RCA-79; No.

of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

Revista Colombiana de Anestesiologa

Colombian Journal of Anesthesiology
www.revcolanest.com.co

Revisin

La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra

Brian J. Anderson
PhD, FANZCA, FJFICM, Departamento de Anestesiologa, Universidad de Auckland, Nueva Zelanda

informacin del artculo

Historia del artculo: Recibido el 10 de febrero de 2013 Aceptado el 28 de mayo de 2013 On-line el xxx Palabras clave: Anestesia Farmacocintica Pediatra Farmacologa Propofol

r e s u m e n
Los parmetros farmacocinticos estimados en los modelos de adultos sobreestiman las concentraciones plasmticas en ninos. Se han publicado diversos conjuntos de parmetros que describen modelos de tres compartimentos para propofol y algunos estn disponibles para bombas de infusin de uso peditrico. La farmacocintica en ninos est y la edad. Otras variables siguen siendo pobremente entendidas. inuenciada por el tamano No existen anlisis integrados farmacocinticos-farmacodinmicos. Sin embargo, existe la metodologa que permite establecer un nexo entre los parmetros farmacocinticos con datos farmacodinmicos y poder as calcular la constante de velocidad que vincula las concentraciones plasmticas con las del sitio de efecto. En este estudio se hizo una revisin de la literatura en relacin con el tema de anestesia intravenosa en pediatra para evaluar estos parmetros (modelos) y para destacar la farmacologa detrs de ellos, sus limitaciones y problemas. 2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Pharmacology of paediatric total intravenous anaesthesia a b s t r a c t

Keywords: Anesthesia Pharmacokinetics Pediatrics Pharmacology Propofol Adult parameter estimates for pharmacokinetic models over-predict plasma concentrations in children. Parameter sets that describe 3-compartment pharmacokinetic models for propofol have been published and some are now incorporated into commercially available paediatric infusion pumps. Pharmacokinetics in children is inuenced by size and age. Other covariates remain poorly understood. There are no integrated pharmacokineticpharmacodynamic analyses available. However, methodology exists that enables us to link pharmacokinetic parameter sets with pharmacodynamic data in order to calculate a rate constant linking serum and effect site concentrations. Literature concerning paediatric total intravenous anaesthesia was reviewed to appraise these parameter sets (models) and to outline the pharmacology behind them, their limitations and pitfalls. 2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Autor para correspondencia: PICU Auckland Childrens Hospital Park Road, Auckland, New Zealand. Correo electrnico: briana@adhb.govt.nz

0120-3347/$ see front matter 2013 Sociedad Colombiana de Anestesiologa y Reanimacin. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008
Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

Introduccin
La meta del tratamiento farmacolgico es una respuesta deseada, conocida como el efecto objetivo. Comprender la relacin concentracin-respuesta (es decir, la farmacodinamia [FD]) ayuda a predecir la concentracin objetivo necesaria tpico1 . El conopara el logro de tal efecto objetivo en un nino cimiento farmacocintico (FC) (p. ej., depuracin, volumen) determina entonces la dosis que lograr la concentracin es un poco diferente y hay objetiva. Sin embargo, cada nino variabilidad asociada a todos los parmetros que se usan en las ecuaciones de FC y FD (conocidas como modelos). La informacin sobre covariables (p. ej., peso, edad, patologa, interacciones farmacolgicas, farmacogenmica) puede usarse para ayudar a predecir la dosis tpica en un determinado paciente. El Santo Grial de la farmacologa clnica es predecir la FC y la FD de cada paciente2 , y esto requiere conocimiento de las covariables que contribuyen a la variabilidad. Los anestesilogos son farmaclogos practicantes, y la administracin de la anestesia total intravenosa (TIVA) utilizando propofol es un buen ejemplo de farmacologa en accin. Existe un efecto objetivo denido (p. ej., ndice biesprectral [BIS] 50), existe una concentracin objetivo de propofol a la cual se sabe que esto se logra (p. ej., 3 mg/l) y se ha descrito la FC de propofol en ninos. Los conceptos avanzados en modelaje FC y en tecnologa de computacin han desarrollado a sistemas de administracin sosticados que facilitan la anestesia administrada por va intravenosa. Quedan ciertas limitaciones respecto al uso actual de la infusin objetivo Las limitaciones de equipos, carencia controlada en ninos. y problemas de monitorizacin objede datos FC en ninos tiva restringen su uso. La dosis del frmaco es menor que en adultos y debe tenerse cuidado con el volumen muerto, las velocidades de ujo y el uido administrado y las infusiones concomitantes3,4 . Aunque las bombas computarizadas han tenido un avance notable en comparacin con las tc 5,6 que nicas manuales utilizadas inicialmente para ninos solamente se concentraban en el plasma, estas requieren el insumo de parmetros tanto FC como FD igualmente, una falta de estimados FC y FD robustos limita el uso de infusin controlada a objetivo (TCI) en ninos.

Se realiz una revisin de la literatura en PubMed, utilizando palabras y frases de bsqueda de children, total intravenous anaesthesia, PKPD modelling, maturation and size models. La presente revisin evala conjuntos de par metros FC (modelos) disponibles en la actualidad para ninos y revisa la farmacologa que los sustenta, sus limitaciones y sus inconvenientes.

Qu es un modelo farmacocintico-farmacodinmico?
Los modelos FC-FD son ecuaciones que usan para describir tanto los cambios en la concentracin plasmtica con el tiempo (FC) como las relaciones concentracin-efecto (FD). Las dos propiedades farmacocinticas principales de un frmaco son la depuracin (CL) y la distribucin de volumen (V). Las dos propiedades FD principales de un frmaco son el efecto mximo (Emax) y la concentracin que produce el 50% del mximo efecto (EC50 ). Invariablemente hay una demora en el tiempo entre la concentracin plasmtica y la que se presume es directamente responsable de la respuesta en el sitio del efecto; esta demora suele describirse con una constante de tasa de primer orden. La gura 1 muestra un dibujo esquemtico de un frmaco descrito utilizando un modelo de dos compartimentos con un compartimento adicional para el sitio del efecto. El modelo FC de 2 compartimentos suele describirse utilizando dos volmenes (V1, V2) y dos depuraciones (CL, Q), en donde Q es la depuracin inter-compartimento y la distribucin de volumen en estado estable (Vss) es la suma de V1 and V2. Otro sistema de parametrizacin es el uso de un volumen central y tres constantes de tasa (k10 , k12 , k21 ) que describen la distribucin del frmaco entre compartimentos. La relacin entre la concentracin del frmaco y su efecto posra describirse mediante la ecuacin de Hill7 : Efecto = E0 + E max Cey /(EC50 + Cey ) donde E0 es la respuesta basal, Emax es el cambio de efecto mximo, Ce es la concentracin en el compartimento del efecto, EC50 es la concentracin que produce 50% Emax y es el coeciente Hill que dene lo escarpado de la curva
y

Drug in

Q (L.min1) Peripheral V2 (L) K21 (min1) K12 (min1) Central V1 (L)

K1e

(min1) Effect compartment

keo (min1)

K10 (min1)

CL (L.min1)

EFFECT

Figura 1 Modelo de 2 compartimentos con un compartimento adicional para el sitio del efecto. Fuente: autor.
Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

concentracin-respuesta. Jeleazcov et al.8 han descrito la far de 1-16 anos utilizando macodinamia del propofol en ninos BIS en donde E0 se estim como 93,2, Emax 83,4, EC50 5,2 mgl1 e y 1,4. La constante de tasas (keo) que describe el efecto compartimento fue de 0,6 min1 (T1/2 keo 1,15 min). Cuando se recopilan simultneamente tanto los datos de FC como de FD y se estiman en conjunto los parmetros para ambos modelos, el modelo se describe como integrado. Los estimados de FC no se pueden aplicar con estimados de FD tomados de un conjunto de datos diferente sin unos cuantos factores manipulados. Actualmente no existen anlisis FC dentro del rango de edad peditrica. FD integrados para ninos

y no se debe o en adolescentes. Esto es un efecto de tamano a hgados ms grandes ni a un aumento del ujo sanguneo desheptico en esa subpoblacin. Este artefacto de tamano aparece cuando se usa la escala alomtrica. La alometra es un trmino que se usa para describir la relacin no lineal y funcin. Muchas variables siolgicas, estrucentre tamano turales y temporales escalan predeciblemente dentro y entre especies con exponentes (PWR) de peso (W) de 3/4, 1 y 1/4, respectivamente10 . Estos exponentes tienen aplicabilidad en los parmetros farmacocinticos tales como depuracin (CL exponente de 3/4), volumen (V exponente de 1) y tiempo medio (Fsize) para la depu(T1/2 exponente de 1/4)11 . El factor tamano racin total del frmaco podra expresarse as: Fsize = (W/70)
3/4

Por qu los parmetros farmacocinticos de adultos no funcionan en ninos

El uso de conjuntos paramtricos de adultos en bombas TCI para ninos resulta en concentraciones menores a las observadas en adultos. Un esquema manual simple para infusin de propofol en adultos9 consiste en un bolo de 1 mg kg1 seguido de una infusin de 10 mg kg1 h1 (0-10 min), 8 mg kg1 h1 (10-20 min) y 6 mg kg1 h1 en adelante. Sin embargo, los requerimientos para los ninos son mayores. Una dosis de carga de 2,5 mg kg1 seguida de una tasa de infusin de 15 mg kg1 h1 para los primeros 15 min; 13 mg kg1 h1 de 15 a 30 min; 11 mg kg1 h1 de 30 a 60 min; 10 mg kg1 h1 de 1 a 2 h, y 9 mg kg1 h1 de 2 a 4 h, result en una concentracin 5. objetivo de estado estable de 3 mgl1 en ninos de 3-11 anos pueden atribuirse a Los mayores requerimientos en los ninos Los menores requerimientos en neonafactores de tamano. tos se deben a sistemas de depuracin inmaduros. Tambin la disfuncin orgnica produce menores requerimientos.

La depuracin de remifentanilo en ninos de 1 mes-9 anos es similar a las tasas de los adultos cuando se transforman a escala utilizando un exponente alomtrico de 3/412 . Una depuracin estandarizada de 2.790 ml min1 70 kg1 es simi 13,14 y en adultos15,16 . Las lar a la reportada por otros en ninos estearasas no especcas que metabolizan el remifentanilo estn maduras al nacimiento17 .

Maduracin
La alometra por s sola es insuciente para predecir la depuracin en neonatos y lactantes a partir de los estimados para la mayora de los frmacos para adultos (excluyendo el remifentanilo). Se necesita contar con un modelo que describa la maduracin. El modelo Hill7 ha resultado de utilidad para describir este proceso de maduracin (MF): MF = PMAy
y TM50

Tamano
La depuracin en ninos de 1-2 anos de edad, expresada como de mayor edad l h1 kg1 , es mayor a la observada en ninos
100 Propofol TM50 38.5 weeks Hill 4.6 80

+ PMAy

El TM50 describe el tiempo medio de maduracin, mientras que el coeciente Hill (y) se relaciona con la pendiente de este perl de maduracin. La maduracin de la depuracin

60

% Adult

Levobupivacaine TM50 39.3 weeks Hill 4.77

Morphine TM50 54.2 weeks Hill 3.92

40 Paracetamol TM50 52.2 weeks Hill 3.4

20

0 0 30 60 90 120 150

Postmenstrual age (weeks)

Figura 2 Perl de maduracin para propofol utilizando alometra y un modelo de maduracin. Fuente: autor.
Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx
12 10 Kataria Marsh Paedfusor Short Schuttler Rigby-Jones Murat Saint-Maurice Coppens

comienza antes del nacimiento, sugiriendo que la edad posmenstruacin (PMA) sera un mejor predictor de eliminacin del frmaco que la edad posnatal (PNA). La gura 2 muestra el perl de maduracin para propofol utilizando alometra y un modelo de maduracin. La depuracin es inmadura durante la ninez y madura rpidamente dentro de los 6 primeros meses de vida. La tasa de infusin de un frmaco en estado estable est directamente relacionada con la depuracin. No haber reconocido que la depuracin de bupivacana (CYP3A4) era inmadura al nacimiento result en convulsiones en neonatos que recibieron infusiones epidurales administradas a tasas utilizadas en adultos18 .

Concentration (mg/L)

8 6 4 2 0 0 10 20 30

40

50

Time (min)

Funcin orgnica
La funcin heptica o renal comprometida reducir la depuracin. Los parmetros FC (P) pueden describirse en un individuo (Fsize), de la como el producto de las inuencias del tamano maduracin (MF) y de la funcin orgnica (OF), mientras que estndar Pstd es el valor paramtrico en un adulto de tamano sin cambios patolgicos en la funcin orgnica19 : P = Pstd Fsize MF OF En consecuencia, la programacin de los parmetros FC en todas las edades (0-16 anos) en bombas TCI para ninos podra ser ligeramente ms compleja que la programacin para adultos.

Figura 3 Los perles tiempo-concentracin y las vidas medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu modelo se use. Fuente: autor.

Conjuntos paramtricos farmacocinticos peditricos

La mayora de las tcnicas de TCI utilizan propofol y remifentanilo como los frmacos principales para la induccin y el mantenimiento de la anestesia20 . Los programas peditricos populares utilizados para alcanzar una concentracin plasmtica con la infusin de propofol se basan en datos de Marsh et al.21 y Gepts et al.22 (Diprifusor), Kataria et al.6 o Absalom et al.23 (Paedfusor). Los estimados paramtricos son diferentes para cada autor (tabla 1). Las inuencias de covariables tales como la severidad de la enfermedad no se toman en

consideracin; por ejemplo, el volumen en compartimento luego de ciruga cardiaca24 . central est aumentado en ninos Tanto el mtodo de administracin (bolo intravenoso o infusin)25 como la recoleccin de sangre venosa para ensayos en lugar de la sangre arterial tendrn inuencia sobre los estimados paramtricos de la FC en la fase temprana cuando se est produciendo el movimiento del frmaco hacia el compartimento. Los perles tiempo-concentracin (g. 3) y las vidas medias sensibles al contexto diferirn dependiendo de qu modelo se use26 . Los estudios de validacin son escasos. Se ha examinado el Paedfusor23 y se ha reportado que tiene una media de error sesgo (MDPE) del 4,1% y un error medio absode desempeno, precisin (MDAPE) del 9,7% sobre el rango luto de desempeno, de edad investigado (1-15 anos). Un estudio posterior sugiri aceptableque todos salvo Marsh et al. se desempenaron mente en ninos de 3-26 meses26 . Otros han descrito una mala concordancia con Kataria et al., el modelo ms popular27 . Sin embargo, la depuracin (L h1 kg1 ) disminuye con la edad y MDPE se minimiza a bajas depuraciones y se exagera a mayores valores. Evaluar modelos fuera del rango de edad para el cual se determinaron aumentar el sesgo y empeorar la precisin.

de 20 kg Tabla 1 Estimacin de los parmetros de propofol para un nino

Parmetro Kataria et al.6 Marsh et al.21 y Gepts et al.22 4,56 9,28 58,04 0,542 0,51 0,192 Paedfusor23 Short et al.85 Schuttler e Ihmsen70 Rigby-Jones et al.24 Murat et al.86 Saint-Maurice et al.87 Coppens et al.49

V1 (l) V2 (l) V3 (l) CL1 (l/min) CL2 (l/min) CL3 (l/min)

10,4 20,2 164 0,68 1,16 0,52

9,16 18,98 116,58 0,568 1,044 0,384

8,64 10,8 69,4 0,836 1,22 0,34

7,68 20,74 264,82 0,56 1,036 0,46

11,68 26,68 223,86 0,444 0,32 0,268

20,6 19,4 121,74 0,98 1,34 0,4

14,44 35,6 168 0,62 1,24 0,22

3,48 4,68 19,02 0,78 2,04 0,66

de estos modelos tuvo marcadas diferencias durante las distintas etapas de la administracin de propofol. La mayora de los El desempeno modelos subestimaron la concentracin de propofol 1 min despus de la dosis del bolo, sugiriendo una sobreestimacin del volumen inicial de aceptables (MDPE < 20% y MDAPE < 30%). El modelo distribucin. No todos los modelos probados estuvieron dentro de los lmites de desempeno 26 en ninos de 3-26 meses. derivado por Short et al. fue el de mejor desempeno Fuente: autor a partir de mltiples referencias.

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

Se seguirn utilizando los parmetros FC de remifentanilo en adultos15 para los dispositivos TCI en todas las edades, a pesar del mayor conocimiento sobre este medicamento en 28 . Existe un elemento de seguridad en este enfoque, ninos porque tanto el volumen de distribucin13 como la depuracin (expresados como ml min1 kg1 )12 disminuyen con la y porque la vida media de edad a lo largo de toda la ninez con una vida media constante seneliminacin es pequena, sible al contexto. El mayor volumen de distribucin produce concentraciones pico ms bajas despus del bolo; la depura produce una menor concentracin cin ms elevada en ninos plasmtica cuando se infunde a tasas de adulto expresada en mgmin1 kg1 . Debido a estas mejores tasas de depura requerirn mayores tasas de cin (a menor edad) los ninos infusin de remifentanilo que los ninos ms grandes (mayores) y que los adultos para lograr concentraciones equivalentes en sangre.

Los muy jvenes

Desafortunadamente, los conjuntos de datos de propofol utilizados comnmente6,2123 solo han investigado la FC en que acaban de salir de la lactancia. Allegaert et al.29 han ninos tratado de vincular los datos neonatales con los de los ninos, sugiriendo que la depuracin es apenas el 10% de la del valor maduro a las 28 semanas de gestacin y a las 38 semanas de embarazo (g. 2). Un neonato a trmino lograr el 90% de depuracin del adulto (1,83 l min1 70 kg1 ) a las 30 semanas despus del nacimiento30 . La edad posnatal (PNA) tambin podra tener un efecto adicional sobre la maduracin de la depuracin de propofol por encima de los predichos por PMA31 . Se han sugerido tasas de infusin de propofol para lactantes32 . Estos esquemas se determinaron adaptando un esquema de dosis de adulto a los requerimientos de la poblacin ms joven. Los nmeros totales y el tiempo de administracin de los bolos, as como el tiempo hasta el despertar, se registraron y se utilizaron como criterios para ajustar el esquema de dosicacin. Las tasas de infusin esperadas son altas (p. ej., 24 mg kg1 h1 durante los primeros 10 min en neonatos) y deben usarse con cautela. En neonatos y lactantes se reporta despertar tardo, hipotensin y una mayor incidencia de bradicardia32 . El propofol puede producir hipotensin profunda en neonatos, y las relaciones FC-FD en este grupo etario an no se han esclarecido33 .

diferente del EEG en ninos mayores; se hace necesario contar con algoritmos especcos derivados de neonatos si se van a usar monitores para la profundidad de la anestesia derivados del EEG para neonatos y lactantes. La concentracin objetivo deseada en el sitio del efecto variar con el efecto buscado. Comnmente se usa una concentracin de propofol de 2-3 mgl1 para sedacin, mientras que se busca una concentracin de 4-6 mgl1 para anestesia. Tanto la prdida como la recuperacin de la conciencia se producen a concentraciones objetivo similares en el sitio del efecto (2,0 DE 0,9 mg l1 vs. 1,8 DE 0,7 mg l1 ) en adultos37 , y en ninos se describe una concentracin de despertar de 1,8 mg l1 38 . Las concentraciones objetivo de remifentanilo en el sitio del efecto utilizadas comnmente para TIVA tambin varan. Un objetivo de 2-3 g l1 es adecuado para laringoscopia, 68 g l1 para laparotoma, y puede buscarse una concentracin de 10-12 gl1 para reducir la respuesta al estrs asociada con la ciruga cardiaca39 . Se ha sugerido una ED50 de 3-3,5 g/kg para intubacin, cuando se usa en combinacin con propofol 5 mg kg1 , aun cuando la dosis puede cambiar con la edad40 . Los ninos de mayor edad tuvieron una mayor duracin de la apnea que los lactantes, lo cual es un reejo de un aumento de la depuracin (por kilo) en los lactantes. La concentracin objetivo tambin puede variar con la patologa. Por ejemplo, la dosis del opiceo suele reducirse en ninos con deterioro cognoscitivo41 , una prctica respaldada por puntuaciones BIS ms bajas en esta cohorte42 . La determinacin de la dosis del bolo para lograr una concentracin objetivo depende del volumen de distribucin y aumenta con la disminucin de la edad13 .

El parmetro enlace
La TCI de circuito abierto en lugar de circuito cerrado es la rutina en anestesia peditrica43,44 . Un nico parmetro de primer orden (T1/2 keo) describe el tiempo medio de equilibrio entre los compartimentos central y de efecto. Por lo tanto, un estimado exacto de esta demora es clave para controlar la profundidad de la anestesia durante la induccin, la recuperacin o la titulacin del frmaco durante la fase de mantenimiento45 . Permite que los sistemas TCI apunten directamente a la concentracin en el sitio del efecto y optimicen la administracin del frmaco alcanzando un nivel elegido de efecto lo ms rpidamente posible sin excederse45 . se Ni el T1/2 keo para propofol ni para remifentanilo en ninos han descrito a partir de un modelo de FC-FD integrado. Un estimado de T1/2 keo utilizado comnmente en el modelo Marsh para adultos es de 2,6 min, a pesar de que la derivacin de este valor es vaga; el estimado de 3,4 min de Billard et al.46 es ms largo, pero es mucho menor que los 0,58 min de Struys et al.47 o los 0,43 min de Schnider25 . Este ltimo estimado se determin de una forma novedosa para obviar la dicultad usual en simulacin de farmacologa clnica, en donde hay una amplia gama de modelos farmacocinticos pero solamente uno o dos modelos de FC-FD vinculadas publicados45 . Se utiliz el curso de tiempo de las concentraciones de propofol en el sitio del efecto, como lo pronostic un modelo de FC-FD vinculadas25,48 para simular un grco que ilustra el tiempo de la

Puntos nales farmacodinmicos

La medida del efecto comn utilizada para evaluar la profundidad de la anestesia es el electroencefalograma (EEG) o detectadas por el EEG (freuna modicacin de las senales cuencia de borde espectral, biespectral, entropa, ndice de estado cerebral)34 . El BIS mostr una estrecha relacin con la concentracin modelada del propofol en el sitio del efecto y sirve como medida del efecto del frmaco anestsico en de edad8 . En lactantes su uso an ninos de ms de un ano no puede respaldarse en teora ni en la prctica35,36 . Durante la anestesia, el EEG en lactantes es fundamentalmente

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

concentracin pico (Tpeak) en este sitio del efecto. Luego se usaron parmetros peditricos del modelo Marsh21 para estimar un T1/2 keo (1,93 min) que lograra el mismo Tpeak. El T1/2 keo estimado es especco para los parmetros FC utilizados y no puede aplicarse de manera indiscriminada a un conjunto de parmetros PC diferente49 . Los estimados paramtricos varan entre investigadores y predicen diferentes perles de tiempo-concentracin. El T1/2 keo tambin ser diferente para otras medidas de efecto. Se estim un T1/2 keo de 0,3 min para el Paedfusor utilizando entropa de estado en 50 . Adems, Tpeak depender de la tasa a de 6-15 anos ninos la cual se infunde el frmaco junto con otras interacciones de medicamentos hipnticos y el efecto deseado51,52 . La ansiedad y la liberacin de catecolaminas podran complicar an ms esta medicin52 . procesadas del EEG podra asociarse con El uso de senales demora en el procesamiento de la senal. Los puntos nales clnicos tales como el reejo de parpadeo o el movimiento del brazo son toscos. El uso de modelos incorrectos o mal comprendidos puede dar lugar a efectos adversos, tales como despertar intraoperatorio o hipotensin. Por ejemplo, basado en la teora alomtrica, podemos esperar un menor T1/2 keo con una menor edad, y esto es exactamente descrito por Jeleazcov et al.53 . La dependencia del modelo de T1/2 keo fue demostrada por un estimado de 1,7 min con el conjunto de datos de Kataria et al.6 y 0,8 con el modelo Paedfusor23 . La medida de efecto utilizada para calcular la demora entre plasma y efecto tam produjeron bin tendr impacto. Los registros del BIS en ninos tiempos ms cortos hasta el Tpeak (65 DE 14 s) que los producidos por un monitor de potenciales evocados auditivos (201 DE 74 s)54 . Una alternativa al modelo FC-FD integrado es correlacionar la dosis directamente con el efecto clnico (modelo FC-FD)55 . Esta es una herramienta clnica efectiva, pero la variabilidad FC no desaparece; simplemente se desplaza hacia parmetros farmacodinmicos. de corta Un T1/2 keo producir una dosis excesiva en un nino edad si el objetivo es el sitio del efecto y se prev que Tpeak sea ms tarde de lo que realmente es porque se determin en un adolescente o en un adulto. Las prcticas tales como apuntar a la concentracin plasmtica en lugar de la concentracin en el sitio del efecto podran evitar la hipotensin, pero lo sosticado de las actuales bombas TCI podra permitir un mejor control si se programan con mejor informacin.

un impacto57 . Un factor que adquiere cada vez mayor importancia es la obesidad.

Un escalador de dosicacin en ninos obesos

Se sabe que las propiedades farmacocinticas de ciertos medicamentos cambian con la obesidad58 . A pesar de que la grasa corporal tiene una actividad metablica mnima, la masa corporal global y puede tener adiposa contribuye al tamano una inuencia indirecta sobre la depuracin tanto metablica como renal. Por otra parte, el volumen de distribucin de un frmaco depende de sus propiedades sicoqumicas59 . Hay frmacos cuyo volumen de distribucin aparente podra ser independiente de la masa adiposa (p. ej. dioxina) o est determinado en gran medida por esta (p. ej., diazepam). Se para usarhan sugerido una serie de descriptores de tamano los en el paciente obeso; por ejemplo, el peso corporal total, el peso corporal magro, el peso corporal ideal, el ndice de masa corporal (IMC), la masa libre de grasa y la masa grasa normal. Un tema controvertido para el ajuste de la dosis de propofol en el obeso ha sido la seleccin de un descriptor de tamano adecuado para escalar los parmetros farmacocinticos60,61 . En sujetos de peso normal, el peso corporal total es un y una buena aproximacin de la buen descriptor de tamano masa corporal magra60 . Sin embargo, en pacientes obesos el peso corporal total sobreestimar la masa corporal magra porque el aumento de esta variable apenas representa del 20 al 40% del exceso total de peso58,61-63 . An existe controversia que brinda la inforrespecto a cul es el descriptor de tamano macin ms exacta sobre la relacin entre la dosis de propofol y sus concentraciones plasmticas61 . La dosis efectiva de propofol para la prdida del reejo de la fue signicativamente menor en pacientes peditripestana cos obesos (ED95 2,0 mg kg1 ) en comparacin con pacientes obesos (IMC > 95 percentil de no obesos (3,2 mg kg1 ). Los ninos edad y gnero) requieren una dosis de propofol basada en el peso ms baja para la induccin de la anestesia que los ninos de peso normal64 . Esto se debe a que existe una relacin no lineal entre peso, V1 y CL. A pesar de que se ha dicho que un peso corporal magro es la medicin ideal para la induccin con propofol65,66 , la escalacin alomtrica utilizando el peso corporal total con un exponente de 0,75 podra ser ms apropiada para mantenimiento67,68 . Se reporta un exponente de 0,75 de depuracin para propofol en adultos obesos69 y adultos y ninos no obesos70 . Un anlisis reciente sugiere un obesos71 , un estimado prcticaexponente de 0,8 en ninos mente indiferenciable del 0,75 a travs de la gama de pesos en humanos69 . Un modelo alomtrico utilizando el peso corporal total podra ser adecuado para la depuracin de propofol, pero no lo es para remifentanilo, en cuyo caso el peso corporal magro 72 . El descriptor de podra ser un mejor descriptor de tamano podra ser diferente para cada frmaco. El uso de la tamano masa adiposa normal con escalamiento alomtrico como des podra resultar verstil73 . En tamano basado criptor de tamano en la masa grasa normal supone que la masa libre de grasa con un factor adicioes el principal determinante de tamano nal (que podra ser positivo o negativo) que determina cunto contribuye la masa adiposa al tamano.

Variabilidad del parmetro farmacocintico-farmacodinmico

Existe una considerable variabilidad en cualquier concentracin plasmtica medida cuando se administran dosis idnticas a individuos. Los valores tpicos de variabilidad del parmetro FC de la poblacin son 50% para cumplimiento con esquemas de medicamento, 30% para absorcin, 10% para distribucin tisular, 50% para eliminacin metablica y 20% para eliminacin renal56 . Existe una variabilidad similar para los parmetros FD. y la edad, que Son varios los factores, aparte de la tamano contribuyen a esta variabilidad: temperatura, patologa, tipo de ciruga, ritmos circadianos, farmagenmica, todos tendrn

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

Interacciones farmacolgicas
En adultos se reportan interacciones farmacolgicas entre propofol y alfentanilo74 y midazolam75 . Ambos frmacos reducen las depuraciones metablicas y la distribucin rpida y lenta de propofol. La competencia por la va de depuracin del CYP3A4 entre propofol, midazolam y alfentanilo tambin podra impactar en la depuracin de alfentanilo. Adicionalmente, una reduccin en la presin arterial media se asocia con alteraciones farmacocinticas de propofol que aumentan la concentracin de propofol en sangre75 . Podramos esperar interacciones similares en ninos. El uso de fanobarbitona para el control de las convul siones en ninos induce las enzimas responsables de la depuracin de la ketamina (CYP3A4, CYP2C9, CYP2B6)76 . Las curvas concentracin-respuesta, tanto para la sedacin con ketamina como para los efectos de la actividad EEG, son cambios en la escarpadas77,78 . Esto signica que pequenos concentracin srica tendrn un efecto espectacular sobre el grado de sedacin observado. En consecuencia, los ninos que reciben fenobarbitona en el largo plazo requieren ms ketamina para la sedacin y se despiertan ms temprano que los que no reciben el barbiturato79 . Los modelos de interaccin farmacodinmica utilizan una modicacin del modelo Emax: Effect = E0 + E max (CONCN /U50 ( )
y y

es el doble de la necesaria para laparotoma, pero se logra fcilmente con inyeccin de bolo. El T1/2 keo de 0,86 min para este efecto hemodinmico82 es menor a los cambios del borde espectral inducidos por remifentanilo descritos en adultos (T1/2 keo = 1,34 min)15 . Fentanilo combinado con propofol puede producir un efecto similar al de propranolol sobre el nodo sinusal, con la posibilidad de mejorar el tono vagal cardiaco83 . Los efectos hipotensores33 , la reversin a la circulacin neonatal y la menor depuracin que produce una sedacin prolongada en neonatos siguen siendo obstculos para el uso de TIVA en este grupo etario84 .

Conclusiones
Las bombas programadas de farmacocintica controlada a objetivo pueden tanto ayudar a la anestesia clnica como servir de herramientas educativas para demostrar la farmacologa dinmica. Nuestro creciente conocimiento de las covariables (p. ej., talla, edad, patologa, interacciones farmacolgicas) Sin embargo, el uso ayudar a programar la bomba en ninos. en ninos muy pequenos est limitado hasta que no se esclarezcan los perles FC y de efectos adversos. El uso en lactantes mejorar con una mejor monitorizacin. La enorme cantidad de conjuntos paramtricos FC disponibles actualmente que no estn debidamente validados y la falta de modelos FD integrados confunden a los operadores novicios. A pesar de estas limitaciones, el uso de TIVA peditrico sigue creciendo en popularidad con soluciones provisionales (p. ej., determinacin de keo segn la metodologa de Tpeak) o soluciones empricas basadas en la prctica comn.

(1 + (CONCN /U50 ( )) )

Las concentraciones farmacolgicas de los dos diferentes frmacos se normalizan a una potencia relativa y se combinan, creando lo que podra considerarse un nuevo frmaco80 . Esto se expresa de la siguiente forma: UA = CONCA , EC50,A UB = CONCB , EC50,B CONCN = UA + UB

Financiacin
Ninguna declarada.

donde CONCA es la concentracin del frmaco A, EC50,A es la concentracin del frmaco A asociado con un 50% del mximo efecto del medicamento, CONCB es la concentracin del frmaco B, EC50,B es la concentracin del frmaco B asociado con el 50% del mximo efecto del medicamento (o EMAX ) y CONCN representa la concentracin normalizada controlada de ambos frmacos. Esta metodologa se ha usado La EC50 Remifentanilo , la keo Remifentanilo , la EC50 Fentanilo en ninos. y la keo Fentanilo fueron 24,1 g l1 , 0,71 min1 , 8,6 g l1 y 0,28 min1 , respectivamente8 . Estos datos respaldan las observaciones de que remifentanilo reduce a la mitad la EC50 de propofol para una exitosa insercin de la mscara larngea y del catter larngeo en pacientes peditricos81 . Esta interaccin farmacolgica aditiva implica que fentanilo y remifentanilo podran ser intercambiables para obtener un valor BIS predeterminado.

Conicto de intereses
El autor declara no tener conicto de intereses.

Agradecimiento
Mi agradecimiento al Dr. Ignacio Cortinez (Santiago, Chile) por la traduccin al espanol.

referencias

Efectos adversos
La dosis de carga inicial de remifentanilo podra producir hipotensin. Esta respuesta hipotensora se ha cuanticado en sometidos a ciruga de cranioplastia. Una concentracin ninos de remifentanilo de estado estable de 14 g l1 tpicamente lograra una reduccin del 30% en MAP. Esta concentracin

1. Holford NH. The target concentration approach to clinical drug development. Clin Pharmacokinet. 1995;29:28791. 2. Benet LZ. A Holy Grail of clinical pharmacology: Prediction of drug pharmacokinetics and pharmacodynamics in the individual patient. Clin Pharmacol Ther. 2009;86:1334. 3. Ma H, Lovich MA, Peterfreund RA. Quantitative analysis of continuous intravenous infusions in pediatric anesthesia: Safety implications of dead volume, ow rates, and uid delivery. Paediatr Anaesth. 2011;21:7886. 4. Tsao AC, Lovich MA, Parker MJ, Zheng H, Peterfreund RA. Delivery interaction between co-infused medications: An

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18. 19.

20.

21.

22.

23.

24.

in vitro modeling study of microinfusion. Paediatr Anaesth. 2013;23:339. McFarlan CS, Anderson BJ, Short TG. The use of propofol infusions in paediatric anaesthesia: A practical guide. Paediatr Anaesth. 1999;9:20916. Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, Hoy GR, Lea D, Dubois MY, et al. The pharmacokinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology. 1994;80:10422. Hill AV. The possible effects of the aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curves. J Physiol. 1910;14:ivvii. Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, Ammon C, Schwilden H, Schuttler J, et al. Pharmacodynamic modelling of the bispectral index response to propofol-based anaesthesia during general surgery in children. Br J Anaesth. 2008;100:50916. Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys Roberts C. Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manual infusion scheme. Anaesthesia. 1988;43 Suppl:147. West GB, Brown JH, Enquist BJ. The fourth dimension of life: Fractal geometry and allometric scaling of organisms. Science. 1999;284:16779. Anderson BJ, Holford NH. Mechanism-based concepts of size and maturity in pharmacokinetics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008;48:30332. Rigby-Jones AE, Priston MJ, Sneyd JR, McCabe AP, Davis GI, Tooley MA, et al. Remifentanil-midazolam sedation for paediatric patients receiving mechanical ventilation after cardiac surgery. Br J Anaesth. 2007;99:25261. Ross AK, Davis PJ, Dear Gd GL, Ginsberg B, McGowan FX, Stiller RD, et al. Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized pediatric patients undergoing elective surgery or diagnostic procedures. Anesth Analg. 2001;93:1393401. Davis PJ, Wilson AS, Siewers RD, Pigula FA, Landsman IS. The effects of cardiopulmonary bypass on remifentanil kinetics in children undergoing atrial septal defect repair. Anesth Analg. 1999;89:9048. Minto CF, Schnider TW, Egan TD, Youngs E, Lemmens HJ, Gambus PL, et al. Inuence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. I. Model development. Anesthesiology. 1997;86:1023. Egan TD. Remifentanil pharmacokinetics and pharmacodynamics. A preliminary appraisal. Clin Pharmacokinet. 1995;29:8094. Welzing L, Ebenfeld S, Dlugay V, Wiesen MH, Roth B, Mueller C. Remifentanil degradation in umbilical cord blood of preterm infants. Anesthesiology. 2011;114:5707. Berde C. Convulsions associated with pediatric regional anesthesia. Anesth Analg. 1992;75:1646. Tod M, Jullien V, Pons G. Facilitation of drug evaluation in children by population methods and modelling. Clin Pharmacokinet. 2008;47:23143. Ogawa S, Okutani R, Suehiro K. Anesthetic management using total intravenous anesthesia with remifentanil in a child with osteogenesis imperfecta. J Anesth. 2009;23: 1235. Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth. 1991;67:418. Gepts E, Camu F, Cockshott ID, Douglas EJ. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg. 1987;66:125663. Absalom A, Amutike D, Lal A, White M, Kenny GN. Accuracy of the Paedfusor in children undergoing cardiac surgery or catheterization. Br J Anaesth. 2003;91:50713. Rigby-Jones AE, Nolan JA, Priston MJ, Wright PM, Sneyd JR, Wolf AR. Pharmacokinetics of propofol infusions in critically

25.

26.

27.

28. 29.

30. 31.

32.

33. 34.

35. 36.

37.

38.

39. 40.

41.

42.

43.

44.

ill neonates, infants, and children in an intensive care unit. Anesthesiology. 2002;97:1393400. Minto C, Schnider T. Expanding clinical applications of population pharmacodynamic modelling. Br J Clin Pharmacol. 1998;46:32133. Sepulveda P, Cortinez LI, Saez C, Penna A, Solari S, Guerra I, et al. Performance evaluation of paediatric propofol pharmacokinetic models in healthy young children. Br J Anaesth. 2011;107:593600. Rigouzzo A, Servin F, Constant I. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of propofol in children. Anesthesiology. 2010;113:34352. Marsh DF, Hodkinson B. Remifentanil in paediatric anaesthetic practice. Anaesthesia. 2009;64:3018. Allegaert K, de Hoon J, Verbesselt R, Naulaers G, Murat I. Maturational pharmacokinetics of single intravenous bolus of propofol. Paediatr Anaesth. 2007;17:102834. Anderson BJ. Pediatric models for adult target-controlled infusion pumps. Paediatr Anaesth. 2010;20:22332. Allegaert K, Peeters MY, Verbesselt R, Tibboel D, Naulaers G, de Hoon JN, et al. Inter-individual variability in propofol pharmacokinetics in preterm and term neonates. Br J Anaesth. 2007;99:86470. Steur RJ, Perez RS, de Lange JJ. Dosage scheme for propofol in children under 3 years of age. Paediatr Anaesth. 2004;14:4627. Lerman J, Heard C, Steward DJ. Neonatal tracheal intubation: An imbroglio unresolved. Paediatr Anaesth. 2010;20:58590. Bennett C, Voss LJ, Barnard JP, Sleigh JW. Practical use of the raw electroencephalogram waveform during general anesthesia: The art and science. Anesth Analg. 2009;109:53950. Davidson AJ. Measuring anesthesia in children using the EEG. Pediatr Anesthesia. 2006;16:37487. Davidson AJ, Huang GH, Rebmann CS, Ellery C. Performance of entropy and Bispectral Index as measures of anaesthesia effect in children of different ages. Br J Anaesth. 2005;95:6749. Iwakiri H, Nishihara N, Nagata O, Matsukawa T, Ozaki M, Sessler DI. Individual effect-site concentrations of propofol are similar at loss of consciousness and at awakening. Anesth Analg. 2005;100:10710. McCormack J, Mehta D, Peiris K, Dumont G, Fung P, Lim J, et al. The effect of a target controlled infusion of propofol on predictability of recovery from anesthesia in children. Paediatr Anaesth. 2010;20:5662. Mani V, Morton NS. Overview of total intravenous anesthesia in children. Paediatr Anaesth. 2009;20:21122. Hume-Smith H, McCormack J, Montgomery C, Brant R, Malherbe S, Mehta D, et al. The effect of age on the dose of remifentanil for tracheal intubation in infants and children. Paediatr Anaesth. 2010;20:1927. Long LS, Ved S, Koh JL. Intraoperative opioid dosing in children with and without cerebral palsy. Paediatr Anaesth. 2009;19:51320. Valkenburg AJ, de Leeuw TG, Tibboel D, Weber F. Lower bispectral index values in children who are intellectually disabled. Anesth Analg. 2009;109:142833. Rigouzzo A, Girault L, Louvet N, Servin F, De-Smet T, Piat V, et al. The relationship between bispectral index and propofol during target-controlled infusion anesthesia: A comparative study between children and young adults. Anesth Analg. 2008;106:110916. Liu N, Bourgeois E, Chazot T, Murat I, Fischler M. Closed-loop administration of propofol and remifentanil guided by the Bispectral Index in patient requiring an emergency lung volume reduction. Paediatr Anaesth. 2007;17: 90910.

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

45. Minto CF, Schnider TW, Gregg KM, Henthorn TK, Shafer SL. Using the time of maximum effect site concentration to combine pharmacokinetics and pharmacodynamics. Anesthesiology. 2003;99:32433. 46. Billard V, Gambus PL, Chamoun N, Stanski DR, Shafer SL. A comparison of spectral edge, delta power, and bispectral index as EEG measures of alfentanil, propofol, and midazolam drug effect. Clin Pharmacol Ther. 1997;61:4558. 47. Struys MM, de Smet T, Depoorter B, Versichelen LF, Mortier EP, Dumortier FJ, et al. Comparison of plasma compartment versus two methods for effect compartmentcontrolled target-controlled infusion for propofol. Anesthesiology. 2000;92:399406. 48. Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, Gambus PL, Andresen C, Goodale DB, et al. The inuence of age on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology. 1999;90:150216. 49. Coppens MJ, Eleveld DJ, Proost JH, Marks LA, Van Bocxlaer JF, Vereecke H, et al. An evaluation of using population pharmacokinetic models to estimate pharmacodynamic parameters for propofol and bispectral index in children. Anesthesiology. 2011;115:8393. 50. Hahn JO, Khosravi S, Dumont GA, Ansermino JM. Two-stage vs mixed-effect approach to pharmacodynamic modeling of propofol in children using state entropy. Paediatr Anaesth. 2011;21:6918. 51. Sneyd JR, Rigby-Jones AE. Effect site: who needs it? Br J Anaesth. 2007;98:7014. 52. Rigby-Jones A, Sneyd JR. Cardiovascular changes after achieving constant effect site concentration of propofol. Anaesthesia. 2008;63:780. 53. Jeleazcov C, Schmidt J, Schmitz B, Becke K, Albrecht S. EEG variables as measures of arousal during propofol anaesthesia for general surgery in children: Rational selection and age dependence. Br J Anaesth. 2007;99:84554. 54. Munoz HR, Leon PJ, Fuentes RS, Echevarria GC, Cortinez LI. Prospective evaluation of the time to peak effect of propofol to target the effect site in children. Acta Anaesthesiol Scand. 2009;53:88390. 55. Hahn JO, Dumont GA, Ansermino JM. A direct dynamic dose-response model of propofol for individualized anesthesia care. IEEE Trans Biomed Eng. 2012;59:5718. 56. Holford NHG, Peck CC. Population pharmacodynamics and drug development. En: Boxtel CJ, Holford NHG, Danhof M, editores. The In Vivo Study of Drug Action. New York: Elsevier Science Publishers; 1992. p. 40114. 57. Anderson BJ. My child is unique; the pharmacokinetics are universal. Pediatr Anesth. 2012;22:5308. 58. Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, Green B. Dosing in obesity: A simple solution to a big problem. Clin Pharmacol Ther. 2007;82:5058. 59. Abernethy DR, Greenblatt DJ. Drug disposition in obese humans. An update. Clin Pharmacokinet. 1986;11:199213. 60. Bouillon T, Shafer SL. Does size matter? Anesthesiology. 1998;89:55760. 61. Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the obese? Br J Clin Pharmacol. 2004;58:11933. 62. Casati A, Torri G. Cardiovascular stability during inhalational anaesthesia in morbidly obese patients: Which is better, sevourane or desurane? Br J Anaesth. 2004;93:1534. 63. Peters AM, Snelling HL, Glass DM, Love S, Bird NJ. Estimated lean body mass is more appropriate than body surface area for scaling glomerular ltration rate and extracellular uid volume. Nephron Clin Pract. 2010;116:c7580. 64. Olutoye OA, Yu X, Govindan K, Tjia IM, East DL, Spearman R, et al. the effect of obesity on the ED95 of propofol for loss of consciousness in children and adolescents. Anesth Analg. 2012;115:14753.

65. Green B, McLeay SC. Anesthetizing the obese. Anesth Analg. 2011;113:13. 66. McLeay SC, Morrish GA, Kirkpatrick CM, Green B. Encouraging the move towards predictive population models for the obese using propofol as a motivating example. Pharm Res. 2009;26:162634. 67. Anderson BJ, Holford NH. Mechanistic basis of using body size and maturation to predict clearance in humans. Drug Metab Pharmacokinet. 2009;24:256. 68. Rigby-Jones AE, Sneyd JR. Pharmacokinetics and pharmacodynamicsis there anything new? Anaesthesia. 2012;67:511. 69. Cortinez LI, Anderson BJ, Penna A, Olivares L, Munoz HR, Holford NH, et al. Inuence of obesity on propofol pharmacokinetics: derivation of a pharmacokinetic model. Br J Anaesth. 2010;105:44856. 70. Schuttler J, Ihmsen H. Population pharmacokinetics of propofol: A multicenter study. Anesthesiology. 2000;92: 72738. 71. Diepstraten J, Chidambaran V, Sadhasivam S, Esslinger HR, Cox SL, Inge TH, et al. Propofol clearance in morbidly obese children and adolescents: Inuence of age and body size. Clin Pharmacokinet. 2012;51:54351. 72. Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, Jaarsma RL, Sperry RJ, Yee JB, et al. Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology. 1998;89:56273. 73. Rhodin MM, Anderson BJ, Peters AM, Coulthard MG, Wilkins B, Cole M, et al. Human renal function maturation: A quantitative description using weight and postmenstrual age. Pediatr Nephrol. 2009;24:6776. 74. Mertens MJ, Olofsen E, Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Mixed-effects modeling of the inuence of alfentanil on propofol pharmacokinetics. Anesthesiology. 2004;100:795805. 75. Vuyk J, Lichtenbelt BJ, Olofsen E, van Kleef JW, Dahan A. Mixed-effects modeling of the inuence of midazolam on propofol pharmacokinetics. Anesth Analg. 2009;108:152230. 76. Sumpter A, Anderson BJ. Phenobarbital and some anesthesia implications. Pediatr Anesth. 2011;21:9957. 77. Herd DW, Anderson BJ, Keene NA, Holford NH. Investigating the pharmacodynamics of ketamine in children. Paediatr Anaesth. 2008;18:3642. 78. Schuttler J, Stanski DR, White PF, Trevor AJ, Horai Y, Verotta D, et al. Pharmacodynamic modeling of the EEG effects of ketamine and its enantiomers in man. J Pharmacokinet Biopharm. 1987;15:24153. 79. Eker HE, Yalcin Cok O, Aribogan A, Arslan G. Children on phenobarbital monotherapy requires more sedatives during MRI. Pediatric Anesthesia. 2011;21:9981002. 80. Minto CF, Schnider TW, Short TG, Gregg KM, Gentilini A, Shafer SL. Response surface model for anesthetic drug interactions. Anesthesiology. 2000;92:160316. 81. Park HJ, Lee JR, Kim CS, Kim SD, Kim HS. Remifentanil halves the EC50 of propofol for successful insertion of the laryngeal mask airway and laryngeal tube in pediatric patients. Anesth Analg. 2007;105:5761. 82. Standing JF, Hammer GB, Sam WJ, Drover DR. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the hypotensive effect of remifentanil in infants undergoing cranioplasty. Pediatr Anesth. 2010;20:718. 83. Fujii K, Iranami H, Nakamura Y, Hatano Y. Fentanyl added to propofol anesthesia elongates sinus node recovery time in pediatric patients with paroxysmal supraventricular tachycardia. Anesth Analg. 2009;108:45660. 84. Allegaert K. Is propofol the perfect hypnotic agent for procedural sedation in neonates? Curr Clin Pharmacol. 2009;4:846.

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008

RCA-79; No. of Pages 10

ARTICLE IN PRESS
r e v c o l o m b a n e s t e s i o l . 2 0 1 3; x x x(x x) :xxxxxx

10

85. Short TG, Aun CS, Tan P, Wong J, Tam YH, Oh TE. A prospective evaluation of pharmacokinetic model controlled infusion of propofol in paediatric patients. Br J Anaesth. 1994;72: 3026. 86. Murat I, Billard V, Vernois J, Zaouter M, Marsol P, Souron R, et al. Pharmacokinetics of propofol after a single dose in

children aged 1-3 years with minor burns. Comparison of three data analysis approaches. Anesthesiology. 1996;84:52632. 87. Saint-Maurice C, Cockshott ID, Douglas EJ, Richard MO, Harmey JL. Pharmacokinetics of propofol in young children after a single dose. Br J Anaesth. 1989;63:66770.

Cmo citar este artculo: Anderson BJ. La farmacologa de la anestesia total intravenosa en pediatra. Rev Colomb Anestesiol. 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.rca.2013.05.008