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ONCOLOGIE

584 Oncologie (2010) 12: 584 592 © Springer-Verlag France 2010 DOI 10.1007/s10269-010-1952-1

Les cancers digestifs

Vers un traitement personnalisé du cancer colorectal :

facteurs pronostiques et prédictifs

A. Lièvre 1,2

1 Service dhépatogastroentérologie et oncologie digestive, hôpital Ambroise-Paré, AP HP, F-92104 Boulogne-Billancourt, France

2 Université Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, 23, rue du Refuge, F-78000 Versailles, France

Correspondance : astrid.lievre@apr.aphp.fr

Reçu le 10 mai 2010 ; accepté le 8 septembre 2010

Toward a personalized treatment of colorectal cancer: prognostic and predictive factors

Abstract: Colorectal cancer (CRC) remains a major public health pro- blem despite the advent of several conventional chemotherapies and targeted therapies. The identifica- tion of prognostic factors, and also factors that can predict response to different treatments and their toxicity, has become a major issue in order to optimize and perso- nalize treatment of CRC patients. Although few molecular factors are validated in the field of CRC prognosis where the TNM classifi- cation is the main parameter used in clinical practice, the fact is not true for molecular predictive factors. Several of them are now validated for predicting response to certain treatments (KRAS muta- tions and anti-EGFR antibodies) and their toxicity (dihydropyrimi- dine déshydrogenase [DPD] for 5-fluorouracil [5-FU], UDP- glucuronosyltransferase 1A1 [UGT 1A1] polymorphism for irinotecan) and open up the way of personali- zed treatment of CRC. To cite this journal: Oncologie 12 (2010).

Keywords: Colorectal cancer Prognostic Chemotherapy Anti-EGFR antibodies KRAS

Résumé : Le cancer colorectal (CCR) reste un problème majeur de santé publique malgré l avènement de plusieurs chimio- thérapies et thérapies ciblées. L identification de facteurs pro-

nostiques, mais aussi de facteurs prédictifs de la réponse à ces diffé- rents traitements et de leur toxicité est devenue un enjeu majeur afin d optimiser et de personnaliser le traitement du CCR. Si peu de facteurs moléculaires sont validés dans le domaine du pronostic des CCR où la classification TNM reste le principal paramètre utilisé en pratique clinique, il n en est pas de même des facteurs molécu- laires prédictifs. Plusieurs d entre eux sont désormais validés pour la prédiction de la réponse à certains traitements (mutations de KRAS et anticorps anti-EGFR) ou à leur toxicité (dihydropyri- midine déshydrogénase [DPD] et 5-fluorouracile [5-FU], polymor- phismes de l UDP-glucuronosyl- transférase 1A1 [UGT 1A1] et irinotécan) et ouvrent la voie d un traitement personnalisé du CCR. Pour citer cette revue : Oncologie 12 (2010).

Mots clés : Cancer colorectal Pronostic Chimiothérapie Anticorps anti-EGFR KRAS

Introduction

Malgré des progrès remarquables dans sa prise en charge ces 20 der- nières années, le cancer colorectal (CCR) reste un véritable problème de santé publique en France où son incidence annuelle sélève désormais à plus de 37 000 nou- veaux cas et sa mortalité à 17 000 décès. Daprès les récentes don-

nées publiées par lInstitut national du cancer, la survie à cinq ans tous stades confondus est de 56 % en France et en Europe. Un nombre encore important de CCR (26 %) sont diagnostiqués à un stade métastatique et seuls 25 % le sont à un stade peu avancé (stade I) [13]. Par ailleurs, la classification TNM, qui représente la seule classi- fication pronostique actuellement validée et utilisée en pratique, reste imparfaite, notamment pour ce qui concerne les tumeurs locali- sées opérées de stades II et III qui constituent un groupe très hétéro- gène sur le plan du pronostic et du bénéfice de la chimiothérapie adjuvante à base de 5-fluorouracile (5-FU) ± oxaliplatine. En effet, cette chimiothérapie nest indiquée de façon systématique et consensuelle quen cas de tumeur de stade III où son bénéfice a clairement été démontré. En cas de tumeur de stade II, ce bénéfice reste, en revan- che, débattu. Or, il est désormais admis que certaines tumeurs de stade II ont un mauvais pronostic et sont dites à « haut risque » de récidive en présence de facteurs anatomocliniques péjoratifs pou- vant rendre la chimiothérapie adju- vante utile dans ce cas. En situation métastatique, larsenal thérapeu- tique sest considérablement étoffé ces dernières années avec larrivée, en plus des fluoropyrimidines, de loxaliplatine et de lirinotécan, de thérapies ciblant lEGFR (cetuxi- mab, panitumumab) ou le VEGF (bévacizumab). Cependant, force est de constater une réelle hétéro- généité interindividuelle dans la

SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE

réponse à ces différents traitements (en termes de réponse tumorale, mais aussi de survie sans progres- sion et de survie globale), ainsi quen ce qui concerne leur toxicité (effets secondaires plus ou moins sévères en fonction des individus). Lidentification de facteurs pronos- tiques, mais aussi de facteurs pré- dictifs de la réponse et de la toxicité des traitements est donc un enjeu actuel majeur, dont lobjectif est de pouvoir proposer un traitement « personnalisé » du CCR.

Facteurs pronostiques du CCR

Stade TNM et autres paramètres anatomopathologiques

Concernant les CCR localisés opérés, la classification TNM, basée sur lanalyse anatomopathologique de la pièce opératoire et requérant lexamen dau moins 12 ganglions, est actuellement la seule classifica- tion pronostique validée et utilisée pour prédire le risque de récidive tumorale après chirurgie et poser lindication dune chimiothérapie adjuvante dont le standard, après avoir longtemps été le 5-FU, est désormais lassociation 5-FU + oxaliplatine dans les stades III [2]. Le bénéfice dune telle chimio- thérapie dans les stades II, considé- rés de meilleur pronostic, est plus controversé, si bien quelle ne constitue pas un standard. Cepen- dant, cette classification TNM reste imparfaite, car il existe une hétéro- généité manifeste au sein des CCR de stades II et III. En pratique, outre le stade T4 ou lanalyse de moins de 12 ganglions, dautres paramètres anatomopathologiques ont une

valeur pronostique péjorative comme la présence demboles vas- culaires, périnerveux ou lymphati- ques, le caractère peu différencié ou indifférencié de la tumeur et la présence dune perforation [48]. La présence dun de ces critères en cas de stade II peut alors faire discuter lindication dune chimiothérapie adjuvante dont les modalités (5-FU seul ou associé à loxaliplatine) ne sont pas établies à ce jour. À linverse, certaines tumeurs de stade III sont probablement de bon pronostic et pourraient ne pas rele- ver dune chimiothérapie adjuvante potentiellement toxique pour le patient, mais aucune recommanda- tion dans ce sens na actuellement vu le jour.

Lhétérogénéité du pronostic au sein des CCR localisés a été, de nouveau, bien mise en lumière par létude pronostique de la cohorte américaine SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) récemment publiée [11,12] et ayant conduit à l établissement de la septième édition de la classification de l AJCC (American Joint Commit- tee on Cancer) (Tableaux 1, 2). Dans cette étude, entre autres, le pronostic des stades T1-2N1 était proche de celui des stades T3N0 et celui des stades T1-2N2 proche de celui des stades T4N0 ou T3N1 (Tableau 2). Une évaluation plus fine du nombre de ganglions méta- statiques (N1a : n = 1 ; N1b : n = 2-3 ; N2a : n = 46 ; N2b : n 7) ainsi quune distinction pour les stades T4, entre les tumeurs perforant le péritoine viscéral (T4a) et les tumeurs adhérant ou envahissant les organes de voisinage (T4b), avaient également un impact pro-

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nostique significatif pour lamajorité des combinaisons TN (Tableau 2). Outre le nombre de ganglions envahis, la valeur pronostique du nombre total de ganglions exami- nés et du ratio nombre de ganglions envahis/nombre de ganglions examinés est désormais également bien documentée.

Instabilité microsatellite

Schématiquement, il existe au moins deux mécanismes molé- culaires différents à lorigine de la transformation maligne des cellules épithéliales coliques. Le premier mécanisme est caractérisé par la présence dune instabilité des loci microsatellites liée à un défaut de réparation des mésappariements de lADN. Les tumeurs appartenant à ce groupe ont un phénotype dit MSI (microsatellite instability) et représentent 15 % des CCR spora- diques. Les microsatellites sont des séquences mono- à tétranucléotidi- ques répétées du génome humain, particulièrement sujettes à des erreurs dappariement (mésappa- riements) de nucléotides survenant de façon physiologique au cours de la réplication de lADN et normale- ment réparées par les protéines du système de réparation des mésap- pariements de lADN MMR (mis- match repair). En cas de déficience de ce système de réparation, par mutation, délétion ou méthylation de la région promotrice, il existe une accumulation de mutations secondaires au niveau de ces séquences répétées dont les consé- quences peuvent être délétères si ces dernières se situent au niveau de régions codantes de lADN. Ainsi, toute une série de gènes

Tableau 1. Nouvelle classification AJCC des cancers colorectaux (7 e édition)

 
 

T1

T2

T3

T4a

T4b

N0

T1N0 (I)

T2N0 (I) T2 N1a (IIIA) T2 N1b (IIIA) T2 N2a (IIIB) T2 N2b (IIIB)

T3N0 (IIA) T3 N1a (IIIB) T3 N1b (IIIB) T3 N2a (IIIB) T3 N2b (IIIC)

T4aN0 (IIB) T4a N1a (IIIB) T4a N1b (IIIB) T4a N2a (IIIC) T4a N2b (IIIC)

T4bN0 (IIC) T4b N1a (IIIC) T4b N1b (IIIC) T4b N2a (IIIC) T4b N2b (IIIC)

N1a

T1N1a (IIIA)

N1b

T1N1b (IIIA)

N2a

T1N2a (IIIA)

N2b

T1N2b (IIIB)

T4a : perforation de la séreuse ; T4b : adhésion ou invasion d un organe de voisinage. N1a = un ganglion métastatique ; N1b = deux ou trois ganglions métastatiques ; N2a = quatre à six ganglions métastatiques ; N2b 7 ganglions métastatiques.

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Tableau 2. Survie en fonction de la nouvelle classification AJCC selon Gunderson et al. [5]

Stade UICC

Classification TNM

Taux de survie à cinq ans (%)

correspondante

Stade I

pT1N0

97,4

pT2N0

96,8

Stade II

IIA

pT3N0

87,5

IIB

pT4aN0

79,6

IIC

pT4bN0

58,4

Stade III

IIIA

pT1N1a

90,6

pT1N1b

81

pT1N2a

68,5

pT2N1a

90,4

pT2N1b

83,7

IIIB

pT1N2b

68,4

pT2N2a

81,7

pT2N2b

60,3

pT3N1a

74,2

pT3N1b

65,3

pT3N2a

53,4

pT4aN1a

67,6

pT4aN1b

54

IIIC

pT3N2b

37,3

pT4aN2a

40,9

pT4aN2b

21,8

pT4bN1a

38,5

pT4bN1b

31,2

pT4bN2a

23,3

pT4bN2b

15,7

impliqués dans des voies de contrôle du cycle cellulaire, la proli- fération cellulaire ou lapoptose et de la réparation de lADN est inacti- vée par la survenue de mutations dans des régions codantes répétées (gène du récepteur de type II du TGFβ, le gène proapoptique BAX, les facteurs de transcription TCF-4 ou E2F4). Le phénotype MSI est caractérisé par la présence dallèles supplémentaires après amplifica- tion par PCR (polymerase chain reaction) de marqueurs microsatel- lites à partir de lADN extrait des cellules tumorales par rapport à celui extrait des cellules coliques normales. Les tumeurs colorectales MSI sont classiquement diploïdes et comportent très peu de muta- tions des gènes suppresseurs de tumeur TP53 et APC (Tableau 3).

Plusieurs études ont montré que le phénotype MSI était un facteur indépendant de bon pronostic dans les CCR sporadiques, quel que soit le stade tumoral [5]. Une

analyse poolée de 32 études, regroupant un total de 7 642 CCR, retrouve un risque relatif de décès en cas de tumeur MSI de 0,65 (IC 95 % : 0,590,71) par rapport aux tumeurs de phénotype micro- satellite stable (MSS). Ce risque relatif était de 0,67 (IC 95 % : 0,580,78) lorsque lanalyse était limitée aux stades IIIII [35]. Une autre étude a montré que le phénotype MSI, défini par la perte dexpression des protéines MSH2 ou MLH1, était un facteur indépendant de bon pronostic chez des patients ayant un CCR de stade II et T3 [33]. Enfin, une récente étude ayant poolé plus de 1 000 patients inclus dans cinq essais évaluant lintérêt dune chimiothérapie adjuvante par 5-FU versus chirurgie seule a confirmé la valeur pronostique du statut MSI puisque, chez les patients non traités par 5-FU, le phénotype MSI était associé à une survie sans maladie significativement meilleure (HR = 0,51 ; IC 95 % : 0,290,89 ;

p = 0,009), de même que la survie globale (HR : 0,47 ; IC 95 % : 0,260,83 ; p = 0,004) [38]. Même si toutes les études ne retrouvent pas cette valeur pronostique du statut MSI [3,19], la majorité dentre elles sont en faveur, ce qui en pratique, peut conduire à recommander labsence de prescription dune chimiothérapie adjuvante en cas de cancer colique de stade II et MSI comme cela est proposé dans le Thésaurus national de cancéro- logie digestive [14].

Instabilité chromosomique :

pertes alléliques et aneuploïdie

Le second mécanisme moléculaire de carcinogenèse colorectale et également le plus fréquent, puis- quil rend compte de 80 à 85 % des CCR sporadiques, est linstabilité chromosomique. Il est caractérisé par la survenue de pertes alléliques (pertes de fragments chromoso- miques ou pertes dhétérozygotie) sur le bras court des chromosomes 17 et 8 (17p et 8p) et sur le bras long des chromosomes 18, 5 et 22 (18q, 5q et 22q), doù leur phénotype dit LOH (loss of heterozygosity). Ces pertes alléliques sont associées à des mutations fréquentes des gènes suppresseurs de tumeurs TP53 et APC respectivement locali- sées en 17q et 5q (Tableau 3). Lassociation de ces deux événe- ments génétiques, pertes alléliques etmutations, conduit à linactivation biallélique de ces gènes suppres- seurs de tumeur, favorisant ainsi la prolifération tumorale.

Plusieurs anomalies moléculai- res qui sont le reflet dune instabilité chromosomique peuvent être ana- lysées dans les CCR. Les premières sont les pertes alléliques précitées et la deuxième est une anomalie du contenu en ADN (aneuploïdie), conséquence des multiples altéra- tions chromosomiques structurales et numériques présentes en cas dinstabilité chromosomique.

Parmi les pertes alléliques, la perte en 18q a été la plus étudiée. Les gènes suppresseurs de tumeurs connus localisés sur ce bras sont le gène DCC (deleted in colon cancer) et les gènes SMAD2

SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE

Tableau 3. Caractéristiques moléculaires des cancers colorectaux de phénotype MSI et LOH

Tumeur LOH

Tumeur MSI

Hyperploïde Pertes alléliques sur 17p, 5q, 18q, 8p 22q Perte de la fonction de APC précoce Mutations fréquentes des gènes suppresseurs de tumeurs TP53, APC Mutations fréquentes de l oncogène KRAS

Diploïde Peu ou pas de pertes alléliques

Perte de la fidélité de la réplication de l ADN

Mutations rares des gènes suppresseurs de tumeurs APC, TP53

Mutations fréquentes de l oncogène BRAF

Altérations des gènes de la réparation des mésappariements de l ADN ( hMSH2, hMLH1, hMSH6 ) par mutation,

 

délétion ou hyperméthylation du promoteur Mutations des gènes TGFRII, BAX, TCF4,

β

-caténine

Localisation colique distale prépondérante Instabilité chromosomique

Localisation colique proximale prépondérante

Instabilité génétique

et SMAD4 impliqués dans la voie du TGF-β. La plupart des études mon- trent une valeur prédictive péjora- tive indépendante de la LOH en 18q sur la survie globale et la survie sans récidive des CCR de stades IIIII [16,21,32] avec des résultats très significatifs pour les tumeurs de stade II (survie à cinq ans : 93 et 54 % pour les tumeurs LOH 18q-négatives et positives respecti- vement) [16]. Les résultats dune méta-analyse regroupant les études évaluant la LOH en 18q et/ ou la perte dexpression de DCC vont dans le même sens avec un hazard ratio à 2 (IC 95 % : 1,52,7) en présence dun de ces deux para- mètres, tous stades confondus, et de 1,69 (IC95 %: 1,12,5) pour les tumeurs de stades IIIII [34]. Cepen- dant, une large étude prospective récente remet en cause le pronostic péjoratif des tumeurs LOH 18q- positives et suggère quil pourrait, en fait, sexpliquer par une plus grande fréquence du phénotype MSI, de meilleur pronostic, parmi les tumeurs [31]. Dautres pertes alléliques ont montré une valeur pronostique péjorative, comme la perte allélique en 8 ou en 17p [8,47].

Beaucoup détudes rapportent laneuploïdie, présente dans 50 à 70 % des CCR, comme un facteur

de mauvais pronostic qui napparaît toutefois pas toujours indépendant du stade et du grade tumoral et a fait lobjet de résultats discordants. Une méta-analyse regroupant 10 126 CCR retrouve cette valeur pronostique péjorative de linstabi- lité chromosomique, tous stades confondus ou dans le sous-groupe de tumeurs de stades IIIII [45], et plusieurs études ont montré que laneuploïdie était corrélée au risque de récidive et de métastase dans les CCR de stade II [20].

Même si de nombreuses études rétrospectives montrent que linsta- bilité chromosomique, et en parti- culier la perte dhétérozygotie en 18q, est un facteur de mauvais pro- nostic, cela reste à valider de façon prospective et ne peut être utilisé en pratique clinique actuellement.

Autres altérations génétiques :

mutations de KRAS et de TP53

Dautres altérations génétiques impliquées dans la carcinogenèse colorectale ont été évaluées. Concernant les mutations de KRAS, leur valeur pronostique reste controversée. Plusieurs études ont rapporté un mauvais pronostic, indépendamment du stade tumoral, en présence de ces

mutations, notamment au niveau des codons 12 et 13, mais dautres études ne le retrouvent pas [7]. Sagissant des mutations du gène TP53, les résultats sont également discordants. Ces marqueurs molé- culaires ne sont pas des facteurs pronostiques fiables et leur recher- che nest, par conséquent, pas recommandée en pratique clinique par les sociétés ou groupes experts américains et européens [9,27].

Facteurs prédictifs de la réponse aux traitements du CCR ou de leur toxicité

5-FU

Thymidylate synthase (TS)

La principale cible du 5-FU est la TS, enzyme clef de la synthèse de lADN. Il existe, dans le promoteur du gène de la TS, un polymor- phisme au niveau dune séquence nucléotidique de 28 pb qui peut être répétée de 2 (TSER*2) à 9 (TSER*9) fois, les allèles les plus fréquents étant TSER*2 et TSER*3. Il existe une relation génotypephénotype, lallèle TSER*3 étant associé à une activité transcription- nelle plus élevée de TS que celle de lallèle TSER*2. Ainsi, des taux dARNm intratumoraux de la TS en moyenne quatre fois supérieurs sont observés chez des patients homozygotes TSER*3/TSER*3 par rapport aux patients homozygotes TSER*2/TSER*2, le génotype TSER*2/TSER*3 était associé à des taux intermédiaires. Plusieurs études chez des patients traités par 5-FU pour un CCR ont montré que ce polymorphisme de TS était un facteur prédictif de leffet du 5-FU,

à la fois en termes defficacité et de tolérance, les patients homo- zygotes TSER*2/TSER*2 ayant un taux de réponse au 5-FU supérieur

à celui des patients homozygotes

TSER*3/TSER*3 dans ces études [10,36], ainsi quun risque accru de toxicité au 5-FU [27]. Toutefois, il est apparu que certains patients homo- zygotes TSER*3/TSER*3 pouvaient bénéficier dune chimiothérapie par 5-FU [15] et quenviron 25 % dentre eux exprimaient de faibles taux

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dexpression de TS, ce qui fait poser la question dautres facteurs capa- bles de moduler cette expression et rend ce polymorphisme inutilisable en pratique clinique.

Dihydropyrimidine déshydrogénase

La dihydropyrimidine déshydro- génase (DPD) est lenzyme clé du catabolisme du 5-FU, capable dinactiver plus de 80 % de cette substance au niveau hépatique. Les sujets présentant un déficit en DPD ont un risque accru de toxicité hématologique et/ou digestive sévère, voire létale au 5-FU en raison dune biodisponibilité accrue du médicament dans cette situation. Plus dune vingtaine de polymorphismes du gène de la DPD (présents dans 3 % à létat hétéro- zygote et 0,1 % à létat homozygote) sont associés à une diminution de lactivité de cette enzyme, dont le plus fréquent est lallèle DPYD*2A (IVS14 + 1G > A) puisquil explique 40 à 50 % des cas de déficit en DPD [46]. Une étude a montré que la présence dau moins un des trois polymorphismes de la DPD sui- vants, IVS14 + 1G > A, 2 846 A > T ou 1679 T > G (présents au moins à létat hétérozygote dans 1,4, 1,6 et 0,16 % des cas respectivement dans cette étude), était particulière- ment importante puisquelle per- mettait didentifier les patients à risque de faire une toxicité de gra- des 34 au 5-FU avec une sensibilité et une spécificité de 31 et 98 % res- pectivement (60, 60 et 100 % versus 0, 5,5 et 15 % de toxicité de grades 34 en présence de chacun de ces polymorphismes respectivement) [29]. La recherche, par différentes techniques de détection, dun défi- cit en DPD, si elle nest actuellement pas réalisée systématiquement avant mise en route dun traitement par fluoropyrimidine, est cependant facilement accessible et est fortement recommandée en cas de toxicité sévère même sil en existe des limites, notamment en ce qui concerne la poursuite du 5-FU et de sa dose en cas de déficit avéré. En effet, tous les patients porteurs dun des polymorphismes réperto-

riés de la DPD ne font pas systé- matiquement une toxicité sévère au 5-FU et vice versa [37].

Instabilité microsatellite

Linfluence du statut MSI sur le bénéfice dune chimiothérapie adjuvante par 5-FU a été largement étudiée dans la littérature. Hormis une première étude ayant rapporté des résultats contraires, les nom- breuses autres études publiées ensuite ont montré labsence deffet bénéfique, voire un effet délétère, dune chimiothérapie adjuvante par 5-FU chez des patients opérés dun CCR de stades IIIII en cas de phénotype MSI [5]. Cela a été de nouveau bien démontré dans la récente analyse poolée dessais comparant une chimiothérapie adjuvante à base de 5-FU versus chi- rurgie seule rapportée par Sargent et al. et déjà citée plus haut [38]. Cette étude confirme labsence de bénéfice de la chimiothérapie adju- vante par 5-FU en cas de phénotype MSI, que la tumeur soit de stade III (HR = 1,01 ; IC 95 % : 0,412,51 ; p = 0,98) ou de stade II (HR = 2,3 ; IC 95 % : 0,856,24 ; p = 0,09). Ce bénéfice était, en revanche, bien retrouvé chez les patients ayant une tumeur MSS de stade III (HR = 0,64 ; p = 0,001), mais pas en cas de tumeur MSS de stade II. Ces données, couplées au bon pronos- tic des tumeurs MSI, incitent à ne pas recommander de chimio- thérapie par 5-FU en cas de cancer colique de stade II de phénotype MSI [14].

Irinotécan

LUDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT 1A1)

LUGT 1A1 est une enzyme clé du catabolisme du SN-38, métabolite actif de lirinotécan, dont elle assure linactivation par glucuronidation au niveau hépatique. Il existe une grande variabilité interindividuelle de lactivité de lUGT 1A1, en grande partie génétiquement déterminée par la présence dun polymorphisme dans le promoteur du gène, au niveau dune répétition

dun dinucléotide (TA) [lallèle sau- vage = UGT 1A1*1 correspondant à six répétitions et lallèle muté = UGT 1A1*28 à sept répétitions]. Lallèle UGT 1A1*28 est associé à un déficit de lactivité de lUGT 1A1 corres- pondant, sous sa forme homo- zygote, à la maladie de Gilbert (10 % de la population). Le déficit de la glucuronidation du SN-38 en présence de cet allèle à létat homo- zygote, mais aussi hétérozygote à un moindre degré, est associé à un risque accru de toxicité sévère hématologique (neutropénie) et digestive (diarrhée) [30]. En pra- tique, ces données ont conduit à la mise en place, dans de nombreux centres, du dépistage systématique du polymorphisme de lUGT 1A1 chez tout patient devant recevoir une chimiothérapie à base dirinoté- can et à recommander une diminu- tion de dose, en cas dhomozygotie UGT 1A1*28/UGT 1A1*28.

Oxaliplatine

Famille excision repair cross-complementary (ERCC)

Loxaliplatine, comme les autres sels de platine, exerce ses fonctions cytotoxiques en formant des adduits à lADN qui inhibent la synthèse de lADN et interfèrent avec les mécanismes de réparation de lADN. Le principal système de réparation de ces lésions de lADN est le système NER (nucleotide excision repair), en particulier les enzymes de réparation de la famille ERCC. Une faible expression du gène ERCC1 est associée à une meilleure sensibilité des cellules tumorales colorectales à loxali- platine in vitro et à une meilleure survie des patients traités par 5-FU/oxaliplatine pour un CCR métastatique [39]. Différents poly- morphismes fonctionnels des gènes ERCC ont été rapportés comme associés à lefficacité dune chimiothérapie à base doxaliplatine dans le CCR, comme le polymorphisme C118T du gène ERCC1 ou le polymorphisme A751C du gène ERCC2, avec toutefois des résultats parfois contradictoires [22,23,44] et, plus

SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE

récemment, non retrouvés dans une étude prospective, randomisée et à larges effectifs [28], ce qui les rend, à lheure actuelle, inexploi- tables en pratique clinique.

Glutathion S-transférases (GST)

Loxaliplatine est, en partie, déto- xiqué par des GST, notamment les isoformes GSTP1 et GSTM1. Ainsi, il a été montré que le polymor- phisme A313G du gène GSTP1 était associé à une faible activité enzymatique, ainsi quà une meil- leure survie des patients traités par 5-FU/oxaliplatine pour CCR [41] et à une neurotoxicité plus importante

[24], mais ces données nont pas toujours été confirmées, notam- ment dans la récente étude pros- pective de pharmacogénétique de McLeod et al. [28] où, en revanche, cest le polymorphisme GSTP1 I105V (génotype GSTP1 I105V T/T) qui sest avéré être associé à un risque plus important dinter- rompre loxaliplatine en raison dune neurotoxicité chez les patients traités par FOLFOX (24 vs 10 %, p = 0,01) et à un risque de neurotoxicité de grade 3 chez les patients traités par IROX (irinoté- can + oxaliplatine) [18,6 vs 0 %, p = 0,003]. De plus, le polymor- phisme correspondant à la délétion

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GSTM1*0, observé à létat homozy- gote chez 47 % des patients, était associé à un risque plus élevé de neutropénie de grade 4 chez les patients traités par FOLFOX (28 vs 16 %, p = 0,02). Le caractère trop disparate de ces données ne per- met pas leur utilisation en pratique clinique.

Anticorps anti-EGFR (cetuximab et panitumumab)

Mutations somatiques du gène KRAS

Récemment, deux anticorps mono- clonaux ont vu le jour dans le

Ligand Cetuximab, Panitumumab EGF, TGF α amphiréguline épiiréguline… dimérisation EGFR membrane P PIP2
Ligand
Cetuximab, Panitumumab
EGF, TGF α
amphiréguline
épiiréguline…
dimérisation
EGFR
membrane
P
PIP2
PIP3
P
Voie
PTEN
Grb
Ras/MAPK
PI3K
hSOS
PDK1/2
Voie PI3K/AKT
Mutation KRAS
Ras
AKT1/2
30-40%
mTOR
Raf
activation
4EBP1
p21
GSK3
p27
VEGF
BAD
p70S6K
eIF4E
MEK1
MEK2
ERK1/2
Prolifération cellulaire Angiogenèse
Survie cellulaire
Traduction
Synthèse protéique
Survie cellulaire
transcription
Facteurs de
Prolifération
transcription
Angiogenèse
Migration
ADN

Fig. 1.

EGFR et voies de signalisation intracellulaire RAS/MAPK et PI3K/AKT, mécanisme d action des anticorps anti-EGFR et mécanisme de résistance aux anticorps anti-EGFR des mutations de KRAS L EGFR et les voies RAS/MAPK et PI3K/AKT sont activées au cours de la carcinogenèse colorectale suite à la fixation du ligand à la partie extramembranaire de l EGFR. Les anticorps monoclonaux anti-EGFR (cetuximab et panitumumab) exercent leur action antitumorale en se fixant à cette partie extramembranaire de l EGFR, ce qui empêche la fixation du ligand sur le récepteur et ainsi la dimérisation et l activation de ce dernier ainsi que des voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT situées en aval. Les mutations du gène KRAS , lorsqu elles sont présentes au niveau tumoral (3040 % des cas), entraînent une activation constitutive de la voie RAS/MAPK, mais aussi de la voie PI3K/AKT, ce qui rend inefficace les anticorps agissant en amont.

ONCOLOGIE

590

traitement du CCR métastatique :

le cetuximab (Erbitux ® ), anticorps chimérique de type IgG1, et le pani- tumumab (Vectibix ® ), anticorps totalement humain de type IgG2. Ces deux anticorps possèdent le même mécanisme daction. Ils vien- nent se fixer sur la partie extracellu- laire de lEGFR, empêchant ainsi que leurs ligands ne sy fixent (Fig. 1). Il en résulte une inhibition de la dimérisation et de lactivation de lEGFR et, par conséquent, des voies de signalisation intracellulaire contribuant au processus tumoral et situées en aval de ce récepteur (voies RAS/MAPK et PI3K/AKT prin- cipalement) (Fig. 1). Le cetuximab a été le premier anticorps anti-EGFR à avoir montré son efficacité dans le traitement du CCR métastatique, en monothérapie ou associé à lirinoté- can chez des patients ayant une tumeur résistante à une chimio- thérapieàbasedirinotécan,puis aux autres chimiothérapies convention- nelles du CCR [6,17,40]. Le panitu- mumab a ensuite également montré sa supériorité en mono- thérapie par rapport à des soins de confort chez des patients chimio- résistants [43]. Cette efficacité restait cependant modeste (taux de réponse : 8 à 23 %), doù lintérêt didentifier des facteurs permettant de mieux sélectionner les patients susceptibles de bénéficier au mieux de ces thérapies ciblant lEGFR.

Compte tenu, dune part, du mécanisme daction des anticorps anti-EGFR au niveau de la partie

extramembranaire de la cellule tumorale et, dautre part, de la pré- sence dans 3540 % des CCR de mutations du gène KRAS respon- sables dune activation de la voie RAS/MAPK en aval de lEGFR, il a été émis lhypothèse selon laquelle ces mutations pouvaient conférer aux cellules tumorales une résis- tance aux anticorps anti-EGFR (Fig. 1). Cette hypothèse a été rapi- dement confirmée dans des études rétrospectives puis randomisées où les patients ayant une tumeur KRAS mutée ne tiraient aucun bénéfice dun traitement par anticorps anti-EGFR en termes de réponse tumorale et de survie, contraire- ment aux patients avec tumeur non mutée [1,18,25] (Tableau 4). La valeur prédictive des mutations de KRAS a plus récemment été confir- mée en première ligne théra- peutique où le bénéfice de lajout du cetuximab à une chimiothérapie conventionnelle (FOLFOX ou FOLFIRI) était uniquement observé chez les patients ayant une tumeur non mutée pour KRAS, chez les- quels il existait un gain significatif en termes de réponse tumorale et de survie par rapport à ceux traités par chimiothérapie seule [4,42], ce qui nétait pas le cas des patients avec tumeur mutée.

Ces résultats ont conduit lAMM à restreindre lutilisation du cetuxi- mab et du panitumumab aux patients dont la tumeur colorectale ne comporte pas de mutation du gène KRAS.

Autres facteurs prédictifs pertinents en cours dévaluation

Cependant, ces mutations du gène KRAS nexpliquent pas, à lheure actuelle, toutes les résistances aux anticorps anti-EGFR observées. En effet, sil nexiste pratiquement aucune réponse à ces thérapies ciblées en cas de mutation de KRAS, seulement 50 % des patients ayant une tumeur non mutée en bénéficient en termes de réponse objective et de survie, ce qui sug- gère lexistence dautres facteurs capables de moduler la réponse aux anticorps anti-EGFR. Parmi ces facteurs, les plus pertinents et en cours dévaluation sont, au niveau tumoral, les mutations somatiques du gène BRAF ou du gène de la PI3K, la perte dexpression de PTEN, le nombre de copies du gène EGFR et lexpression de ligands de lEGFR (amphiréguline, épiréguline) [26]. Dautres facteurs, non plus somatiques mais constitu- tionnels, semblent également intéressants. Il sagit de polymor- phismes génétiques au niveau des gènes de lEGF ou de lEGFR, mais aussi au niveau de gènes codant pour les récepteurs de la portion Fc des IgG (FCGR3A et FCGR2A) qui sont impliqués dans la cytotoxi- cité anticorps-dépendante ou ADCC (antibody dependant cell mediated cytotoxicity) par lintermédiaire de laquelle le cetuximab peut également exercer son activité antitumorale [22].

Tableau 4. Essais contrôlés randomisés ayant évalué la valeur prédictive des mutations de KRAS sur la réponse aux anticorps anti-EGFR dans les cancers colorectaux métastatiques

Référence

Traitement

Nombre

Réponse objective, % (n/N) Survie sans progression

Survie globale

 

de

patients

MT

WT

MT

WT

MT

WT

Amado

Panitumumab

208

0

(0/84)

17

(21/124)

7,4 sem

12,3 sem ( p < 0,0001)

J

Clin Oncol

Soins

219

7,3 sem

7,3 sem

2008

de confort

Karapetis

Cetuximab

198

1,2 (1/81)

12,8 (15/117)

1,8 mois

3,7 mois ( p < 0,001)

4,5 mois

9,5 mois ( p < 0,001) 4,8 mois

N

Engl J Med

Soins

196

0

(0/83)

0 (0/113)

1,8 mois

1,9 mois

4,6 mois

2008

de confort

Van Cutsem

Cetuximab +

630

31,3 (67/214)

57,3 (181/316) 39,7 (143/360) ( p < 0,0001)

7,4 mois 7,7 mois ( p = 0,26)

9,9 mois 8,4 mois ( p = 0,0012) 8,3 mois

16,2 mois

23,5 mois

N

Eng J Med FOLFIRI FOLFIRI 533

36,1 (66/183)

16,7 mois

20,0 mois

2009

 

( p = 0,34)

( p = 0,75) ( p = 0,0094)

Bokemeyer

Cetuximab +

159

33,8 (27/77)

57,3 (47/82)

5,5 mois

13,4 mois

22,8 mois

J

Clin Oncol

FOLFOX

166

52,5 (31/59)

34

(33/97)

8,6 mois

7,2 mois

17,5 mois

18,5 mois

2009

FOLFOX

( p = 0,029)

( p = 0,0027)

( p = 0,015) ( p = 0,0064)

( p = 0,20) ( p = 0,38)

MT : KRAS muté, WT : KRAS wild-type (sauvage), sem : semaine.

 

SYNTHÈSE / REVIEW ARTICLE

Conclusion

Si des avancées importantes ont été réalisées dans le domaine de la biologie moléculaire du CCR, permettant didentifier des facteurs capables de prédire la réponse à certains traitements ou à leur toxicité, dénormes efforts restent encore à fournir pour combler les nombreuses zones dombre qui persistent dans le domaine de la prédiction des effets théra- peutiques et celui du pronostic. Le traitement personnalisé du CCR est un idéal que lon ne touche que du bout des doigts

Déclaration de conflit d intérêt :

l auteur déclare ne pas avoir de conflit d intérêt.

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