Melanoma

Int. Mauricio Rivas C.

Introduccin
El melanoma es un tumor maligno procedente de los melanocitos. La mayora de los melanomas se localizan en la piel (95%) y menos frecuentemente (5%) en mucosas: oral o genital; retina y meninges. Un 3% de pacientes pueden desarrollar melanomas ocultos (es decir la aparicin de enfermedad metastsica sin evidencia de tumor primario). El Melanoma representa aproximadamente el 4% de todos los canceres de piel. Sin embargo, es el cancer de piel ms maligno, responsable de la mayora de las muertes por estos tipos de canceres.

Epidemiologa
Melanoma es el quinto cancer con ms incidencia en Estados Unidos y el cuarto en Australia-NZ. Adems, la incidencia de melanoma de piel esta aumentando ms rpidamente que cualquier otra forma de cncer prevenible. La sobrevida a 5 aos depende de la etapa al momento del diagnstico, teniendo una mortalidad global promedio de un 12%. Sin embargo, en etapas tempranas la sobrevida alcanza casi un 100% y en etapa IV casi es nula, de ah la importancia del diagnstico precoz y el screening.

Factores de riesgo
1) familiar: el 10% son familiares a travs de mltiples genes heredables. 2) Nevos atpicos: presentarlos aumenta entre 3 a 20 veces el riesgo de tener melanoma. 3) Historia personal de cncer de piel o melanoma previo. Aumenta alrededor de 10veces el riesgo. 4) Gran cantidad de nevos: ms de 25 nevos (especialmente >100) se ha asociado a mayor riesgo de melanoma La figura muestra tasas de mortalidad 5) Exposicin ultravioleta/sol: la exposicin en Chile 1990-2008 por melanoma. Sin solar, especialmente la intermitente y con embargo, existen limitaciones que radican en la calidad de certificacin de quemaduras. Adems, se demostr que las causa de muerte. Epidemiologa del tanning beds tambin son factor de riesgo. melanoma cutneo en Chile. Alonso F. Rev. Med. Clin. Condes 2011; 22(4) 6) Fenotipo: personas de piel, ojos o cabello 459-465. claro tienen mayor riesgo. Personas de piel oscura tienen menos melanoma, pero cuando lo presentan se diagnostican en etapas ms tardas.

7) Otros: estatus socioeconmico elevado, mutacin P16/CDKN2A, inmunosupresin, nevus congnito. No hay estudios que demuestren que el screening universal a piel completa por personal de salud que disminuya la mortalidad, por lo que esta recomendado solo a pacientes con factores de riesgo.

Fisiopatologa
El mdelo de Clark de desarrollo de melanoma a partir de un nevo benignodisplasiacrecimiento radialcrecimiento vertical metstasis; se superpone hoy a las nuevas tcnicas de biologa molecular. En la figura observamos que en la etapa de nevo benigno ocurre la mutacin y activacin de bRAF de la va mitogenactivates protein 1 kinasa (MAPK) . Posteriormente se van desencadenando distintas mutaciones y cambios en expresin de genes que terminan generando la metstasis. La fisiopatologa del melanoma es an un tema en discusin y en desarrollo.

Subtipos clnicos
La tabla que a continuacin se presenta, esta basada en los tipos clnicos de melanoma descritos por Wallace Clark en 19692 de acuerdo a caractersticas clnicas, epidemiolgicas y de localizacin. Melanoma de extensin superficial Ima gen Melanoma lntigo maligno Melanoma acral Melanoma Nodular Desmoplstico

Crec
1 2

radial y

Lento (5-

Radial y

Ppula/ndul

Radial. Duro y

Arlo J. Miller, M.D., Ph.D., and Martin C. Mihm, Jr., M.D. Mechanism of disease melanoma. N Engl J Med 2006;355:51-65. Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res 1969; 29(3):705727.

imie nto

Frec uenc ia Loca Cualquiera. lizac Hombres en in dorso y mujeres en piernas. Orig Lesin en preexistente

posteriormente 10aos). ppula Radial, puede alcanzar varios centmetros El ms 4-15% frecuente. 70% Cara y cuello (reas fotoexpuestas)

posteriorment o (vertical) e nodular

del color de la piel.

5-10%

15%

Muy raro

Palmas, plantas y subungueal (no es exclusivo).

Cabeza, cuello y tronco.

Habitualmente cara y cuello

Lesin nueva

Hist olog a

Clulas epiteloideas con cambios malignos uniformes en disposicin pategoide

Melanocitos hipercromtico s en distribucin pategoide focal.

Prolongacion es interpapilares hiperplsicas con grnulos de melanina.

Ndulos de cel. Epiteloideas en crec. Nodular.

De novo o derivar de Lentigo maligno Clulas fusifomes con atipas

Hay una diferencia entre el lentigo maligno y el lentigo maligno melanoma. Para algunos autores el primero es una lesin pigmentada atpica inespecfica que se asocia a pieles altamente daadas por exposicion UV (cara y cuello de ancianos p. ej). En cambio el segundo es un diagnstico histolgico y que puede ser in-situ o invasor. Cabe destacar que existen melanomas amelanocticos, lo que representa un desafo diagnstico y terapetico, dado que se pesquisan en etapas ms tardas.

Sospecha y diagnstico Clnico

El melanoma, y los canceres de piel, nos permiten una oportunidad nica de diagnstico dado que es posible examinarlos directamente en la piel y por lo tanto su diagnstico y tratamiento precoz. El motivo de consulta de los pacientes es el cambio en un nevo preexistente, la aparicin de uno nuevo u otro sntoma (prurito, sagrado). Las caractersticas que permiten al clnico sospechar un melanoma estn resumidas en la regla ABCD: A: Asimetra B: Bordes irregulares con indentaciones C: Color, oscurecimiento, diferentes colores , cambios en pigmentacin. D: Dimetro mayor a 6mm. Otros: dolor o sangrado, prurito. Cabe destacar que el melanoma tipo nodular no cumple con los criterios ABCD ya que tiene un crecimiento vertical. Adems, se puede agregar una quinta letra (E) que habla de la evolucin en el tiempo.

Desde el punto de vista del rendimiento diagnstico clnico, existe un metaanlisis del 20083 que mostro que la sensibilidad y especificidad del diagnstico a ojo descubierto versus dermatoscopa y fue la siguiente: Ojo descubierto Dermatoscopa Sensibilidad 71% 90% Especificidad 81% 90% Cabe destacar que ambos grupos estaban conformados por mdicos con entrenamiento en dermatologa. En algunos pacientes que no cumplan criterios de malignidad, pero si de sospecha bajo dermatoscopa, se podra hacer un seguimiento (seguimiento dermatoscpico digital en 1.5-4.5 meses)4.

El Diagnstico diferencial clnico (sin resultado de biopsia obviamente), son Fundamentalmente 4: 1) Carcinoma basocelular pigmentado 2) Queratosis seborreica 3) Nevus displsico 4) Nevo atpico

Clasificacin histolgica, molecular y pronstico.

Se ha demostrado que incluso dermohistopatlogos experimentados pueden fallar en diferenciar entre una lesin benigna y melanoma en etapas iniciales5. Es por ello que existen ciertas caractersticas histolgicas que orientan a el diagnstico y agresividad del melanoma. Clsicamente existen dos indicadores: 1) El grosor tumoral de Breslow: Se obtiene midiendo en milmetros la capa de la granulosa hasta los melanocitos atpicos ms profundos. En caso que exista ulceracin, se mide desde esta. 2) El nivel de Clark :mide la invasin del melanoma y se clasifica en 5 grados: 1) Intraepidermico 2) Dermis papilar alta 3) Dermis papilar completa 4) Dermis papilar reticular 5) Subcutis Otros: existen otros indicadores de mal pronstico como ulceracin, ndice mittico aumentado, microsatelitosis, invasin vascular, regresin histolgica, mutacin p53, localizacin en tronco y cara, edad menor a 50 aos, tamao sobre 2cm.

Vestergaard ME, Macaskill P, Holt PE, Menzies SW. Dermoscopy compared with naked eye examination for the diagnosis of primary melanoma: a meta-analysis of studies performed in a clinical setting. Br J Dermatol. 2008 Sep;159(3):669-76 4 Kittler H, Guitera P, Riedl E, Avramidis M, Teban L, Fiebiger M et al. Identification of clinically featureless incipient melanoma using sequential dermoscopy imaging. Arch Dermatol 2006; 142(9):11131119 5 Corona R, Mele A, Amini M, et al.: Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 14 (4): 1218-23, 1996

Existe una tercera clasificacin, y es la que se utiliza en la actualidad, es la clasificacin de la AJCC (TNM. 2010)6. Ver tablas anexas. De esta clasificacin es importante destacar: a) El TNM es una clasificacin que involucra la histologa, recambio mittico mitotic rate- los ganglios linfticos regionals comprometicos (con micro7 o macro metstasis) y las metastasis a distancia con o sin LDH elevado b) Luego de 40 aos de utilizacin del nivel de Clark como parte fundamental de clasificacin y pronstico, ste ha dado paso al indice mittico mitotic ratecomo criterio de estadio. c) La biopsia de linfonodo centinela se recomienda en aquellos pacientes con melanoma T2, T3, T4 y que clinicamente no compromentan ganglios regionaels. Selectivamente para pacientes T1b (indice mittico >1mm2 y espesor >0.76mm, pueden tener hasta 10% de micrometstasis ganglionares) d) LDH aumentado en etapa IV se asocial a peor sobrevida independiente de otros factores. e) A mayor nmero de metastasis a distancia peor es la sobrevida. En estos grficos se observa el ndice de sobrevida desde los 2,5 a los 20 aos de seguimiento segn la clasificacin clnica final de TNM. Destaca como cambia la sobrevida en el grfico B con lactato elevado.

Diagnstico histolgico
El diagnstico definitivo es siempre mediante biopsia. Se prefiere la biopsia excisional, exceptuando cuando la lesin es muy extensa o en zonas cosmticas. En este ltimo caso se realiza realizar una biopsia incisional en la zona ms oscura o

Melanoma of the skin. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds.: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 325-44 7 Para esta clasificacin (algunos autores la definen segn otros criterios), micrometstasis est definida como cualquier evidencia de clulas de melanoma mediante inmunohistoqumica en ganglios linfticos. Macrometstasis sera la evidencia al microscopio sin marcadores.

gruesa (no implica menor sobrevida, o mayor ndice de metstasis8). Las biopsias por rasurado no deben practicarse dado que presentan poca concordancia con la biopsia final tanto en diagnstico como en etapificacin.

Tratamiento
La reseccin de los mrgenes en una lesin sospechosa y que va a biopsia excisional es aun motivo de discusin. Algunas textos como la gua Australiana y de Nueva Zelanda para el manejo del melanoma, recomiendan una reseccin de mnimo 12mm y no ms de 5mm independiente del lugar en que se encuentre la lesin y de la extensin para no deteriorar el drenaje linftico si es que se realiza bsqueda de linfonodo centinela. Una vez que se obtiene el diagnstico y etapificacin histolgica definitva, el procedimiento quirrgico definitivo involucra amplicacin de los siguientes bordes (en base a la evidencia y consensos actuales): Melanoma In situ: 0,5cm de margen9 T1 o grosor <1 mm: 1cm de margen T2 o grosor entre 1 a 2mm: 2 cm de margen T3 o grosor entre 2 a 4 mm: 2 cm de margen T4 o grosor >4mm: 2 cm de margen Reseccin de linfonodos mediante tcnica linfonodo centinela (LNC) Esta tcnica se utiliza en aquellos pacientes que no presenten linfonodos clnica o imagenolgicamente sospechosos para metstasis. El objetivo es detectar el (los) linfonodos que drenan primero el territorio linftico de reseccin del melanoma en tratamiento mediante una tcnica mixta (con azul patente, azul de isosulfan, intraoperatoria y previamente se le ha hecho una linfocintigrafa que nos va a decir donde se ubica el linfonodo). Se ha demostrado que no existe diferencias significativas en trminos de mortalidad entre realizar o no la biopsia del linfonodo centinela (BLNC) versus solo diseccin ganglionar si se encuentra un linfonodo sospechoso. Sin embargo si habran diferencias en trminos de recidiva local, favoreciendo al linfonodo centinela ( estudio MSLT-1: Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-I ); 1011. Por otro lado, la realizacin de BLNC sera un factor pronstico importante (TNM) dado que para melanomas de Breslow 1,2-3,5mm tendran una sobrevida de 90% a 5 aos si la BLNC es negativa versus 75% si es positiva.12 An no se ha determinado si la diseccin de los linfonodos regionales luego de encontrar un linfonodo centinela positivo tendra un impacto en la mortalidad (Estudio en curso, termina 2022, MSLT-II)13.
8

Martin RC, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Edwards MJ et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful? Am J Surg 2005; 190(6):913917 9 La gua de melanoma de la Academia Americana de Dermatologa 2011 recomienda margen entre 0,5 y 1cm dependiendo de las caractersticas histolgicas (p. Ej lentigo maligno) 10 Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006,355(13), 1307-1317. 11 Thompson JF, Shaw HM. Sentinel node mapping for melanoma: results of trials and current applications. Surg Oncol Clin N Am 2007 Jan,16(1), 35-54. 12 Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF et al. Sentinel node biopsy for early stage melanoma accuracy and morbidity in MSLT-1, an international multicentre trial. Ann Surg 2005;242:302 13. 13 Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. Wong SL, Balch CM, Hurley P, Agarwala SS, Akhurst TJ, Cochran A, Cormier JN, Gorman M, Kim

La reseccin local del linfonodo centinela debe realizarse antes (en mismo procedimiento operatorio) de la reseccin final en general en aquellos pacientes con melanomas mayores o igual a T2 (>1mm Breslow) con linfonodos clnicamente negativos. Pacientes con linfonodos clinicamente negativos y con estado IA sin ulceracin y con indice mittico menor a 1mitosis/mm2 no se recomienda realizar bsqueda de linfonodo centinela. En pacientes con estadio menor a T2 pero con un indice mittico >1mitosis/mm2 o con otra caracterstica de malignidad (p. ej ulceracin, regresiones) se podran beneficiar de BLNC. Radioterapia (RT) adyuvante: Se usa poco, generalmente luego de ciruga y para control de ganglios metastsicos14 o paliativa a nivel seo15 o eventualmente cerebral16. A nivel local, tumores muy grandes con mrgenes positivos, tumores muy infiltrativos (infiltracin perineural, vascular, linftica, etc) o en que alrededor del primario hay lesiones satlites. Tratamientos sistmicos adyuvantes: No han demostrado un beneficio importante en trminos de sobrevida global171819 o con beneficios muy discretos2021. los pacientes sobre etapa IIc (>50% probabilidad de morir por melanoma a 10 aos) podran ser candidados a terapia adyuvante22 El interfern alfa es la droga ms utilizada y probada para estos pacientes. Existen medicamentos en desarrollo y recientemente aprobados por FDA como inhibidores de BRAF, vemurafenib, ipilimumab; adems de terapias noveles que estn en desarrollo como anticuerpos ligandos contra el "programmed death ligand 1 (PD-L1)"23.

TY, McMasters KM, Noyes RD, Schuchter LM, Valsecchi ME. J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2912-8. doi: 10.1200/JCO.2011.40.3519. Epub 2012 Jul 9. 14 Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymphnode field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2012 May 8. 15 Kirova YM, Chen J, Rabarijaona LI, Piedbois Y, Le Bourgeois JP. Radiotherapy as palliative treatment for metastatic melanoma. Melanoma Res 1999,9(6), 611-613. 16 Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004 May 22,363(9422), 1665-1672. 17 Wheatley K, Ives N, Eggermont AM, Kirkwood JM, Cascinelli N, Markovic S et al. International Malignant Melanoma Collaborative Group Interferon-{alpha} as adjuvant therapy for melanoma: an individual patient data meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol (meeting abstracts) 2007; (25). 18 Long-term results of the randomized phase III trial EORTC 18991 of adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation in resected stage III melanoma. Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Santinami M, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, Sals F, Dummer R, Robert C, Schadendorf D, Patel PM, de Schaetzen G, Spatz A, Keilholz U. J Clin Oncol. 2012 Nov 1;30(31):3810-8. doi: 10.1200/JCO.2011.41.3799. Epub 2012 Sep 24.
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20

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21

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23

Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future. Laura Finn, Svetomir N Markovic and Richard W Joseph. BMC Medicine 2012, 10:23.

Seguimiento: Se recomienda el seguimiento dado el riesgo de recivida local o de presentar un segundo primario. La guia Britnica para el Manejo del Melanoma Cutaneo recomienda un seguimiento anual o autochequeo a los pacientes con melanoma in situ; cada 6 meses para etapa Ia; cada 3 meses - 6 meses para Ib-IIIa; y segn necesidad para los de etapas ms avanzadas.

Anexo.

En Table 1 se muestra la clasificacin TNM 2010 de melanoma cutneo de acuerdo a grosor, compromiso ganglionar y metstasis . En table 2 se muestra la etapificacin final de acuerdo a lo anterior.

Bibliografa
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