INVES ET D II G TO AC R II AN L

RESISTENCIA A LA INSULINA:
El puente entre diabetes y enfermedades cardiovasculares
Por Ann Poynten y Donald Chisholm

omo sabe cualquier persona con diabetes, la insulina es la hormona ms importante para el control de glucosa en la sangre, con efectos que van directamente a los msculos, al tejido adiposo y al hgado; facilita el flujo de glucosa desde la corriente sangunea hacia los msculos o el tejido adiposo y reduce el flujo de glucosa desde el hgado hacia la sangre. El efecto de la insulina sobre estos tejidos crticos depende del hecho que las molculas de insulina en la corriente sangunea se unen a un receptor en una clula del tejido muscular, adiposo o del hgado; el receptor activa entonces varios pasajes bioqumicos que controlan la entrada de glucosa a la clula as como su almacenamiento y metabolismo. Se sabe desde hace varias dcadas que una respuesta insuficiente de los tejidos del organismo ante la insulina

(denominada resistencia a la insulina) es de gran importancia en el desarrollo de la diabetes tipo 2. Ms recientemente, se est observando que la resistencia a la insulina, incluso sin diabetes, est asociada a niveles altos de colesterol, aumento de la tensin arterial y a un mayor riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Muchas personas desarrollan resistencia a la insulina. En algunas, la produccin de insulina por parte de las clulas beta del pncreas se reduce, provocando la aparicin de diabetes. En otras, aparentemente con clulas beta ms sanas, un aumento de la produccin de insulina compensa la resistencia a la insulina y no se desarrolla diabetes. Sin embargo, estas personas tienen una importante alteracin metablica y un mayor riesgo cardiovascular. Resulta interesante saber que las mujeres con el sndrome

de ovario poliqustico, que a menudo sufren sobrepeso y tienen perodos menstruales irregulares y un grado de infertilidad, son resistentes a la insulina, que es un factor exacerbante en la alteracin de las funciones de sus ovarios. Si se trata su resistencia a la insulina, con frecuencia se puede mejorar su ciclo menstrual y su fertilidad.

insulina lo que falla, sino las seales en los pasajes bioqumicos en la clula que estn activados por el receptor. Tambin sabemos que existe una estrecha relacin entre el metabolismo de los lpidos y la resistencia a la insulina. En particular, la resistencia a la insulina est estrechamente asociada a la acumulacin de lpidos en el abdomen (grasa visceral). Las clulas adiposas abdominales son distintas a la grasa de cualquier otra parte del cuerpo: acumulan grasa con ms rapidez (cidos grasos) de la corriente sangunea tras una comida y envan con ms facilidad cidos grasos a la corriente sangunea en otros momentos. Ya que la sangre fluye directamente desde los tejidos intraabdominales hacia el hgado y que los cidos grasos aumentan la produccin de glucosa desde el hgado, es fcil comprender cmo la grasa intraabdominal podra contrarrestar la accin de la

Qu es lo que produce la resistencia a la insulina?

Una serie de raros desrdenes como anomalas genticas de los receptores de insulina o anticuerpos contra los receptores de insulina pueden provocar resistencia a la insulina, que a menudo es muy grave. En la vasta mayora de las personas, sin embargo, la causa exacta no se conoce, pero sabemos bastante y estamos aprendiendo cada vez ms rpidamente. En primer lugar, sabemos que no es el receptor de

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insulina en el hgado y aumentar la produccin de glucosa (ver figura 1). Adems, la acumulacin de grasa en las clulas de los msculos est asociada a una reduccin de las seales de la insulina; as que parece probable que un exceso de cidos grasos que provengan de la grasa intraabdominal contribuya a que se acumule grasa en los msculos y se obstruya la accin de la insulina (ver figura 2). Sin embargo, la grasa podra colaborar a la resistencia a la insulina de otra manera. Las clulas adiposas producen hormonas que van hacia la corriente sangunea. Al menos dos de estas hormonas (factor a de necrosis tumoral y la recientemente identificada resistina) tienen la capacidad de obstruir el efecto de la insulina en otros tejidos. Cuantas ms clulas adiposas haya, y cuanto mayor sea su carga adiposa, ms de estas hormonas se producirn. La estrecha relacin entre el metabolismo de las grasas y la resistencia a la insulina podra explicar porqu la resistencia a la insulina est asociada a trastornos lipdicos en la sangre, especialmente a niveles altos triglicridos y a niveles bajos de colesterol HDL. Una vez

Figura 1

R = Receptor de insulina
La insulina controla normalmente la produccin de glucosa por el hgado. Los cidos grasos inhiben esta accin.
Figura 2

que la diabetes se ha desarrollado, la hiperglucemia puede por s misma contribuir a la resistencia a la insulina (esto puede ocurrir tanto en la diabetes tipo 1 como en la de tipo 2). Los altos niveles de glucosa aumentan la produccin de una molcula denominada glucosamina en varios tejidos. Parece que la glucosamina contribuye a atajar los efectos de la insulina en el metabolismo de la glucosa.

Por qu algunas personas son resistentes a la insulina?

Tal y como se ha indicado anteriormente, la batalla contra la resistencia a la insulina es en gran manera la batalla contra la acumulacin de grasas, especialmente de grasa abdominal. Sabemos que los siguientes factores son importantes: Genes: Existe una contribucin gentica o hereditaria a la resistencia a la insulina que podra deberse en parte a una determinacin gentica de la gordura junto a una determinacin gentica igualmente fuerte de la distribucin de la grasa en el cuerpo. Es decir, que algunas personas tienen una tendencia gentica a

T = Transportador
La insulina activa normalmente los transportadores para ayudar a la glucosa a pasar desde la corriente sangunea hacia la clula del msculo. Tambin activa los conductos de almacenamiento de glucosa en forma de glucgeno. La insulina tambin activa el metabolismo de la glucosa para producir energa. Los cidos grasos, ya estn en el msculo o procedan de la corriente sangunea, inhiben todos estos efectos de la insulina.

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acumular grasa abdominal, que es importante a la hora de generar resistencia a la insulina. Gnero: Aunque las mujeres tienen por lo general de un 30 a un 40% ms de grasa en su organismo que los hombres, las mujeres que no han alcanzado la menopausia tienen aproximadamente la mitad de grasa intraabdominal que los hombres y tienen una respuesta mucho mejor a la insulina. Desgraciadamente, tras la menopausia, las mujeres pierden esta ventaja, lo que sugiere que los beneficios anteriores a la menopausia se pueden deber a los estrgenos. Dieta: El exceso de consumo de alimentos, ya sean carbohidratos, protenas o grasas, lleva a una acumulacin de grasa y a una resistencia a la insulina. Existen pruebas de que la cantidad y el tipo de grasa (grasas saturadas) en la dieta tambin contribuyen a la resistencia a la insulina, pero estudios de investigacin en humanos sugieren que la ingestin total de caloras o energa es ms importante que el contenido en grasas. Por supuesto, es ms fcil mantener una ingestin ms baja de caloras y evitar la obesidad si la dieta es baja en grasas.

Ejercicio: Una actividad fsica realizada con regularidad es extremadamente importante a la hora de prevenir la resistencia a la insulina y funciona en varios aspectos. En primer lugar, hace que el msculo produzca ms protenas para el transporte de glucosa que son estimuladas por la insulina para ayudar a que la glucosa fluya desde la sangre hacia las clulas de los msculos. En segundo lugar, el ejercicio estimula el flujo de sangre hacia el msculo y la maquinaria bioqumica (enzimas) que convierte la glucosa en energa. Sin embargo, quiz el efecto ms importante del ejercicio sea que reduce la acumulacin de grasa intraabdominal. Medicacin: Hay un reducido nmero de frmacos (por ejemplo, la cortisona) que antagonizan el efecto de la insulina y contribuyen a la resistencia a la insulina.

De hecho, si las comunidades que tienen un estilo de vida relativamente inactivo y muchos alimentos pudiesen ser persuadidas para hacer ms ejercicio y comer menos, habra una reduccin dramtica en la epidemia catastrfica de la diabetes tipo 2.

Las ventajas de los agentes orales

Una vez que se ha desarrollado diabetes, dos frmacos pueden mejorar de modo importante la accin de la insulina. Una de ellos, la metformina, lleva en el mercado unos 50 aos y es extremadamente til en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Aunque la metformina lleva utilizndose mucho tiempo, an no est claro exactamente cmo mejora la metformina la accin de la insulina, pero no provoca un aumento de peso (que es el problema de la mayora de los frmacos para la diabetes). Recientemente, un nuevo tipo de frmaco ha aparecido en el mercado, que mejora profundamente la accin de la insulina; stas son las tiazolidinedionas o glitazonas. Las glitazonas tienen importantes efectos sobre las clulas grasas y el metabolismo de la grasa, que podra ser el principal modo

de accin, pero la investigacin an sigue desentraando la complejidad de sus efectos. Funcionan de un modo diferente al de la metformina, as que metformina y glitazonas pueden utilizarse a la vez y ayudarse entre s para mejorar la accin de la insulina. Estudios a corto plazo con glitazonas han demostrado que no slo se mejora la accin de la insulina, sino que otros fenmenos relacionados con las enfermedades cardiovasculares tambin mejoran. As que existe un gran inters por saber si estos frmacos podran no slo ayudar a controlar la diabetes tipo 2, sino tambin reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se necesitan estudios a largo plazo para determinar si esta esperanza se cumplir. La Dra. Ann Poynten es investigadora y el Profesor Donald Chisholm dirige el Programa de Investigacin sobre Diabetes y Metabolismo del Instituto Garvan de Investigacin Mdica, en el Hospital de St. Vincent, en Sydney, Australia.

Qu puede hacerse para prevenir o tratar la resistencia a la insulina?

En el presente, no podemos cambiar nuestros genes y a la mayora de nosotros no le apetece cambiar de sexo. Sin embargo, podemos hacer ms ejercicio y comer menos.

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