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Neurologie

Les anti-épileptiques

NEURONE GABAERGIQUE DÉFICIENT = dysfonctionnement du système inhibiteur auquel il participe UN TRAITEMENT AUX
NEURONE
GABAERGIQUE
DÉFICIENT
= dysfonctionnement
du système
inhibiteur
auquel
il participe
UN TRAITEMENT
AUX AGONISTES DU GABA…
… permet
1 d’occuper
les récepteurs
au GABA
post-
synaptiques…
d’occuper les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels

Agoniste

les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
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les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
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les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
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les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels
les récepteurs au GABA post- synaptiques… Agoniste Récepteur au GABA post-synaptique Des “scalpels

Récepteur

au GABA

post-synaptique

Des “scalpels chimiques” pour étudier l’épilepsie

Comme cela s’est fait pour d’autres affections, la physio- pathologie de l’épilepsie pourrait bénéficier de l’amélioration des connaissances sur le mode d’action de ses traitements. Les cibles des anti- épileptiques sont encore mal connues, mais elles sont à coup sûr multiples, et différentes selon le médicament. L’apparition d’un nouvel anti- épileptique tel que la gabapentine (Neu- rontin) n’a donc pas seulement un intérêt clinique.

médicamenteux

donc pas seulement un intérêt clinique. médicamenteux EPILEPSIE PARTIELLE TEMPORALE Crise sans traitement Les

EPILEPSIE PARTIELLE TEMPORALE

EPILEPSIE PARTIELLE TEMPORALE Crise sans traitement Les agonistes du GABA soulagent les crises PETIT MAL–ABSENCE Crise

Crise sans traitement

EPILEPSIE PARTIELLE TEMPORALE Crise sans traitement Les agonistes du GABA soulagent les crises PETIT MAL–ABSENCE Crise

Les agonistes du GABA soulagent les crises

PETIT MAL–ABSENCE

agonistes du GABA soulagent les crises PETIT MAL–ABSENCE Crise sans traitement Les agonistes du GABA aggravent

Crise sans traitement

du GABA soulagent les crises PETIT MAL–ABSENCE Crise sans traitement Les agonistes du GABA aggravent les

Les agonistes du GABA aggravent les crises

… rétablissant 2 ainsi l’inhibition du neuro- modulateur… EFFETS NEUROPHARMACOLOGIQUES ET CLINIQUES DES
… rétablissant
2 ainsi
l’inhibition
du neuro-
modulateur…
EFFETS NEUROPHARMACOLOGIQUES
ET CLINIQUES
DES AGONISTES GABAERGIQUES
… et donc
3
L’effet opposé des agonistes du GABA
sur l’épilepsie partielle temporale et sur
le petit mal-absence révèle que ces deux
formes d’épilepsie ont des mécanismes
différents.
l’inhibition
de la transmission
nerveuse
dépendante
de celui-ci…

lécules peuvent ainsi être utilisées comme des “scalpels chimiques” pour mieux comprendre la physio- pathologie des épilepsies.

Le GABA : des rôles opposés selon le type d’épilepsie

L’équipe du Pr Christian Marescaux (Strasbourg) a ainsi étudié les crises généralisées de type absence chez le rat, après avoir découvert et sélectionné une souche de ces animaux à crises spontanées. Les absences sont mar- quées sur l’EEG par une décharge de pointes-ondes bilatérales et synchrones. Ces manifestations électriques relèvent d’un dysfonctionnement d’une boucle nerveuse thalamo-corticale lié à l’ac- tivité rythmique excessive de neu- rones thalamiques. Les pointes-ondes (et les absences)

U ne crise épileptique est provo-

quée par des décharges hy-

sont supprimées par l’éthosuximide, la triméthadione, le valproate de sodium, la lamotrigine et les benzodiazépines. L’éthosuximide et la triméthadione agi- raient en bloquant les courants calciques de bas voltage de type T induits au ni- veau des neurones thalamiques par la transmission GABA-B. L’efficacité de la lamotrigine est mal expliquée. Les benzodiazépines agissent peut-être sur la substance noire, qui participe au contrôle de diverses épilepsies sans être elle-même foyer épileptogène. Au contraire, la phénytoïne, la car- bamazépine et le vigabatrin sont peu ou pas efficaces sur les absences, alors qu’ils sont utilisés avec succès dans les crises partielles (1) . Quelle que soit leur activité précise au niveau des synapses, tous les agonistes du GABA (tel le vi- gabatrin) aggravent les absences, alors qu’ils sont efficaces dans l’épilepsie partielle temporale (2) . La non-effica- cité de la carbamazépine comme celle

persynchrones de neurones

cérébraux organisés en réseaux où règne normalement un équilibre entre mécanismes excitateurs et in- hibiteurs. Mais ce mécanisme com- mun peut s’exprimer très différemment selon les neurones concernés. C’est pourquoi les trois grandes formes de crises épileptiques (crises convulsives généralisées, crises généralisées non convulsives de type absence et crises partielles) sont des entités nettement distinctes, qui ne répondent pas aux mêmes médicaments. Les nouveaux anti-épileptiques, développés sur des bases rationnelles, ont des modes d’action (un peu) mieux connus : ils peuvent être actifs sur l’excitabilité membranaire, sur les systèmes neuro- naux impliqués dans la décharge, sur les circuits nerveux de contrôle en de- hors du foyer épileptogène… Ces mo-

Sources

Symposium international “Perspectives nouvelles sur l’épilepsie” organisé à Paris par les Laboratoires Parke-Davis, sous la présidence du Pr E.H. Reynolds (Londres), président de la Ligue internationale contre l’épilepsie. Conférence de presse de lancement du projet CAROLE.

contre l’épilepsie. ● Conférence de presse de lancement du projet CAROLE. N° 23 – A.I.M. –

N° 23 – A.I.M. – 1995

de la phénytoïne sont mal expliquées. De même, on ignore pourquoi la gaba- pentine, nouvelle

de la phénytoïne sont mal expliquées. De même, on ignore pourquoi la gaba- pentine, nouvelle molécule active sur les crises partielles, ne l’est pas sur les absences, alors qu’il ne s’agit pas d’un GABAmimétique (voir ci-après).

Epilepsie partielle :

la gabapentine en monothérapie ?

Quant aux épilepsies partielles (ou focales), les GABAmimétiques ne suf- fisent pas toujours à les contrôler. L’ex- ploration électrique des épilepsies par- tielles temporales rebelles montre que ces formes seraient liées à la propaga- tion des décharges à travers plusieurs structures nerveuses anatomiquement différentes et n’ayant pas les mêmes propriétés électriques (excitabilité gé- nérale, expression des sous-catégories de récepteurs au GABA ou des récep- teurs aux acides aminés excitateurs…). Or, si une telle zone épileptogène mul- tistructurale est en cause, souligne le Pr Patrick Chauvel (Rennes), un mé-

en associations : la molécule n’a pas d’interactions avec les autres anti- épileptiques (phénytoïne, carbamazé- pine, acide valproïque, phénobarbital). Après la phénytoïne, commercia- lisé en 1938 et qui reste un traitement de référence de l’épilepsie généralisée, après l’éthosuximide, médicament anti- absences majeur apparu en 1960, la ga- bapentine est le troisième anti-épilep- tique des laboratoires Parke-Davis. Cet acide aminé de structure proche de celle du GABA franchit rapidement la bar- rière intestinale et la barrière hémato- méningée, avant d’être absorbé par les cellules cérébrales à la manière d’un nutriment. Mais la molécule n’est pas un GABAmimétique, précise le Dr Mark Pierce (Parke-Davis, Ann Arbor, Etats-Unis). Son mode d’action est en- core mal connu. Elle n’agit pas sur les sites classiques des anti-épileptiques, mais peut-être sur des récepteurs spé- cifiques de l’hippocampe et du néo- cortex. Des essais en cours évaluent la possibilité de l’utiliser en monothéra- pie, chez l’adulte et chez l’enfant. De tels travaux, encore fragmen-

RÉSISTANCE AUX ANTI-ÉPILEPTIQUES

CAROLE ÉVALUE LES CRITÈRES PRONOSTIQUES

L a Fondation française pour la recherche sur l’épilepsie, née

en 1991, a créé en 1994 un réseau de recherche clinique baptisé Ob- servatoire de l’épilepsie et asso- ciant les épileptologues privés et ceux des hôpitaux publics. En par- tenariat avec les laboratoires Parke- Davis, l’Observatoire a élaboré le projet CAROLE (Coordination ac- tive du réseau Observatoire longi- tudinal de l’épilepsie). CAROLE vise à déterminer le de- venir médical et social à moyen terme de sujets ayant présenté une première crise épileptique ; à éva- luer la filière de soins de cette première crise et son coût, direct et indirect ; à établir enfin la va- leur prédictive des critères pro- nostiques de pharmacorésis- tance. 1 200 à 2 000 patients, adultes et enfants, consultant pour une première crise de caractère épileptique certain ou probable, seront inclus sur un an (1995- 1996) et suivis durant deux ans. Les épilepsies pharmacoré- sistantes ont un poids médical et financier qui justifie de leur porter

une attention particulière. Elles sont définies par la persistance de crises épileptiques, fréquentes et/ou invalidantes, chez un patient compliant traité depuis au moins deux ans. Ces formes représentent 17 à 20 % des épilepsies, mais leur

coût est de l’ordre de 45 % du coût total de ces affections. Actuellement, quatre élé- ments laissent présager une pharmacorésistance lors des premières crises :

survenue de crises partielles,

surtout avec rupture de contact ;

déficit neurologique ou psy-

chiatrique associé aux crises ;

fréquence de crises élevée

avant traitement ;

histoire familiale d’épilepsie.

Par la suite, d’autres facteurs laissent présager une résistance

progressive aux anti-épileptiques :

généralisation des crises par-

tielles ;

survenue répétée d’états de

mal ;

apparition sous traitement de

nouveaux types de crises ;

dégradation de l’EEG.

dicament étroitement “ciblé” sur une de ces propriétés risque fort d’être peu efficace. Mais une association de deux produits peut être très active, car synergique. On voit ici l’intérêt de la gabapen- tine (Neurontin). En pratique, la ga- bapentine est indiquée chez des pa- tients souffrant d’épilepsie partielle, en association avec les autres anti- épileptiques lorsque ceux-ci sont in- suffisamment efficaces. Atout impor- tant pour un produit appelé à être utilisé

taires, sur le mode d’action des anti- épileptiques, éclairent déjà les rôles op- posés joués par le GABA dans les absences (pro-épileptique) et dans les crises partielles (anti-épileptique). Ils permettent ainsi d’envisager une clas- sification des anti-épileptiques. Serge Caudron

(1) Voir à propos du vigabatrin (Sabril, laboratoires Marion-Merrell-Dow), récemment commercialisé en France, notre article dans AIM n° 21. (2) Voir AIM n° 22, rubrique “Futurs”.

A suivre…

Gastro-entérologie

Le misoprostol, de l’estomac au duodénum

D epuis novembre 1989, le miso- prostol (Cytotec, laboratoires

Searle) est le seul anti-ulcéreux in- diqué dans le traitement préventif des lé- sions gastriques induites par les AINS chez le patient à risque, âgé notamment. Cette

indication est aujourd’hui élargie au traite- ment préventif des lésions duodénales in- duites par les AINS. Cet élargissement d’AMM succède no- tamment à l’étude MUCOSA (F. E. Silverstein

et coll., Misoprostol Ulcer Clinical Outcome

Safety Assessment, Ann. Intern. Med. 1995, 123, 4 : 241-249). Organisée par Searle à la demande de la FDA, MUCOSA (multicen- trique randomisée en double insu contre placebo) a porté sur 8 843 patients (âge moyen : 68 ans) souffrant de polyarthrite rhumatoïde et traités par AINS. 25 patients dans le groupe misoprostol et 42 dans le groupe placebo ont présenté des compli- cations gastro-duodénales graves. L’étude

a ainsi fait la preuve que le misoprostol

(200 mg x 4 par jour), co-administré aux

AINS, réduit de 40 à 50 % l’incidence des complications gastroduodénales graves liées

à ces médicaments chez des patients souf-

frant de PR. 20 % des patients du groupe misoprostol (contre 15 % du groupe pla-

cebo) ont arrêté le traitement, dans la plu- part des cas à cause d’une diarrhée. Sans représenter une parade absolue contre l’agressivité gastrique des AINS,

le misoprostol offre donc la possibilité de

recourir à ces médicaments même chez des sujets à paroi gastroduodénale fragile.

chez des sujets à paroi gastroduodénale fragile. ■ ORL Infections respiratoires récidivantes chez l’enfant :

ORL

Infections respiratoires

récidivantes

chez l’enfant :

Biostim est rentable

récidivantes chez l’enfant : Biostim est rentable L es infections rhinopharyngées re- présentent le premier

L es infections rhinopharyngées re- présentent le premier motif de consultation en ORL et en méde-

cine générale chez l’enfant de 6 mois à

7 ans. Les études en double insu contre pla- cebo réalisées sur l’efficacité du RU 41740

(Biostim) dans la prévention de ces infec-

tions ont fait l’objet d’une méta-analyse.

165 enfants ont été inclus, formant deux

groupes homogènes et similaires. Les ré- sultats montent que les enfants ayant reçu une cure de 3 mois de Biostim ont eu

moins d’infections que les enfants sous pla- cebo : 31,6 % de moins durant les 6 mois d’observation. Cet avantage s’observe aussi bien durant le traitement que pendant les trois mois qui suivent. En fonction de ces résultats et du coût moyen d’une infection respiratoire chez l’enfant (358 F pour l’assurance maladie,

199 F à la charge des ménages, 583 F de

coûts indirects), le coût du traitement est largement compensé par les économies en- gendrées en évitant des infections.

Thérapie génique

Une usine française de vecteurs de gènes

T ransgène vient d’ouvrir à Illkirch, près de Strasbourg, une unité de

production de vecteurs de gènes. Dans un premier temps, elle fabriquera les vecteurs de transfert de gènes (cellulaires, viraux ou synthétiques) destinés aux essais cliniques, puis, dans un deuxième temps, elle les produira industriellement. «Il s’agit d’une étape décisive pour le développement de la thérapie génique», a déclaré Alain Mérieux, président de la so- ciété, qui n’a pas caché son intention de mettre sur le marché avant la fin du siècle les premiers médicaments de thérapie génique. L’objectif devrait être atteint, dans la mesure où plusieurs essais cliniques utilisant des vecteurs viraux développés en amont par Transgène sont en cours ou vont débuter très prochainement dans les quatre domaines choisis par la société : la mucoviscidose, les myopathies, le cancer et le sida. Citons pour exemple les deux essais déjà réalisés : l’administration par aérosol d’adénovirus-CFTR (gène codant pour la protéine défectueuse CFTR) dans les voies respiratoires de patients atteints de muco- viscidose (centre hospitalier de Lyon-Sud) et l’administration intra-tumorale directe d’adénovirus-bêta galactosidase (étude de marquage) chez des malades atteints de carcinome bronchique (Institut Gustave- Roussy, Paris). A terme, l’unité pilote pourra produire plusieurs milliers de doses. Son fonction- nement ne devrait créer aucun problème environnemental, car toutes les mesures ont été prises pour répondre à la fois aux règles de bonnes pratiques de fabrication de l’in- dustrie pharmaceutique et aux contraintes de confinement liées à l’utilisation d’orga- nismes génétiquement modifiés. Sa réalisation a été rendue possible grâce à un partenariat actif de Transgène avec les collectivités territoriales de Stras- bourg et d’Alsace, l’Association française contre les myopathies (AFM) et l’Asso- ciation française de lutte contre la muco- viscidose (AFLM). Complémentaire des laboratoires de recherche et développe- ment situés à Strasbourg, elle concrétise la volonté des deux principaux action- naires de Transgène, BioMérieux Alliance et Pasteur-Mérieux, de s’installer sur le créneau de la thérapie génique, essen- tiellement occupé aujourd’hui par l’in- dustrie américaine.

occupé aujourd’hui par l’in- dustrie américaine. ■ Neurologie Floxyfral 100 sécable L a fluvoxamine,

Neurologie

Floxyfral 100 sécable

dustrie américaine. ■ Neurologie Floxyfral 100 sécable L a fluvoxamine, antidépresseur sé- rotoninergique, est

L a fluvoxamine, antidépresseur sé- rotoninergique, est aujourd’hui dis- ponible sous une forme sécable,

qui remplace l’ancienne afin d’adapter le plus finement possible la posologie (de 50 à 300 mg/jour) à la réponse clinique du pa- tient. La posologie la plus habituelle reste cependant de 100 mg/jour, soit un com- primé, en une seule prise.

A.I.M. – 1995 – N° 23