niveau des tissus et du poumon. Structure : l'Hb est une protine, c'est un htrottramre form de 4 chanes de globine et de 4 molcules d'hme (Fig.4) : o L'hme est une protoporphyrine de type IX. Il Janvier 2007 P Aguilar-Martinez

Fe

lia ison
/

- DPG) (2(2 - 3

hme

Fe

Fe

Liaison /

Fig.4 : Schma de la molcule dhmoglobine Au centre de la molcule d'hmoglobine se trouve une molcule de 2-3 DPG (2-3 diphosphoglycrate). Cette molcule de liaison assure le passage de la forme oxygne la forme dsoxygne, et donc la libration de l'oxygne

Evolution des hmoglobines : La composition des hmoglobines n'est pas la mme chez l'embryon, le ftus ou le nouveau-n, et l'adulte. - Chez l'embryon il existe des types particuliers d'hmoglobines qui ne sont pas retrouves chez l'adulte. - Chez le ftus et le nouveau-n on trouve l'Hb ftale (HbF (2 2)). Cette Hb est majoritaire la naissance (80 % environ). Son taux dcrot au cours de la premire anne de vie, durant laquelle elle est remplace progressivement par l'HbA. Au-del de la premire anne elle n'est prsente qu' l'tat de traces (moins de 1%).

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MB7 : Hmatologie A partir de 1 2 ans, la rpartition des diffrentes hmoglobines est la mme que celle de l'adulte : l'Hb majoritaire est l'HbA. Elle reprsente plus de 97 % de l'hmoglobine totale. Il existe une fraction minoritaire, l'HbA2 (2 2) <3,5%. * En pathologie: L'hmoglobine ftale peut persister au-del de l'ge dun an dans certaines circonstances: - Les thalassmies - La Persistance Hrditaire d'Hmoglobine Ftale (PHHF) qui ne s'accompagne, le plus souvent d'aucun signe clinique ou hmatologique. Synthse des chanes de globine Les chanes de globine normales : Ce sont des protines dont la synthse dpend de gnes regroups en deux familles de gnes : les gnes de type (chromosome 16) et les gnes de type (chromosome 11). Tous les gnes de globine ont une structure trs homologue (Fig.5). Ils drivent d'un gne ancestral qui s'est dupliqu et a volu au cours des millnaires.
g n e e m b r y o n n a ir e
5'

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2. Les tapes de la vie du globule rouge


Le globule rouge mature circule dans les vaisseaux sanguins. Il traverse les poumons o il fixe l'oxygne sur l'Hb qui devient l'oxyhmoglobine, et libre le CO2. Il traverse les capillaires des diffrents organes o l'Hb libre l'oxygne (dsoxyhmoglobine) et se charge en CO2 (carboxyhmoglobine). Le globule rouge nat et vit son "enfance" dans la moelle osseuse : c'est l'rythropose. Aprs une dure de vie moyenne de 120 jours dans la circulation sanguine, le globule rouge vieilli est dtruit, c'est l'rythrolyse ou hmolyse physiologique. 2.1. L'rythropose 2.1.1. Dfinition C'est l'ensemble des phnomnes conduisant la formation des globules rouges. 2.1.2. Sige de l'rythropose Il varie en fonction de l'ge : - Chez l'embryon l'rythropose a lieu dans la rate partir de 3 mois de vie intra-utrine. A partir du 5me mois (stade foetal) lrythropose se situe dans la moelle osseuse. - Chez l'enfant la moelle de tous les os est le sige d'une rythropose. Elle subit une involution adipeuse de la moelle rouge vers la moelle jaune au niveau des os longs. - Chez l'adulte l'rythropose s'effectue dans la moelle osseuse des os plats et courts, essentiellement les os de la tte, du tronc et de la partie proximale des membres. 2.1.3. La ligne rythrocytaire Les prcurseurs mdullaires du globule rouge sont les rythroblastes. Dans la moelle osseuse normale ils reprsentent environ 20% des cellules nucles. Leur diffrenciation dure en moyenne 7 jours. Evolution de la ligne rythroblastique (Fig.6). Elle se caractrise par une diminution progressive de la taille des cellules aprs chaque mitose. Le noyau se condense au cours des divisions cellulaires successives, il devient ensuite picnotique et est expuls. Le cytoplasme, trs basophile chez les cellules jeunes, devient acidophile au fur et mesure de la synthse de l'Hb et de la disparition des ribosomes. La cellule souche oriente vers la ligne rythrode est dnomme BFU-E (burst forming unit). Ses caractristiques sont dveloppes dans le chapitre hmatopose. Elle volue vers les CFU-E (colony forming unit) qui, sous l'effet d'une hormone, l'rythropotine, vont se diffrencier et se diviser pour donner naissance au prorythroblaste. - Le prorythroblaste est une cellule de grande taille au noyau rond et au cytoplasme trs basophile.

gnes f taux G

g n e s a d u lt e s
3'

5'

in tr on 1

in t r o n 2

3'
e xon 3

e xon 1

ex on 2

11

L a b o r a t o ir e d h m a t o lo g i e, C H U d e M o n t p e llie r

Fig. 5a.- famille des gnes bta globine

12
pseudognes

2 1

5'
Gne embryonnaire

3'
Gnes adulte

16

Laboratoire dhmatologie, CHU de Montpellier

Fig.5b.- famille des gne alpha globine

Les maladies de l'hmoglobine :


Les gnes de globine peuvent tre le sige d'anomalies molculaires. On distingue deux grands groupes d'anomalies : - Les anomalies quantitatives de la synthse des chanes de globine, ce sont les thalassmies, - Les anomalies qualitatives de l'hmoglobine o la protine code a une structure anormale.

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MB7 : Hmatologie - Les divisions successives vont conduire l'rythroblaste basophile (au cytoplasme bleu au MGG), l'rythroblaste polychromatophile (cytoplasme gris verdtre), et lrythroblaste acidophile (cytoplasme rose). Ces cellules contiennent encore un noyau qui va tre expuls en bloc ou fragment et est phagocyt par les macrophages. Elles donnent alors naissance au rticulocyte dont la maturation va conduire au globule rouge mature ou rythrocyte.
1 ProEB

H2 - Erythrocytes 2.2.1. Les lments ncessaires la synthse de l'ADN Ce sont d'une part les acides nucliques, et d'autre part des vitamines: la vitamine B 12 et les folates. Elles agissent sur les mitoses de toutes les cellules mais particulirement sur celles des rythroblastes. La vitamine B12 (cobalamine) Origine : elle est apporte par des aliments d'origine animale : viande, lait, ufs et non par les vgtaux. Elle est trs rpandue et abondante de telle sorte que la carence d'apport est rare, sauf chez les vgtariens stricts. Les besoins sont de quelques g (2-5 g/jour) Absorption : elle se fait par l'ilon distal. Elle ncessite un facteur synthtis par les cellules gastriques : le facteur intrinsque (FI). Le FI et la vitamine B12 (vit B12) forment un complexe qui est absorb, mais seule la vit B12 passe dans le sang. En pathologie: Il existe une maladie rare, caractrise par une atrophie de la muqueuse gastrique qui entrane un dficit de scrtion du FI. Elle a pour consquence l'absence d'absorption de la vit B12, responsable de l'anmie de Biermer. Transport : la vit B12 se fixe sur des globulines les transcobalamines. Certaines sont scrtes par les cellules granuleuses. Ceci explique que l'augmentation des granuleux s'accompagne d'une augmentation de la vit B12. Ce phnomne s'observe principalement dans le cadre des leucmies mylodes chroniques (LMC) o les globules blancs sont trs augments. Stockage de la vit B12 : il est hpatique (2-5 mg). Les rserves peuvent assurer les besoins pendant 3 4 ans. Ceci explique qu'aprs une gastrectomie totale supprimant la scrtion de facteur intrinsque, une anmie ne survienne, en l'absence d'apport thrapeutique de vit B12, qu'aprs ce dlai. Elimination : elle est trs faible et s'effectue parties gales dans les selles et les urines. Les folates Sous ce nom on dsigne diffrents drivs de l'acide folique. Origine : elle est alimentaire, les folates tant prsents dans les vgtaux frais et certains aliments d'origine animale. Besoins quotidiens : 100 200 g Absorption : s'effectue au niveau du duodnum et du jjunum proximal. Transport : il se fait par liaison diverses protines sriques. Stockage : il est hpatique. Mais les rserves

2 EB basophiles

4 EB polychromatophiles

8 EBP 16 EB ac 16 rtic (GR)


Laboratoire dhmatologie, CHU d e Montp ellier

Fig 6: La ligne rythroblastique

Le rticulocyte est un globule rouge jeune venant d'tre form par la moelle osseuse et contenant encore un peu d'ARN. Il a la morphologie du globule rouge adulte avec cependant un volume un peu plus grand. Il ne comporte pas de noyau. Le rticulocyte vit environ 24 heures dans la moelle, puis il en sort par diapdse grce des mouvements pseudopodiques, et passe dans le sang o il poursuit sa maturation. En 24 heures environ le rticulocyte perd l'ARN qu'il contient et se transforme alors en un globule rouge adulte. 2.2. Elments indispensables lrythropose L'volution de la ligne rythroblastique comporte : - des divisions cellulaires au cours desquelles un prcurseur rythroblastique, aprs 4 mitoses, donne naissance 16 globules rouges. Ces divisions ncessitent donc la synthse d'ADN. - une maturation cytoplasmique avec spcialisation extrme. Les cellules rythroblastiques synthtisent de grandes quantits d'hmoglobine, puis liminent progressivement tous les organites, noyaux, ribosomes, mitochondries. Le globule rouge adulte ne contient plus que de l'hmoglobine et les enzymes ncessaires au maintien de sa structure.

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MB7 : Hmatologie sont relativement faibles (5 15 mg) et ne couvrent les besoins que pour 3-4 mois. Rle de la vit B 12 et des folates Ils interviennent dans la synthse de l'ADN. Leur point d'impact est diffrent, de telle sorte que les deux sont indispensables. Leur carence entrane une rythropose anormale, ou dysrythropose, caractrise par des rythroblastes dystrophiques, les mgaloblastes. Le nombre des mitoses est diminu. Ils donnent naissance des globules rouges plus gros que normalement, les macrocytes, et en trop petite quantit, do l'anmie dite mgaloblastique. Par ailleurs la vit B12 agit aussi sur le systme nerveux. Sa carence peut entraner une sclrose combine de la moelle pinire par dmylinisation. Les antimtabolites anti-foliques, utilises en thrapeutique cytostatique (chimiothrapie), agissent en interfrant avec l'action des folates. 2.2.2. Les lments ncessaires la synthse de l'Hb Les acides amins sont ncessaires la synthse des chanes de globine. Une carence protique entrane une anmie. Les vitamines. La vitamine B6 ou pyridoxine intervient dans la synthse de l'hme. En son absence il y a anmie par insuffisance de l'hmoglobinosynthse avec augmentation des sidroblastes (anmie sidroblastique). Le dfaut d'apport n'existe pas, mais il peut y avoir des carences par antagonisme de certains mdicaments avec la vitamine. La vitamine C intervient dans le mtabolisme du fer (absorption digestive). Le fer est un lment essentiel ncessaire toutes les cellules. C'est le plus abondant des mtaux de l'organisme. Il entre dans la composition de l'hme. Une carence en fer est donc responsable d'un dfaut de synthse de l'Hb. Elle entrane une anmie dite hypochrome (les globules rouges sont peu colors parce qu'ils contiennent peu d'hmoglobine), sidropnique (par manque de fer). Dans cette anmie les globules rouges sont petits car les divisions sont normales (ADN normal) mais le cytoplasme est pauvre en hmoglobine. C'est la cause danmie la plus frquente. Mtabolisme du fer - Apports: le fer est apport par l'alimentation (aliments protiques, certains lgumes secs). Les besoins en fer sont faibles, ils sont destins compenser les pertes physiologiques. Ils sont par 24 heures de : - 1 mg chez l'homme adulte et le nourrisson - 2 mg chez la femme pour compenser les pertes dues la menstruation - 3 mg chez la femme enceinte (pour synthtiJanvier 2007 P Aguilar-Martinez

H2 - Erythrocytes ser l'hmoglobine du ftus) C'est pourquoi les anmies par manque de fer sont assez frquentes chez la femme et le nourrisson. Le fer est recycl en permanence. Il est libr la mort des globules rouges, rcupr par les macrophages et rutilis. Ceci explique que les hmorragies chroniques entranent une anmie par perte de fer. - Stockage : Il existe dans l'organisme un stock de fer important constitu par : - le fer fonctionnel contenu dans des protines et enzymes: Hb, myoglobine, enzymes hminiques, enzymes non hminiques. - le fer de stockage: contenu dans des protines, ferritine, hmosidrine. Le fer est prsent dans de nombreuses cellules, globule rouge, macrophage. Il est galement stock dans une catgorie particulire d'rythroblastes les sidroblastes. - Transport : la protine de transport srique du fer est la transferrine (sidrophilline). 2.3. Rgulation de lrythropose Cette rgulation est hormonale. L'hormone essentielle est l'rythropotine Origine : sa synthse est surtout rnale. Une faible partie est synthtise dans dautres organes, en particulier, le foie. Mode d'action : la synthse de l'rythropotine est stimule par l'hypoxie rnale qui peut tre due une anmie ou toute autre cause diminuant la teneur en oxygne de l'Hb. L'rythropotine stimule in vitro la diffrenciation des cellules souches rythropotiques et la synthse de l'Hb. En pathologie : dans le cadre des polyglobulies : Elles sont dfinies par une augmentation de la masse totale de l'Hb, lie une augmentation de l'rythropose avec accroissement du nombre des globules rouges. On distingue : les polyglobulies secondaires dues une augmentation de la scrtion d'rythropotine par hypoxie (insuffisance respiratoire chronique), par cancer hormono-scrtant; et les polyglobulies primitives, o l'rythropotine est normale. Ces dernires correspondent une maladie de la cellule souche qui se multiplie exagrment chappant aux mcanismes rgulateurs normaux, suite des mutations clnales du gne JAK2 (mutation V617F). dans les anmies : l'rythropotine est leve, sauf dans l'anmie de l'insuffisance rnale o elle est diminue (car c'est la cause de l'anmie). L'anmie des insuffisants rnaux bnficie actuellement de traitements par l'rythropotine recombinante. En conclusion, la rgulation de l'rythropose est un

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MB7 : Hmatologie phnomne extrmement important : l'rythropose est capable de s'adapter, elle peut augmenter jusqu' 7 8 fois pour compenser les pertes, en particulier aprs une hmorragie, ou aprs destruction importante par hmolyse. 2.4. Vieillissement et mort du globule rouge : rythrolyse ou hmolyse physiologique 2.4.1. La dure de vie des globules rouges La dure de vie moyenne des globules rouges est de 120 jours. Elle peut tre estime l'aide de mthodes isotopiques (voir chapitre IV). 2.4.2. Le vieillissement des globules rouges Il intervient progressivement au cours de la vie des hmaties par perte du contenu enzymatique et altrations membranaires. 2.4.3. L'rythrolyse (hmolyse physiologique) Les hmaties arrives au terme de leur vie sont porteuses d'anomalies de structure et morphologiques. Elles sont phagocytes dans le systme rticuloendothlial. Le sige principal de la destruction rythrocytaire est la moelle osseuse (50% des hmaties y sont dtruites par le systme des phagocytes mononucls). Le reste est dtruit dans le foie et la rate. L'hmolyse physiologique est extra-vasculaire (intra-tissulaire), ce qui signifie que l'hmoglobine n'est pas libre dans les vaisseaux. Les globules rouges sont phagocyts par les macrophages : - les acides amins de la globine sont rcuprs par l'organisme. - le fer est stock dans les macrophages, puis rutilis. - le reste de l'hme, aprs perte du fer, est transform en bilirubine libre; lie l'albumine elle passe dans le sang puis est transforme par le foie en bilirubine conjugue et limine dans les selles sous forme de stercobilinogne (Fig.7) Normalement le taux de bilirubine totale srique est de 10 mol/l, form presque uniquement de bilirubine libre et de traces de bilirubine conjugue.
Int estin S ter cobilinogn e

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Hmolyse physiologique
Macr oph age Foie
Bilirubine non conjugue Bili conjugue Voie biliaire
Hm ogl obine Hme Bil iverdine

Globine
Fer

Sa ng

Bil irubine

Bilirub in e n on con ju gu e + alb u min e


Rabs or ption

R ein Urob iline

Fig.7 : Mcanismes de lhmolyse extra-vasculaire

En pathologie. L'hmolyse physiologique peut tre augmente par des processus pathologiques. On parle d'hyper-hmolyse. Il y a deux ventualits selon que l'hmolyse est extra-vasculaire, comme l'hmolyse physiologique, ou bien intra-vasculaire. - L'hmolyse est extra-vasculaire. Le catabolisme de l'hmoglobine suit les voies normales, mais il est exagr. Ceci entrane une augmentation de la bilirubine libre responsable d'un ictre hmolytique. La bilirubine conjugue srique reste habituellement normale. Le stercobilinogne fcal augmente. - L'hmolyse est intra-vasculaire. Ce mcanisme est plus rare. Il se produit lorsque les globules rouges sont lyss directement dans les vaisseaux. On retrouve les mmes anomalies que dans l'hmolyse extra-vasculaire puisque le catabolisme de l'Hb est augment, avec en plus : - une hmoglobinmie plasmatique (le plasma est ros aprs centrifugation). - une hmoglobinurie (prsence d'hmoglobine dans les urines). - un effondrement du taux de l'haptoglobine srique : En effet l'Hb libre se fixe sur l'haptoglobine, protine srique, formant un complexe qui ne peut en raison de sa taille passer dans les urines. Si l'hmolyse est importante toute l'haptoglobine est sature. Il reste alors de lHb libre dans le plasma et celle-ci passe dans les urines (hmoglobinurie). Le seuil partir duquel lHb passe la barrire rnale est ainsi directement fonction de la capacit de fixation de lHb sur lhaptoglobine. Par ailleurs, il y a effondrement de l'haptoglobinmie parce que l'haptoglobine est catabolise avec l'Hb quelle a fixe. NB : Une diminution de l'haptoglobine peut galement se voir dans les hmolyses extravasculaires importantes, mais elle est moins constante.

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