CAPTULO III NEUROTRANSMISORES y RECEPTORES Las neuronas se comunican entre si o con otras clulas usando dos formas esenciales

de transmisin: elctrica y qumica. En el primer caso, algunas neuronas se comunican por canales ultramicroscpicos formados por protenas especiales que establecen uniones estrechas a travs de las cuales se produce el flujo electrnico, y se conocen como efapsis. Todava se consideran atpicas en el sistema Nervioso de los vertebrados, aunque son muy numerosas en el cerebro en desarrollo. La clula nerviosa (neurona) tiene dos funciones principales, la propagacin del potencial de accin (impulso o seal nerviosa) a travs del axn y su transmisin a otras neuronas o a clulas efectoras para inducir una respuesta. Las clulas efectoras incluyen el msculo esqueltico y cardaco y las glndulas exocrinas y endocrinas reguladas por el sistema nervioso. La conduccin de un impulso a travs del axn es un fenmeno elctrico causado por el intercambio de iones Na+ y K+ a lo largo de la membrana. En cambio, la trasmisin del impulso de una neurona a otra o a una clula efectora no neuronal depende de la accin de neurotransmisores (NT) especficos sobre receptores tambin especficos. Cada neurona individual genera un PA idntico despus de cada estmulo y lo conduce a una velocidad fija a lo largo del axn. La velocidad depende del dimetro axonal y del grado de mielinizacin. En las fibras mielnicas la velocidad en metros/segundo (m/s) es aproximadamente 3,7veces su dimetro (m); por ejemplo, para una fibra mielinizada grande (20 m) la velocidad es de unos 75m/s. En las fibras amielnicas, con dimetro entre 1 y 4 m, la velocidad es de 1 a 4 m/s. Una neurona determinada recibe gran cantidad de estmulos de forma simultnea, positivos y negativos, de otras neuronas y los integra en varios patrones de impulsos diferentes. stos viajan a travs del axn hasta la siguiente sinapsis. Una vez iniciada la propagacin axonal del impulso nervioso, ciertas drogas o toxinas pueden modificar la cantidad de NT liberada por el axn terminal. Por ejemplo, la toxina botulnica bloquea la liberacin de acetilcolina. Otras sustancias qumicas influyen en la neurotransmisin modificando el receptor; en la miastenia grave los anticuerpos bloquean los receptores nicotnicos de acetilcolina. A )NEUROTRANSMISORES Molculas que median la comunicacin qumica neuronal, liberadas por la despolarizacin de la membrana pre-sinptica y que afectan a la post-sinapsis. 27

Criterios debe ser sintetizada por la neurona pre-sinptica y almacenarse en las vesculas sinpticas debe ser liberada por el estmulo neural fisiolgico debe actuar sobre la post-sinapsis en forma similar al estmulo normal de la va en cuestin (criterio de identidad de accin) debe existir mecanismos efectivos para la terminacin de su accin (recaptacin en el terminal neural, difusin al espacio extra-sinptico, metabolismo), que garanticen la rapidez y fugacidad de la accin del trasmisor. Los neurotransmisores identificados comprenden 3 grandes familias: a) las aminas bigenas (noradrenalina, acetilcolina, adrenalina, serotonina, histamina, dopamina, etc.) b) los aminocidos (glutamato, aspartato, cido gamma-aminobutrico (GABA), glicina, taurina, etc.) c) los neuropptidos (entre 50 y 55 estructuras distintas identificadas hasta la fecha). Se denominan as a los pptidos que desempean un papel en la neurotransmisin, por ejemplo las endorfinas (que son opeceos endgenos). d) gases solubles: xido ntrico y el monxido de carbono. Atraviesan fcilmente la membrana plasmtica porque son liposolubles estimulan la produccin de un segundo mensajero e inmediatamente se descomponen. NEUROTRANSMISION QUIMICA A las especies moleculares liberadas por despolarizacin de la pre-sinapsis y que afectan la post-sinapsis mediando la comunicacin qumica neural se las llama neurotransmisores.

Los neurotransmisores identificados comprenden 3 grandes familias: a) las aminas bigenas (noradrenalina, acetilcolina, adrenalina, serotonina, histamina, dopamina, etc.) b) los aminocidos (glutamato, aspartato, cido gamma-aminobutrico (GABA), glicina, taurina, etc.) 28

c) los neuropptidos (entre 50 y 55 estructuras distintas identificadas hasta la fecha). La mayora de las sinapsis cerebrales utilizan aminocidos como neurotransmisores, siendo el cido glutmico el trasmisor ms abundante del SNC. Aproximadamente el 50% de las neuronas existentes (99% de las cuales estn localizadas en la corteza cerebral y cerebelosa) utilizan este aminocido como trasmisor. El cido glutmico es el neurotransmisor de las neuronas de proyeccin (tipo Golgi I) de la corteza cerebral. El neurotransmisor inhibitorio ms abundante en el SNC es el GABA, en particular en las regiones del encfalo por arriba de la mdula espinal. El GABA es el neurotransmisor de interneuronas que median la integracin y procesado de la informacin en las distintas estructuras corticales y subcorticales.

LIBERACION DEL NEUROTRANSMISOR La llegada del potencial de accin al terminal sinptico provoca su despolarizacin. En la membrana del terminal se localizan canales de Ca2+ regulados por voltaje que se abren por la despolarizacin, permitiendo as la entrada del ion. El aumento brusco de la concentracin citoplasmtica de Ca2+ produce la fusin de las membranas de las vesculas sinpticas con la membrana celular, apertura de las vesculas y vaciamiento exocittico de su contenido en la hendidura sinptica. La cantidad de vesculas que se fusionan con la membrana, y por lo tanto la cantidad de trasmisor liberado, es funcin del nmero de canales de Ca2+ activados y del tiempo en que stos permanecen abiertos.

Clasificacin de neurotransmisores: Neurotransmisor Transmisores pequeos Acetilcolina Localizacin Sinapsis con msculos y glndulas; muchas partes del sistema nervioso central (SNC) 29 Funcin Excitatorio o inhibitorio Envuelto en la memoria

Aminas Serotonina Histamina

Varias regiones del SNC Encfalo

Dopamina

Encfalo; sistema nervioso autnomo (SNA) Areas del SNC y divisin simptica del SNA Areas del SNC y divisin simptica del SNA SNC Encfalo Encfalo Mdula espinal Incierto

Epinefrina - Adrenalina

Norepinefrina Noradrenalina Aminocidos Glutamato GABA GABA Glicina

Mayormente inhibitorio; sueo, envuelto en estados de nimo y emociones Mayormente excitatorio; envuelto en emociones, regulacin de la temperatura y balance de agua Mayormente inhibitorio; envuelto en emociones/nimo; regulacin del control motor Excitatorio o inhibitorio; hormona cuando es producido por la glndula adrenal Excitatorio o inhibitorio; regula efectores simpticos; en el encfalo envuelve respuestas emocionales El neurotransmisor excitatorio ms abundante (75%) del SNC El neurotransmisor inhibitorio ms abundante del encfalo El neurotransmisor inhibitorio ms abundante del encfalo El neurotransmisor inhibitorio ms comn de la mdula espinal Pudiera ser una seal de la membrana postsinptica para la presinptica

pequeas xido ntrico Incierto

Transmisores grandes Neuropptidos Pptido vaso-activo intestinal

Colecistoquinina Sustancia P 30

Encfalo; algunas fibras del SNA y sensoriales, retina, tracto gastrointestinal Encfalo; retina Encfalo;mdul

Funcin en el SN incierta

Funcin en el SN incierta Mayormente

Encefalinas

a espinal, rutas sensoriales de dolor, tracto gastrointestinal Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

excitatorio; sensaciones de dolor Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor Mayormente inhibitorias; actuan como opiatos para bloquear el dolor

Endorfinas

Varias regiones del SNC; retina; tracto intestinal

Las sinapsis se establecen entre neurona y neurona y, en la periferia, entre una neurona y un efector (p. ej., el msculo); en el SNC existe una disposicin ms compleja. La conexin funcional entre dos neuronas puede establecerse entre el axn y el cuerpo celular, entre el axn y la dendrita (la zona receptiva de la neurona), entre un cuerpo celular y otro o entre una dendrita y otra. La neurotransmisin puede aumentar o disminuir para generar una funcin o para responder a los cambios fisiolgicos. Muchos trastornos neurolgicos y psiquitricos son debidos a un aumento o disminucin de la actividad de determinados NT y muchas drogas pueden modificarla; algunas (p.ej., alucingenos) 31

producen efectos adversos y otras (p. ej., antipsicticos) pueden corregir algunas disfunciones patolgicas. El desarrollo y la supervivencia de las clulas del sistema nervioso dependen de protenas especficas, como el factor de crecimiento nervioso, el factor neurotrfico cerebral y la neurotrofina 3. Principios bsicos de la neurotransmisin El cuerpo neuronal produce ciertas enzimas que estn implicadas en la sntesis de la mayora de los NT. Estas enzimas actan sobre determinadas molculas precursoras captadas por la neurona para formar el correspondiente NT. ste se almacena en la terminacin nerviosa dentro de vesculas (v.fig. 166-1). El contenido de NT en cada vescula (generalmente varios millares de molculas) es cuntico. Algunas molculas neurotransmisoras se liberan de forma constante en la terminacin, pero en cantidad insuficiente para producir una respuesta fisiolgica significativa. Un PA que alcanza la terminacin puede activar una corriente de calcio y precipitar simultneamente la liberacin del NT desde las vesculas mediante la fusin de la membrana de las mismas a la de la terminacin neuronal. As, las molculas del NT son expulsadas a la hendidura sinptica mediante exocitosis. La cantidad de NT en las terminaciones se mantiene relativamente constante e independiente de la actividad nerviosa mediante una regulacin estrecha de su sntesis. Este control vara de unas neuronas a otras y depende de la modificacin en la captacin de sus precursores y de la actividad enzimtica encargada de su formacin y catabolismo. La estimulacin o el bloqueo de los receptores postsinpticos pueden aumentar o disminuir la sntesis presinptica del NT. Los NT difunden a travs de la hendidura sinptica, se unen inmediatamente a sus receptores y los activan induciendo una respuesta fisiolgica. Dependiendo del receptor, la respuesta puede ser excitatoria (produciendo el inicio de un nuevo PA) o inhibitoria (frenando el desarrollo de un nuevo PA). La interaccin NT-receptor debe concluir tambin de forma inmediata para que el mismo receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rpidamente por la terminacin postsinptica mediante un proceso activo (recaptacin) y es destruido por enzimas prximas a los receptores, o bien difunde en la zona adyacente.

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Las alteraciones de la sntesis, el almacenamiento, la liberacin o la degradacin de los NT, o el cambio en el nmero o actividad de los receptores, pueden afectar a la neurotransmisin y producir ciertos trastornos clnicos . En los vertebrados superiores predomina la neurotransmisin qumica. La transmisin en la mayor parte de las uniones sinpticas, por o tanto, es qumica; el impulso causa en el axn presinptico la secrecin de un neurotransmisor. Dicho mediador qumico ( NT ) se une a receptores ubicados en la superficie de la clula postsinptica, lo cual a su vez desencadena fenmenos que abren o cierran conductos presentes la misma membrana postsinptica. Los efectos de cada una de las terminaciones sinpticas individuales pueden ser excitadores o inhibidores y, cuando la clula postsinptica es una neurona, la suma de todos los efectos excitadores e inhibidores determina si se genera o no un potencial de accin. Por esa razn, la transmisin sinptica es un proceso complejo que permite la graduacin y el ajuste (modulacin) de las actividades neurales, necesario para la funcin normal. Las terminaciones sinpticas han sido llamadas transductores biolgicos, ya que convierten la energa elctrica en energa qumica. Este proceso de conversin involucra la sntesis de agentes transmisores, su almacenamiento en vesculas sinpticas y su liberacin, causada por impulsos nerviosos en la hendidura sinptica. Los transmisores secretados actan luego sobre receptores apropiados presentes en la membrana de la clula postsinptica y son retirados con rapidez de dicha hendidura sinptica por difusin, metabolismo y recaptacin hacia el interior de la neurona pre sinptica.

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Neurotransmisores en la Sinapsis Todos estos procesos pueden alterarse por la accin de los psicofrmacos, por lo tanto se pueden desarrollar frmacos que regulan, no solo la actividad motora somtica y visceral, sino tambin las emociones, el comportamiento y la restante funciones complejas del cerebro. Se considera Neurotransmisor a aquella sustancia que se encuentra distribuida de manera desigual en el sistema nervioso, y si esa distribucin va en paralelo con la de sus receptores y la de las enzimas que la sintetizan y catabolizan. De acuerdo a la definicin clsica los Neurotransmisores (NT) son sustancias que, tras ser liberadas sinpticamente por las neuronas en respuesta a estmulos apropiados, alteran la actividad de otras neuronas o clulas efectoras mediante la interaccin con macromolculas proticas, los receptores. Entonces para comprobar que una sustancia es un neurotransmisor debemos demostrar los siguientes hechos o criterios: Anatmico: La sustancia existe en los terminales sinpticos. Las enzimas para su sntesis se hallan en los terminales presinpticos. Fisiolgico: El transmisor se libera cuando el impulso nervioso llega a la terminal. El transmisor se libera en cantidades suficientes para producir cambios en los potenciales postsinpticos. La administracin experimental del NT produce cambios en los potenciales postsinpticos. El bloqueo de dicha sustancia impiden que el impulso presinptico modifique la actividad postsinptica. Las molculas receptoras son especficas para cada neurona y forman un complejo funcional con los elementos de traduccin y amplificacin de la clula possinptica, capacitando a sta para responder adecuadamente a los diferentes ligandos extracelulares. Los receptores se encuentran en la membrana de la clula postsinptica,y cuando es activada por el neurotransmisor produce una cadena de reacciones qumicas , que ejercen una funcin. Ejemplo: abrir los canales de Na+. Tambin existen receptores presinpticos que se ubican en la membrana presinptica. Estos receptores presinpticos o autoreceptores muchas veces inhiben una secrecin adicional del ligando (NT) y suministran control de retroalimentacin. Clasificacin de los Neurotransmisores: 34

Podemos agrupar a los neurotransmisores por familias o categoras basndonos en su qumica; algunos son aminas, otros aminocidos y muchos son polipptidos. Tipos de neurotransmisores Hay varias clases de neurotransmisores y la mayora de ellos generan un PEP o un PIP, aunque, en algunos casos, un determinado neurotransmisor puede producir excitacin o inhibicin dependiendo del receptor al que se una. a) Algunos son aminocidos (los componentes de las protenas). Son los casos del aminocido glutamato (el neurotransmisor excitatorio ms abundante en nuestra especie), el aspartato, la glicina y el cidogammaaminobutrico (GABA); este ltimo es el neurotransmisor inhibidor ms abundante. b) Otros son monoaminas. En este caso hay dos grupos de neurotransmisores: las catecolaminas y las indolaminas. De entre las primeras destacamos la dopamina,adrenalina (o epinefrina) y la noradrenalina (o norepinefrina). Estos tres neurotransmisores se sintetizan a partir del aminocido tirosina (no confundir con la hormona tiroxina). Indolamina es la serotonina, un neurotransmisor que se sintetiza a partir de otro aminocido, el triptfano. c) La acetilcolina es una molcula que acta como neurotransmisor en muchas sinapsis y en las uniones neuromusculares. d) Neuropptidos. Numerosos pptidos (son molculas formadas por la unin de aminocidos. Muchos aminocidos unidos forman una protena.)sintetizados en las neuronas actan como neurotransmisores. Es el caso, por ejemplo, de las endorfinas. e) Desde hace poco sabemos que ciertos gases como el xido ntrico y el monxido de carbono son capaces de atravesar fcilmente las membranas y estimular la formacin de un segundo mensajero. En trminos generales el sistema nervioso (SN) utiliza dos tipos principales de sustancias qumicas para llevar a cabo la comunicacin interneuronal: A. Transmisores de bajo peso molecular, fundamentalmente aminas y aminocidos. B. Pptidos neuroactivos o neuropptidos (NP)

- Peptdcos

Acetil Colina Histamina 35

Dopamina Noradrenalina Catecolaminas Adrenalina Monoaiminas Indolaminas Serotonina Glutamato Excitadores Aspartato GABA Aminocidos Sustancia P Peptdicos (Neuropptidos) Opioides endgenos Inhibidores Glicina

Principales neurotransmisores Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una terminacin nerviosa por la accin de un PA, que interacciona con un receptor especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente, produce una determinada respuesta fisiolgica. Para constituir un NT, una sustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen muchas molculas que actan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores, varios de los cuales actan de formas ligeramente distintas. Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del SNC. Estn presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la Mdula Espinal. El cido g-aminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva del cido glutmico, mediante la decarboxilacin realizada por la glutamatodescarboxilasa. Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es recaptado activamente por la terminacin y metabolizado. La glicina tiene una accin similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva del metabolismo de la serina. 36

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el ncleo del rafe y las neuronas de la lnea media de la protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la hidroxilacin del triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina. Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal. La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulboespinales, las fibras preganglionares autnomas, las fibras colinrgicas posganglionares (parasimpticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetilcoenzima A mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa. Los niveles de acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado de captacin de colina. La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NT-receptor es captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa. La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpticas posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el hipotlamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, sta es hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finaliza con su recaptacin por las neuronas presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la catecol- Ometiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales de noradrenalina. La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el hipotlamo, amgdala, tlamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un gran polipptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios neuropptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipptido es transportado a lo largo del axn y se 37

divide en fragmentos especficos, uno de los cuales es la b-endorfina, que contiene 31 aminocidos. Tras su liberacin e interaccin con los receptores opiceos, se hidroliza por accin de peptidasas en varios pptidos menores y aminocidos. La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas neuronas centrales (p. ej., en el globo plido, tlamo, caudado y sustancia gris central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y despus se divide en pptidos menores por la accin de peptidasas especficas. Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por 5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente. Tras su liberacin e interaccin con receptores peptidrgicos, son hidrolizadas hasta formar pptidos inactivos y aminocidos, como son las dinorfinas y la sustancia P. Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia de aminocidos similar, que coexisten geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es otro pptido presente en las neuronas centrales (habnula, sustancia negra, ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los ganglios de las races dorsales. Se libera por la accin de estmulos dolorosos aferentes. Otros NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la vasopresina,la somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la neurotensina y, posiblemente, la adenosina. Un NEUROTRANSMISOR es una sustancia producida por una clula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra clula de manera breve o durable, por medio de la ocupacin de receptores especficos y por la activacin de mecanismos inicos y/o metablicos. Aqu tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rpida o lentamente (desde milsimas de segundo hasta horas o das), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glndula o msculo) para actuar sobre varias clulas y a distancia del sitio de liberacin (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O tambin puede activar otras sustancias del interior de la clula (los llamados segundos mensajeros) para producir efectos biolgicos (p. ej., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y adems, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinpticas, dependiendo del tipo de receptor postsinptico presente (p. ej., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secrecin de una neurona en un tercero).

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Para todas estas posibilidades se han usado trminos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso de trminos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicacin intercelular, aqu utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de informacin, de transmisin de seales, de uniones funcionales entre clulas. Los NT siempre estimulan a los receptores. Se les llama agonistas los frmacos que tienen un abanico de accin mucho mayor: - Agonistas: cuando, al igual que el NT, estimulan al receptor . Por ejemplo, la Herona es un agonista de los receptores opiceos. Esto quiere decir que se acopla en estos receptores y simula los efectos de los opiceos endgenos produciendo determinado tipo de efectos subjetivos. Es decir, estimula los receptores de la neurona postsinptica. - Antagonista: bloquean las acciones de cualquier agonista, sea frmaco o NT. Es decir, es necesario que el agonista est presente para que el antagonista haga su trabajo. Es importante tener claro que el antagonista NO es lo contrario del agonista en cuanto a efectos se refiere . Lo que hace el antagonista es impedir que el agonista se acople en el receptor . Un ejemplo: como decamos la Herona es un frmaco agonista de los receptores opiceos. Cuando hay una sobredosis es porque se ha consumido tanta cantidad que los receptores estn tan saturados que los efectos obtenidos son muy intensos. En estos casos, lo que se suele hacer es administrar Naloxona, un antagonista de los receptores opiceos que, como tal, revierte los efectos de la sustancia quitando/retirando al agonista del receptor . - Agonista inverso: Hacen lo contrario de los agonistas . Pensemos en el receptor del GABA (un receptor, por cierto, especial). Tanto el GABA como algn frmaco agonista, funcionaran de manera que al acoplarse en el receptor abrira el canal del Cloro, produciendo a su vez que la persona obtenga determinados efectos. - Agonista parcial: el efecto es similar a los agonistas con la diferencia de que ese agonismo no es tan potente como si fuera Agonista completo Agonista inverso completo. Siguiendo el ejemplo anterior del GABA y su canal del Cloro, lo que hara el agonista parcial es abrir cerrar el canal en menor medida que si lo hiciera el agonista completo y el agonista inverso, respectivamente. De esta manera, un agonista parcial producir siempre menores efectos subjetivos que un agonista completo.

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B) RECEPTORES En trminos tcnicos, los receptores neuronales son cadenas de aminocidos -por tanto protenas - que se encuentran en las membranas de las neuronas, ya sean presinpticas y postsinpticas . Deberamos imaginar el receptor de una neurona como una cerradura que tiene una forma determinada. Y si el receptor es la cerradura, la llave que abre esta cerradura es el neurotransmisor. Por tanto, cada cerradura es abierta por una llave en concreto y solo por esa llave. O lo que es lo mismo: en cada receptor solo puede acoplarse un determinado neurotransmisor, de ah que existan receptores serotoninrgicos (para la serotonina), dopaminrgicos (para la dopamina), colinrgicos (para la acetilcolina)....etc.

Los receptores estn formados por tres porciones: la porcin extracelular de uni n -que es la parte ms exterior del receptor-, las regiones transmembranarias y la porcin intracelular. La neurotransmisin qumica consistira en el acople del NT sobre su receptor de manera que permite que la neurona presinptica mande el mensaje a la neurona o grupo de neuronas siguientes. Los frmacos o drogas actan de manera muy similar a los neurotransmisores. De hecho, los frmacos pueden desplegar sus efectos porque se parecen mucho a los neurotransmisores naturales. Las drogas o frmacos son llaves lo suficientemente parecidas a las llaves originales como para abrir la cerradura. En trminos ms tcnicos diramos que la estructura molecular del frmaco es similar a la estructura molecular del NT, de manera que puede imitar sus efectos. 40

Este es el motivo por el cual los frmacos psicoactivos pueden desplegar sus efectos: porque se parecen a los NT del cerebro, porque son capaces de imitarles. Los frmacos, no obstante, tienen alguna ventaja respecto a los NTs. Mientras que los ltimos siempre estimulan a la neurona, los frmacos pueden estimular mucho, poco o, todo lo contrario, impedir que un NT haga su trabajo. Los receptores celulares son componentes de la clula que son capaces de identificar sustancias, sean neurotransmisores u hormonas. a.-Hay receptores extracelulares que se encuentran en la superficie celular ya que su ligando no es capaz de traspasar la bicapa lipdica y b.-Otros denominados receptores intracelulares ya que se encuentran en el citosol y sus ligandos son capaces de traspasar la bicapa lipdica. El receptor recibe el impacto del neurotransmisor y lleva a cabo la transduccin (recibe una seal y transmite otra). El ATP necesario para la sntesis de neurotransmisor es proporcionado por las mitocondrias de la terminal presinptica. Esta sntesis debe ser muy rpida, debido a que la cantidad del mismo almacenada en las vesculas se halla limitada para unos segundos o minutos de actividad plena. Los receptores son protenas bajo control gentico. Los receptores tienen dos componentes importantes: 1. Componente de fijacin, que protruye al exterior de la membrana en el surco sinptico, y fija el neurotransmisor liberado de la terminal presinptica. 2. Componente ionforo, que penetra de la membrana al interior de la neurona 1) Cada receptor es una protena que contiene solo lugares de unin para determinados NT. Un NT solo puede ejercer su accin o influencia en aquellas clulas que contengan receptores para ese NT. 2) 3) Cualquier molcula que se una a otra ligando (NT) Hay diferentes subtipos de receptores para un NT (serotonina 30) que se localizan en diferentes reas del encfalo y responden de manera diferente.

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Mecanismos de accin: a) Receptores inotrpicos: son los receptores asociados a canales inicos activados por ligandos, el canal se abre o se cierra de inmediato, lo que provoca un potencial post-sinptico. Receptores ionotrficos Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rpida. El mecanismo de accin de estos receptores puede ser de dos formas, via sealizacin extracelular a travs de la accin de un neurotrasmisor que induce, al unirse al receptor la apertura del canal, algunos canales pueden necesitar la unin de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. La sealizacin tambien puede ser intracelular, generalmente fosforilando en la cara citoplasmica del canal el receptor, induciendo la apertura del canal. b) Receptores metabotrpicos: son los que estn asociados a protenas seal y protenas G. Son los que predominan y sus efectos se inician ms lentamente, duran ms tiempo y son ms variados. Liberan mensajeros intracelulares (AMPcclico, CA y fosfolpidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 protena. Los receptores de Ca +2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de Ca+2, entra Ca+2extracelular y se junta a la protena calmodulina, formando la calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una protena.

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1. Si el receptor es inotrpico slo abre o cierra canales. 2. 2. El neurotransmisor y el receptor provocan que la protena G que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la protena del canal y se abre. 3. 3. El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la protena G abra el canal.

Unirse a un canal inico cercano potencial postsinptico. Puede Desencadenan la sntesis de un segundo mensajero que puede hacer 3 cosas Unirse a los iones calcio potencial post-sinptico. Influir en las actividades metablicas de la clula. Entrar al ncleo, unirse al ADN e influir en la expresin gentica. Los autorreceptores son receptores metabotrpicos que se unen al NT de su propia neurona y estn localizados en la membrana pre-sinptica. Su funcin es regular el nmero de molculas de NT que hay en la sinapsis. 43

Principales receptores Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde se produce la unin de la protena G o la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En otros, la activacin de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal inico. Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. La mayora de NT interactan principalmente con receptores postsinpticos, pero algunos receptores estn localizados a nivel presinptico, lo que permite un control estricto de la liberacin del NT. Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m 2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), A2(presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas negativos en los procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2controla el sistema extrapiramidal. 44

Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol. Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el hipocampo, modulan la adenilatociclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido (v. tabla 166-2). Los receptores 5-HT 3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario. Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metild-aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg ++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido comopolvo de ngel) y producen la entrada de Na +, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato. Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integracin sensitivo-motora y la analgesia), D 1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la funcin cognitiva y la analgesia) y k 1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la analgesia y la alimentacin). Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo. Transporte de los neurotransmisores Existen dos tipos de transportadores de los NT esenciales para la neurotransmisin. El transportador de recaptacin, localizado en las neuronas presinpticas y en las clulas plasmticas, bombea los NT desde el espacio extracelular hacia elinterior de la clula. Repone el abastecimiento de NT, ayuda a concluir su accin y, en el caso del glutamato, mantiene sus niveles por debajo del umbral txico. La energa necesaria para este bombeo del NT proviene del ATP. El otro tipo de transportador localizado en la membrana de las vesculas concentra el NT en las mismas para su posterior exocitosis. Estos transportadores son activados 45

por el pH citoplasmtico y el gradiente de voltaje a travs de la membrana vesicular. Durante la anoxia y la isquemia cambia el gradiente inico transmembrana, y el glutamato se transporta desde las vesculas hasta el citoplasma, aumentando su concentracin hasta niveles potencialmente txicos. Los sistemas de segundo mensajero consisten en protenas G reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora (p. ej., el calcio; v. tabla 166-2).

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