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Farmacologa de esomeprazol
J. Tamargo Menndez DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGA. FACULTAD DE MEDICINA. UNIVERSIDAD COMPLUTENSE. MADRID.

RESUMEN

ABSTRACT
Pharmacology of esomeprazol

someprazol es un enantimero del omeprazol (S-omeprazol). Es ms potente que omeprazol para inhibir la secrecin gstrica y produce un aumento ms rpido del pH, mantenindolo durante ms tiempo por encima de 4. Esto permite que pueda ser utilizado a demanda para tratar a enfermos con enfermedad por reflujo gastroesofgico. Acta bloqueando la ATPasa-H+/Na+ de la membrana de las clulas parietales gstricas. Se absorbe rpidamente en intestino delgado y en hgado se transforma por accin de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 y, en menor grado CYP34A, que actan de forma distinta a como lo hacen con omeprazol lo que da lugar a una biodisponibilidad de esomeprazol mayor y una mayor rea bajo la curva de la concentracin plasmtica. Es bien tolerado y disponible por va intravenosa para administrar en inyeccin en 3 minutos o en infusin.

someprazole is an enantiomer of omeprazole (S-omeprazole). The gastric secretion suppression is better for esomeprazole in comparison with omeprazole; esomeprazole increases the pH faster, maintaining it above 4 during more time. Thus, it can be used on demand in patients with gastroesophagic reflux disease. The esomeprazole action pattern includes the blockade of H+/Na+ ATPase in the gastric parietal cell membrane. It is absorbed rapidly in the small bowel and transformed in the liver by the action of P450 CYP2C19 cytochrome isoenzymes and, in lesser extent, by P450 CYP34A cytochrome isoenzymes, as they perform in a different way with esomeprazole. This feature increases the esomeprazole bioavailability and the area under the plasmatic concentration curve. Esomeprazole is well tolerated and it can be administrated by intravenous injection or infusion.

La enfermedad por reflujo gastroesofgico (ERGE) constituye un importante problema sociosanitario, no slo por su alta incidencia (aparece en un 20-40% de la poblacin adulta de los pases occidentales), sino porque reduce la calidad de vida del paciente y repercute en el sistema sanitario, directamente, a travs de los costes que su tratamiento conlleva, e indirectamente porque disminuye la productividad y aumenta el absentismo laboral. Segn el informe del National Institute of Health (NIH) de los Estados Unidos, ms de 60 millones de norteamericanos adultos presentan pirosis al menos una vez al mes y unos 25 millones dos o ms das a la semana. Dado que el empeoramiento de la calidad de vida es proporcional a la frecuencia e intensidad de la pirosis, independientemente de la presencia o no de esofagitis, el objetivo del tratamiento a largo plazo de la ERGE es mantener al paciente libre de sntomas y la cicatrizacin de la lesin1.
Correspondencia: Juan Tamargo Menndez Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. 28040 Madrid.

Por otro lado, entre un 30 y un 65% de los pacientes con ERGE desarrollan una esofagitis erosiva (EE) en los 10 aos que siguen al diagnstico inicial. Sin tratamiento, las recidivas de la EE cicatrizada se producen con rapidez; de hecho, hasta un 80% de los pacientes desarrollan erosiones esofgicas en los 6-12 meses que siguen a la interrupcin de la medicacin. Para controlar los sntomas en estos pacientes es necesario aumentar el grado y la duracin de la inhibicin de la produccin de cido por las clulas parietales gstricas. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) han revolucionado el tratamiento mdico de la ERGE, produciendo una rpida supresin de los sntomas y la rpida cicatrizacin de las lesiones. Estos frmacos elevan el pH del jugo gstrico por encima de 4, lo que disminuye su capacidad erosiva sobre la mucosa del esfago y, adems, disminuye el volumen de la secrecin gstrica, lo que tambin contribuye a reducir la cantidad de reflujo2.
Fecha de recepcin: 25-11-2004 Fecha de aceptacin: 26-1-2005

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IMPORTANCIA DE LOS ENANTIMEROS

Ms de un 60% de los frmacos incluidos en la Farmacopea son racematos constituidos por mezclas equimoleculares de dos enantimeros. Los enantimeros son entidades qumicas que presentan propiedades farmacolgicas independientes, no slo entre s, sino tambin con respecto al racemato. Esta ha sido la razn que llev en 1992 a la Food and Drug Administration a recomendar a las industrias farmacuticas que comercializaban racematos a que desarrollasen el enantimero ms activo. El desarrollo de un enantimero es un proceso tan complejo como el del racemato, en el que se exige: a) conocer el mecanismo de accin del enantimero, b) determinar su efectividad clnica y su perfil de seguridad en comparacin con la del racemato, y c) demostrar que no existe en el organismo interconversin de un enantimero en otro.

rante 24 horas y mantener el pH gstrico por encima de 4. Ello condujo al desarrollo de esomeprazol con el objetivo de aumentar la tasa de xitos del tratamiento supresor de la produccin de cido con respecto a la conseguida con otros IBP ya comercializados. Por tanto, esomeprazol (S-omeprazol) es el primer IBP desarrollado como enantimero. A continuacin describiremos el mecanismo de accin, las caractersticas farmacocinticas, la seguridad y eficacia de esomeprazol. Mecanismo de accin3-5 Esomeprazol bloquea la ATPasa-H+/Na+ presente en la superficie de la membrana de las clulas parietales de la mucosa gstrica, que representa la va final comn de la secrecin cida, independientemente de cul sea el agente secretagogo (acetilcolina, gastrina o histamina) (figura 1). La funcin fisiolgica de la ATPasa-H+/Na+ (114 KDa) es intercambiar H+ por Na+ en una proporcin 1:1, siendo capaz de promover la secrecin de protones incluso contra gradientes (pH = 1) un milln de veces superiores a las concentraciones de H+ existentes en la clula parietal en condiciones fisiolgicas (pH = 7,4). Como otros IBP, esomeprazol es una base dbil muy liposoluble, que tras absorberse en el intestino delgado atraviesa con facilidad las membranas celulares y alcanza la clula parietal gstrica (pH = 7,4). Como se muestra en la figura 2, desde aqu, difunde a los espacios canaliculares, donde el pH cido

ESOMEPRAZOL ES EL S-OMEPRAZOL
El omeprazol fue el primer IBP comercializado en Espaa en 1989 y, hasta fechas recientes, todos los IBP han sido comercializados como racematos. Sin embargo, el omeprazol racmico presenta dos enantimeros, el R- (H199/19) y el Someprazol (esomeprazol). Pronto se pudo demostrar que el esomeprazol era ms potente que el omeprazol y el H199/19 para inhibir la secrecin gstrica estimulada por gastrina du-

Luz Luz del del canalculo canalculo pH pH < 2

+ K+

H-ATPasa K+/H+

Citoplasma de la clula parietal pH pH 7.3

+ K+ 2+] [Ca2+ ii

H-[AMP]ii CCK2 H2 Histamina

M3 Acetilcolina

Gastrina

Figura 1. La ATPasa K+/H+ es la va final de la secrecin de cido clorhdrico por la clula parietal gstrica. CCK2: receptores para colecistocinina. [Ca2+]i: concentracin de calcio intracelular. H2: receptores histaminrgicos H2. M3: receptores muscarnicos M3.

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Derivado Sulfenamido activo

Derivado Sulfenamido S H+ Luz del canalculo (pH < 2)

H+ S

H+ S

C321 C813 C892

S ATPasa H+-K+

Membrana Clula parietal (pH 7.3)

NEXIUM inactivo

K+

Figura 2. Mecanismo de accin de los IBP.

(2,0-3,0) protona al esomeprazol y lo convierte en un derivado sulfonamido muy hidroflico, que ya no es capaz de atravesar la membrana de la clula parietal y que, por tanto, se acumula en la luz del canalculo parietal. A este nivel, forma puentes disulfuro con los residuos de cistena localizados en las posiciones 321, 813 y 892 de la cadena a de la ATPasa-H+/Na+, formndose as un complejo que inhibe de forma irreversible, no competitiva y dosis-dependiente la actividad del enzima.

Una vez inhibida la ATPasa-H+/Na+ de la clula parietal, la recuperacin de la actividad enzimtica implica la sntesis de nuevas molculas de la enzima por la clula parietal. Este proceso requiere ms de 18 horas, lo que explicara porqu esomeprazol, al igual que otros IBP, mantienen el pH gstrico por encima de 4 ms tiempo a lo largo del da que otros frmacos utilizados en el control de la secrecin gstrica cida (p.ej. antihistamnicos H2, anticolinrgicos). De hecho, los

% Pacientes cicatrizados a las 8 semanas

100

100 80 60 40 20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 pH intragstrico >4 (horas ) (horas)

Mxima actividad de la pepsina (%)

80 60 40 20 0 1 2 3 4 pH intragstrico

Figura 3. A) La actividad de la pepsina depende del pH gstrico, disminuyendo cuando aumenta por encima de 4. B) La cicatrizacin de la ERGE es proporcional al tiempo que el pH es >4 a lo largo del da.

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efectos del esomeprazol pueden llegar a durar hasta 4 das tras la administracin de una dosis nica. En pacientes infectados por Helicobacter pylori, esomeprazol reduce la motilidad de H. pylori, su adhesin a las clulas epiteliales y la destruccin de stas y revierte el paso de la forma cocoide a la espiral. Tambin inhibe la ureasa y la ATPasa- H+/Na+ que crean el medio cido (pH < 3) que facilita la supervivencia del H. pylori en estmago y duodeno. Efectos farmacolgicos El control de la acidez intragstrica e intraesofgica previene la lesin de la mucosa digestiva y los sntomas relacionados con la acidez (regurgitacin cida, pirosis, ulceracin de la mucosa). La actividad de la pepsina depende del pH gstrico, disminuyendo rpidamente cuando ste aumenta por encima de 4 (figura 3). Por otro lado, en pacientes con ERGE, la supresin de los sntomas y la cicatrizacin de la mucosa digestiva se correlaciona directamente con la proporcin de tiempo que a lo largo de las 24 horas el pH intragstrico alcanza valores > 4. Adems, un pH intragstrico > 3 representa el umbral para la cicatrizacin de la lcera duodenal y determina la erradicacin del H. pylori. Por todo lo anterior, es evidente que el objetivo teraputico en los pacientes con ERGE es mantener el pH por encima de 4 el mayor tiempo posible. Tanto en modelos animales como en pacientes con ERGE, el esomeprazol reduce la acidez gstrica, tanto en condi-

ciones basales como tras estimulacin con pentagastrina o histamina. Ms an, esomeprazol inhibe ms la secrecin inducida por pentagastrina y produce un aumento ms rpido y ms prolongado del pH gstrico por encima de 4 que omeprazol o R-omeprazol. En la figura 4 se muestra cmo tras 1 5 das de tratamiento con 20 mg/da durante 5 das, el porcentaje de pacientes controlados con esomeprazol es mayor que con omeprazol6. En ensayos clnicos comparativos, esomeprazol (20 y 40 mg/da) mantiene el pH intragstrico > 4 durante 12,7 y 16,8 horas, respectivamente, mientras que 20 mg de omeprazol lo hacen durante 10,5 horas (P < 0,001)7. Estas diferencias explican porqu en pacientes con ERGE y EE, esomeprazol produce un mayor porcentaje de cicatrizaciones que omeprazol8. En estudios comparativos con otros IBP, esomeprazol (40 mg/da) mantiene el pH gstrico > 4 durante ms tiempo que omeprazol (20 mg/da), lansoprazol (30 mg/da), pantoprazol (40 mg/da) o rabeprazol (20 mg/kg)5,10,11. Esomeprazol permite un tratamiento a demanda de los pacientes con ERGE El rpido y prolongado control del pH cido > 4 que esomeprazol produce explica porqu fue el primer IBP que pudo ser administrado a demanda, es decir, segn las necesidades del paciente, para tratar los pacientes con ERGE sin esofagitis documentadas endoscpicamente y que han respondido pre-

% Inhibicin de la secrecin cida

100 80 60 40 20 0
90 79

Nexium, Nexium, 20 mg/da mg/da Omeprazol, Omeprazol, 20 mg/da mg/da

46 35

N = 12

Dia 1

Dosis repetidas Da 5

Andersson et al 2001

Figura 4. Inhibicin de la secrecin cida estimulada con pentagastrina.

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viamente a IBP. Esta forma de administracin tiene indudables ventajas, ya que: a) Reproduce lo que sucede en la prctica clnica diaria, pues el paciente suele suprimir la medicacin cuando no presenta sntomas, independientemente de las recomendaciones del mdico. b) Permite el control a largo plazo de los sntomas recurrentes. c) Ofrece al paciente la posibilidad de participar bajo la direccin del mdico en el control de su enfermedad. d) Esta pauta de tratamiento podra conllevar una importante reduccin en los costes del mismo. Caractersticas farmacocinticas El esomeprazol es un profrmaco que a pH cido se activa dando lugar a un derivado sulfonamido hidrfilo que no se absorbe; por este motivo se administra por va oral con recubrimiento entrico. El esomeprazol se absorbe intensa y rpidamente en el intestino delgado y pasa al torrente sanguneo, siendo su biodisponibilidad por esta va (65%) superior a la de omeprazol (53%); adems, su biodisponibilidad aumenta tras administracin repetida, siendo del 85% al cabo de 5 das de tratamiento. Su accin aparece al cabo de 1 hora y alcanza concentraciones plasmticas mximas al cabo de 1-2 horas. Se une a protenas plasmticas en un 97%, presenta un pobre volumen

de distribucin (0,22 L/Kg) y una semivida de 0,8 horas. El esomeprazol se biotransforma en el hgado a travs de las isoformas del citocromo P450 CYP2C19 (dando lugar a derivados hidroxi y desmetilados) y, en menor grado, del CYP34A (que produce una sulfona de esomeprazol), eliminndose casi el 80% de la dosis administrada en forma de metabolitos inactivos por orina (slo un 1% sin biotransformar) y el 20% restante por bilis. El 95% del frmaco administrado se recupera del organismo a las 48 horas de su administracin, lo que indica que no existe el peligro de que esomeprazol se acumule tras administracin repetida una vez al da. No se ha demostrado que esomeprazol se interconvierta en R-omeprazol en el organismo. Esomeprazol presenta una biotransformacin ms lenta que omeprazol12 Esomeprazol, omeprazol y R-omeprazol se biotransforman por diversas isoformas del citrocromo P450, pero la participacin de las isoformas CYP2C19 y CYP34A es bien distinta (figura 5). As, el esomeprazol se biotransforma en un 73% a travs del CYP2C19 y el 27% restante a travs del CYP3A4, mientras que el 94% del R-omeprazol se biotransforma a travs del CYP2C19. Esta diferencia explica porqu el esomeprazol presenta un aclaramiento heptico 3 veces ms lento (15 L/min/mg de protena) que el de R-omperazol (43 L/min/mg de protena) u omeprazol.

73% 2C19 Nexium (S-omeprazol ) (S-omeprazol) 3A4 27% Metabolitos inactivos

98% 2C19 R-omeprazol R-omeprazol 3A4 2% Cl (L/min /mg) L/min/ mg) -43 15

Omeprazol R-Omeprazol R-Omeprazol NEXIUM

CYP2C19/3A4 9/1 50/1 3/1

Figura 5. La biotransformacin de Nexium es estereoselectiva. Cl: velocidad de aclaramiento del frmaco.

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P < 0.05 a todas las dosis

Figura 6. En pacientes con ERGE, los valores del rea bajo la curva (AUC) tras la administracin de esomeprazol (Nexium) son muy superiores a los de omeprazol.

Esta biotransformacin ms lenta explicara la mayor biodisponibilidad oral del esomeprazol y, lo que es ms importante, porqu el rea bajo la curva de las concentraciones plasmticas a lo largo del tiempo (AUC) de esomeprazol es significativamente mayor (P < 0,05) que la de omeprazol a todas las dosis ensayadas (figura 6). Este hallazgo es muy importante, ya que el grado de inhibicin de la secrecin gstrica cida producida por los IBP se correlaciona mejor con el AUC que con las concentraciones plasmticas del frmaco. Es decir, que cuanto mayor sea el AUC, mayor ser la cantidad de frmaco que alcance los canalculos de la clula parietal e inhiba la ATPasa-H+/Na+ y mayor tambin el control de la secrecin gstrica cida producida. Dado que acabamos de ver que el esomeprazol presenta un AUC mayor que la de omeprazol, es evidente que alcanza mayores concentraciones a nivel de la ATPasa-H+/Na+. Adems, en pacientes con ERGE, la administracin de esomeprazol durante 5-7 das se acompaa de una reduccin en el efecto de primer paso y en la velocidad del aclaramiento sistmico del frmaco (desde 17 L/hora tras la primera dosis hasta 9 L/hora tras administracin repetida). El resultado es que tras administracin repetida de esomeprazol, aumentan su biodisponibilidad oral (hasta un 85%), su semivida (1,3 horas) y su AUC. Todos estos cambios se traducen en: Un mejor control de la secrecin cida gstrica, una reduccin de los sntomas de la ERGE y un mayor porcentaje de cicatrizaciones de la EE que el omeprazol, algo que ha sido confirmado en ensayos clnicos comparativos controlados8-10.

Una menor variabilidad interindividual en el aumento del pH intragstrico y una respuesta clnica a esomeprazol ms predecible que la observada tras la administracin de omeprazol7. Reacciones adversas5 La seguridad de esomeprazol ha sido analizada en ensayos clnicos controlados frente a placebo o frente a otros IBP realizados en ms de 10.000 pacientes, de los que 3.000 haban sido tratados con esomeprazol durante al menos 12 meses. Estos estudios demostraron que esomeprazol es bien tolerado, siendo la incidencia de reacciones adversas y de abandonos muy similar a la previamente descrita con omeprazol. En general, las reacciones adversas son ligeras y transitorias y no guardan relacin con la dosis de esomeprazol administrada. Aqullas que aparecen en > 1% de los pacientes son: cefaleas, diarrea, flatulencia, nuseas, estreimiento y dolor abdominal. Ms raramente (< 1%) aparecen dermatitis, prurito, urticaria, sequedad de boca y mareos. No se han observado cambios en los niveles de vitamina B12, hierro, paratohormona, cortisol, testosterona, estradiol, prolactina, colecistocinina o secretina. La administracin crnica de esomeprazol aumenta el pH gstrico y estimula la secrecin de gastrina por las clulas antrales, pero no produce cambios en la citologa de la mucosa gstrica o en las clulas enterocromafines. No se recomienda administrar esomeprazol en mujeres embarazadas ni durante el periodo de lactancia.

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Interacciones medicamentosas13,14 Como otros IBP, esomeprazol aumenta el pH gstrico y puede reducir la absorcin de frmacos (p.ej. ketoconazol, itraconazol, sales de hierro) en los que este proceso est regulado por la acidez gstrica. Esomeprazol inhibe el CYP2C19, pudiendo aumentar los niveles plasmticos de algunos frmacos que se biotransforman por esta isoenzima (p.ej. diazepam, citalopram, imipramina, clormipramina o fenitona); ello puede obligar a reducir la dosis de estos frmacos, cuando se prescribe esomeprazol a demanda. La asociacin de esomeprazol y claritromicina en la erradicacin del H. pylori duplica el AUC de esomeprazol y de 14-hidroxiclaritromicina, lo que facilita un mejor control de la acidez gstrica, pero no es necesario ajustar la dosis de ambos frmacos. Esomeprazol no interacta con alimentos, quinidina, cafena, anticonceptivos orales o amoxicilina. En pacientes tratados con warfarina, el esomeprazol aumenta el tiempo de protrombina, por lo que en pacientes tratados con anticoagulantes orales es necesario monitorizar el tiempo de protrombina al iniciar o suspender la administracin de esomeprazol. Dosificacin15,16 El esomeprazol se administrar preferentemente en una nica toma, por la maana, en ayunas, una hora antes del desayuno, tragando los comprimidos enteros con un poco de agua o zumo (no utilizar bebidas carbonatadas u otros lquidos que podran disolver la cubierta entrica). Nunca se deben triturar, masticar o pulverizar los comprimidos. Si se necesita una segunda dosis, sta se tomar una hora antes de la cena. Si el paciente tiene dificultades en tragar, podemos: a) disolver los comprimidos en un vaso de agua hasta que se liberen los grnulos recubiertos, bebiendo el lquido en el plazo de 30 minutos; a continuacin se enjuagar con agua el vaso y se beber su contenido. De nuevo, debe recordarse que no hay que morder los grnulos. b) Administrar los grnulos a travs de una sonda intragstrica conectada a una jeringa con 25 mL de agua, previa agitacin de la jeringa para resuspender los grnulos. Las dosis habituales del esomeprazol son: 1. Esofagitis por reflujo gastroesofgico: a) Para el tratamiento de la esofagitis erosiva por reflujo se recomiendan 40 mg/da durante 4 semanas. Puede ser necesario un tratamiento adicional de 4 semanas en pacientes en los que la esofagitis no se haya curado o que presenten sntomas persistentes. b) Para la prevencin de las recidivas en pacientes con esofagitis curada, se deben administrar 20 mg/da.

c) Para el tratamiento sintomtico de la ERGE, las dosis recomendadas son 20 mg/da durante 4 semanas. Una vez que los sntomas se hayan resuelto, se puede obtener el control posterior de los mismos, empleando un rgimen a demanda, tomando 20 mg/da cuando el paciente lo considere necesario. 2. Erradicacin de Helicobacter pylori: combinacin de 20 mg de esomeprazol, con 1 g de amoxicilina y 500 mg de claritromicina cada 12 h, durante 7 das. No es preciso reajustar la dosis en ancianos y pacientes con insuficiencia renal o heptica leve-moderada, ya que no existe riesgo de acumulacin de sus metabolitos inactivos. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia heptica grave (Child-Pugh tipo C) se recomienda no superar la dosis de 20 mg/24 h. Del 1-3% de la poblacin blanca (y hasta un 20% de la asitica) carece de la enzima CYP2C19 funcional, por lo que van a metabolizar lentamente al esomeprazol; en este caso, el frmaco se biotransforma ms lentamente a travs del CYP3A4. Aunque en estos pacientes aumentan las concentraciones plasmticas de esomeprazol en un 60%, ello no conlleva un aumento en la incidencia de reacciones adversas, por lo que no es necesario reajustar la dosificacin. Se ha aprobado una formulacin i.v. de esomeprazol que se administra en inyeccin (durante 3 minutos) o en infusin (durante 10-30 minutos) a la dosis de 40 mg en el caso de esofagitis por reflujo y de 20 mg en el caso de ERGE. Los pacientes debern pasar a esomeprazol oral tan pronto como sea posible17.

CONCLUSIONES FINALES
Esomeprazol es el primer IBP desarrollado como enantimero. Sus propiedades farmacocinticas le permiten producir una reduccin ms rpida, potente y prolongada de la acidez gstrica que omeprazol y, quizs, que otros IBP, lo que se traduce en el mantenimiento de un pH gstrico por encima de 4 mayor nmero de horas a lo largo del da. Estas caractersticas se traducen en una respuesta clnica ms predecible que la producida por omeprazol u otros IBP y convirtieron a esomeprazol en el primer IBP que se pudo administrar a demanda para controlar los sntomas de la ERGE. Combinado con amoxicilina y claritromicina, esomeprazol tambin es eficaz en regmenes de erradicacin del H. pylori. Si a ello aadimos que es bien tolerado y que su incidencia de reacciones adversas es similar a la de otros IBP, podemos concluir que nos encontramos ante un nuevo frmaco que mejora el perfil de seguridad y eficacia de los IBP, ya comercializados.

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BIBLIOGRAFA
1- Rai A, Orlando R. Gastroesophageal reflux disease. Curr Opin Gastroenterol 1998;14:326-33. 2- Dent J, Brun J, Fendrick AM, Fennerty MB, Janssens J, Kahrilas PJ, Lauritsen K, Reynolds JC, Shaw M, Talley NJ on behalf of the Genval Workshop Group. An evidence-based appraisal of reflux disease management the Genval Workshop Group. Gut 1999;44(suppl 2):S1-S16. 3- Barone J, Horn JR. Comparative pharmacology of proton pump inhibitors. Manag Care 2001;10(suppl):11-6. 4- Tow DJ. Clinical implications of genetic polymorphisms and drugs interactions mediated by cytochrome P-450 enzymes. Drug Metabol Drug Interact 1997;14:55-82. 5- Robinson M, Horn J, Clinical pharmacology of proton pump inhibitors. What the practising physician needs to know. Drugs 2003;63:2739-54. 6- Andersson T, Asan-Alin M, Hasselgren G, Rohss K, Weidolf L. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001;40:411-26. 7- Rhss K, Hasselgren G, Hedenstrom H. Effect of esomeprazole 40 mg vs omeprazole 40 mg on 24 hour intragastric pH in patients wit symptoms of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis Sci 2002;47:954-8. 8- Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, Maton P, Breiter JR, Hwang C et al . Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomised controlled trial. Am J Gastroenterol 2001;96:656-65. 9- Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, Smichtt C, Collins DW, Whipple J et al. Esomeprazol improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:124958. 10- Howden C, Ballard DD, Robieson W. Evidence for therapeutic equivalence of lansopazole 30 mg and esomeprazole 40 mg in the treatment of erosive esophagitis Clin Drug Invest 2002;22:99-109. 11- Castell DO, Kahrilas PJ, Rchter JE, Vakil NB, Jonhson DA, Zukerman S et al. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002;97:575-83. 12- Abello A, Andersson TB, Antonsson M, Naudot AK, Skanberg I, Weidolf L. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000;28:966-72. 13- Tybring G, Bottiger Y, Widen J, Bertilsson L. Enantioselective hydroxylation of omeprazole catalysed by CYP 2C19 in Swedish white subjets. Clin Pharmacol Ther 1997;62:129-37. 14- Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs 2002;62:1503-38. 15- Spencer C, Faulds D. Esomeprazole. Drugs 2000;60:321-9. 16- Talley N, Laurtisen K, Tunturi-Huhnnakla H. Esomeprazole 20 mg maintains symptom control in endoscopy-negative gastro esophageal reflux disease: a controlled trial of "on demand" therapy for 6 months. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:347-54. 17- Keating GM, Figgitt DP. Intravenous esomeprazole. Drugs 2004;64:875-82.

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