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Perspectives thrapeutiques

Tout un faisceau de preuves, exprimentales, cliniques et pidmiologiques suggrent que les ions magnsium libres jouent un rle fondamental en pathologie cardiovasculaire : la carence en magnsium est relie des variations dltres du tonus des muscles lisses vasculaires, du bilan lipidique, de la production de radicaux libres et du mtabolisme du myocarde.

Une carence en magnsium libre peut tre responsable de la dgradation de la performance de ces cardiomyocytes.

Le magnsium en biologie cardiovasculaire


Prs Burton et Bella Altura

J
Source
Burton M. Altura et son pouse Bella T. Altura collaborent depuis 1961 la ville comme au laboratoire. Tous deux sont physiologistes et travaillent Brooklyn, au Centre des sciences de la sant de luniversit de lEtat de New York. Burton est professeur de mdecine et de physiologie, et Bella est professeur assistant de physiologie.
Reprinted with permission from Scientific American Science & Medicine . 1995 by Scientific American, Inc. All rights reserved. pour la traduction franaise : AIM, 1995.

usqu une priode relativement rcente, on navait pas ralis que le magnsium, lectrolyte essentiel mais courant dans lalimentation, puisse jouer quelque rle que ce soit dans le fonctionnement cardiovasculaire normal. Cette ignorance refltait trs certainement plusieurs facteurs : q la raret et le caractre non contrl des donnes fondamentales et cliniques sur les effets du magnsium sur le cur et les vaisseaux sanguins ; q une mauvaise apprciation de la diminution progressive des apports alimentaires en magnsium depuis le dbut du sicle ; q lignorance o nous tions que les patients dont lalimentation est carence en magnsium ne sont pas ncessairement hypomagnsmiques ; q labsence de techniques de mesure du magnsium libre ionis, au lieu de la mesure du magnsium total dans les tissus, cellules et liquides biologiques. Des tudes exprimentales, pidmiologiques et cliniques publies ces dix dernires annes indiquent la participation active des ions magnsium dans lentretien des fonctions cardiovasculaires normales et limplication des anomalies

magnsiques dans ltiologie des troubles cardiovasculaires. Un apport alimentaire insuffisant autant que des anomalies du mtabolisme magnsique semblent influer sur de nombreuses affections cardiovasculaires. Cet article fait le point sur les preuves disponibles. Deux mdecins francais, Ren Hazard et Lise Wurmser, dcouvrirent en 1932 que ladministration systmique dions magnsium tait capable de provoquer une vasodilatation rapide et une diminution de la pression artrielle. On nen savait pas beaucoup plus sur les actions cardiovasculaires du magnsium en 1961, lorsque lun dentre nous se mit explorer les rponses physiologiques des vaisseaux sanguins isols aux vasopresseurs et vasodilatateurs. Quand on limine tout magnsium dune solution sale physiologique artificielle, on provoque un vasospasme, une augmentation de la rponse aux vasopresseurs et une diminution de la rponse aux vasodilatateurs. Personne, lpoque, navait rapport de rsultats aussi francs de lactivit dun solut sans magnsium sur le tonus ou la ractivit des muscles lisses vasculaires. Nous rptmes donc nos expriences pendant plusieur annes, sur

N 23 1995 A.I.M.

Ca++ et Mg++ extracellulaires normaux

Ca++ normal et Mg++ bas

Ca++ normal et Mg++ lev

0,7

Mg LIBRE

LE MAGNSIUM COMMANDE LE TONUS DES MUSCLES LISSES VASCULAIRES


Des modifications dans la concentration extracellulaire du magnsium ont des effets directs sur le tonus des muscles lisses vasculaires. Une chute du Mg++ extracellulaire augmente leur tension, tandis quune hausse du Mg++ au-dessus de son taux physiologique la rduit. Ces effets sont concentration-dpendants et mdis par des changements des taux de Ca++ libre cytosolique. Le Mg++ rgule les flux calciques travers la membrane des cellules musculaires lisses des vaisseaux et la dsquestration de calcium partir des sites de stockage intracellulaires.

plusieurs types de vaisseaux sanguins isols, jusqu ce que nos rsultats soient indiscutables. Ces passionnants rsultats obtenus il y a plus de 30 ans ont t pour nous une puissante incitation dans nos travaux.

e magnsium modifie la contractilit vasculaire


Le sang contient normalement des ions magnsium sous trois formes : libre, li aux protines sanguines, ou complex avec de petits ligands anioniques comme le bicarbonate ou des peptides. La plupart des laboratoires danalyse mdicale mesurent le magnsium total, par colorimtrie ou par spectrophotomtrie dabsorption atomique. Mais seul le magnsium ionis libre est physiologiquement actif. Les estimations traditionnelles de la concentration en Mg++ libre se sont bases sur des mesures de magnsium total dans des ultrafiltrats sans protines, excluant le magnsium li aux protines. Parce que les niveaux danions peuvent va-

rier de facon significative dans des tats pathologiques, et au vu du rle apparemment jou par le magnsium dans lhomostase cellulaire, il est souhaitable de mesurer directement le Mg++ libre dans le sang et les autres liquides biologiques. Dans ce but, des lectrodes ion-slectives sensibles au magnsium ont t labores pour obtenir ces mesures mme en cas dinterfrences cationiques potentielles. Il y a quinze ans, nous avons dmontr que des artres coronaires de mammifres, de faible comme de gros diamtre, soumises des baisses de concentration extracellulaire en Mg++, prsentaient des spasmes rapides et que laction sur elles des hormones vasoconstrictrices circulantes taient potentialise. Des observations identiques ont t faites sur des artres coronaires humaines, in vitro et pendant des crises angineuses. Nous avons donc dmarr des tudes avec des lectrodes ion-sensibles pour dterminer si les patients atteints dinfarctus du myocardique aigu ou de maladie coronarienne en gnral avaient ou non des taux de Mg++ libre significativement abaisss. Nous avons dcouvert que le magnsium libre et non le magnsium total tait habituellement abaiss chez ces patients : le pourcentage de magnsium libre par rapport au magnsium total tait diminu. Ces tudes ont

pouss un certain nombre de cardiologues envisager lutilisation du magnsium dans le traitement de linfarctus du myocarde et des dfaillances cardiaques congestives. Les rsultats obtenus jusquici confirment le potentiel thrapeutique de composs magnsiens dans ces troubles cardiaques. Des tudes animales prouvent lexistence dune modulation magnsique des pousses hypertensives. Dans le cadre dhypertensions exprimentales ou gntiquement programmes, plusieurs tudes tayent lhypothse que des carences en magnsium ou des anomalies de son mtabolisme peuvent dclencher une hypertension artrielle. Des expriences menes dans notre laboratoire chez le rat indiquent que des carences alimentaires en magnsium provoquent une lvation de la pression artrielle, une diminution du diamtre de la lumire des artrioles, des veinules et des prcapillaires, et une diminution du nombre des microvaisseaux avec baisse du dbit capillaire. De plus, le rapport Ca++/Mg++ dans les parois vasculaires est anormalement lev, ce qui doit entraner une augmentation du tonus vasculaire (avec diminution du diamtre du vaisseau), une augmentation de la ractivit aux substances vasoconstrictrices endognes, et une diminution de la ractivit aux vasodilatateurs endognes. En plus de cette relation inverse entre la taille de la lumire prcapillaire et la concentration srique en Mg++ dans ces tudes dittiques, nous avons trouv une diminution significative du Mg++ ultrafiltrable et une augmentation du rapport calcium/ magnsium chez des rats spontanment hypertendus. Il a t rcemment rapport dans la littrature que le Mg++ libre intracellulaire est abaiss dans les muscles stris et dans les muscles lisses de laorte de ces rats. Ces donnes tayent lhypothse que le taux de Mg++ libre dans les liquides extracellulaires et dans la membrane des cellules musculaires lisses vasculaires joue un rle important dans le contrle du tonus vasculaire, la contractilit des vaisseaux sanguins et au bout du compte dans la prvention de la maladie hypertensive.

RAPPORT Ca ++ / Mg+ +

0,6

0,5 2 0,4

Mg++ (mmol / litre)

0,3

1 0,2

0,1

Normotendus

Hypertendus non traits

Normotendus

Hypertendus non traits

Le Mg++ srique est rduit et le rapport Ca++/Mg++ est lev chez les hypertendus non traits, compars aux tmoins normotendus.

n dficit en Mg++ est associ lHTA et la migraine


Au moins dix tudes cliniques indpendantes montrent que les patients ayant une hypertension (quelle quen soit ltiologie) ont une hypomagnsmie sanguine et/ou tissulaire. En moyenne, les hypertendus chroniques ont un dficit dau moins 15 % de leur magnsium total. Les rapports de nombreux groupes de recherche dans le monde dmontrent clairement des corrlations inverses entre les concentrations en magnsium total dans le srum ou les tissus et la pression artrielle. q Une tude de Jerry L. Nadler et coll. (City of Hope) montre que, chez lhomme, une carence alimentaire en magnsium durant quatre semaines lve significativement la pression artrielle. Dautres tudes tablissent que certains hypertendus ont une excrtion urinaire de magnsium rduite, et que cette rduction est proportionnelle la pression artrielle diastolique. q Nous avons constat que mme des hypertendus limites (140/90 150/95) ont souvent une diminution du taux srique du magnsium ionis (mais non du magnsium total). Chez des hypertendus essentiels (PA rgulirement suprieure 150/95 en labsence dtiologie vidente), une diN 23 1995 A.I.M.

minution significative du magnsium libre srique et une lvation du rapport Ca/Mg est observe. q En collaboration avec Sara M. Handwerker (New York Hospital Center, dans le Queens), nous avons pu dmontrer une diminution continue du Mg++ srique pendant la grossesse normale. Chez les femmes qui ont une hypertension transitoire pendant le travail, cette diminution est nettement plus marque, en rapport avec lincidence de lhypertension. De nombreuses observations ont suggr le rle possible dun dficit en magnsium dans la pathognie des maux de ttes, en particulier de la migraine. Chez lanimal, un bas taux de Mg++ crbral facilite la propagation dune dpression corticale, phnomne dont on pense quil soustend laura migraineuse. En collaboration avec Alexander Mauskop, du New York Headache Center, nous avons dcouvert un bas taux de Mg++ srique chez certains patients atteints de migraine aigu, avec un magnsium total dans les limites de la normale. Chez 80 % des migraineux, ladministration intraveineuse rapide de petites doses de sulfate de magnsium faisait disparatre la douleur : ctait justement, comme nous le dcouvrmes alors, chez les patients au magnsium srique bas (les autres symptmes associs la migraine taient galement dissips). Quelques-uns de ces patients sont ensuite rests plusieurs mois sans aucun symptme migraineux.

Les migraineux dont le Mg++ srique ntait pas abaiss nont pas rpondu au traitement. Nous croyons donc que de bas taux sriques et crbraux de Mg++ peuvent prcipiter la survenue de cphales chez les sujets vulnrables, bien quil existe videmment dautres causes. La migraine tant considre comme un problme crbral dorigine en partie vasculaire, lexploration des liens entre le magnsium et les accidents vasculaires crbraux devrait tre intressante. Pour commencer, nous-mmes et Raj K. Gupta avons dcouvert que, chez le rat, les AVC dclenchs par lalcool et la cocane sont associs une fuite rapide du Mg++ crbral intracellulaire, comme le montre la spectroscopie de RMN au 31P. Il reste beaucoup faire pour dterminer la valeur exacte de quelques-uns de ces rsultats, mais la question est assez importante pour justifier dautres tudes chez lanimal et chez des patients victimes dAVC.

e magnsium module lathrognse


Lhypercholestrolmie est un facteur de risque reconnu de lathrosclrose. On ne sait pas encore trs bien comment les lipoprotines et le calcium

CARDIOPATHIES ISCHMIQUES
1,0

Mg TOTAL
0,8

FONCTIONS PHYSIOLOGIQUES DU MAGNSIUM

Mg TOTAL

Les patients souffrant de cardiopathie ischmique ont un dficit en magnsium ionis libre, mais non en magnsium total (histogramme de gauche). Cette dcouverte, rendue possible grce au dveloppement dlectrodes ion-slectives, a permis denvisager lutilisation prophylactique et thrapeutique de composs magnsiques. Les rsultats combins de sept publications montrent des rductions des arythmies durant lhospitalisation et une diminution des dcs ( lhpital ou non) chez les coronariens traits au magnsium (histogramme de droite).

Mg++ (mmol / litre)

0,6

Mg LIBRE Mg LIBRE

0,4

0,2

TMOINS (n = 42)

PATIENTS (n = 35)

ensemble des fonctions du magnsium proviennent de deux proprits biochimiques. Dun part, le magnsium chlate les ligands anioniques, dautre part, il entre en comptition avec le calcium au niveau des sites de liaison sur les membranes et les protines. Le complexe Mg++/ATP est un exemple de chlation dun compos anionique. La prsence de magnsium est essentielle aux ractions intracellulaires qui mettent en jeu lATP pour le transfert, le stockage et lutilisation de lnergie, car la nature fortement anionique de lATP elle-mme limiterait son aptitude se lier des sites protiques spcifiques. En provoquant un changement de conformation ou en favorisant lagrgation de complexes multienzymatiques, le Mg++ catalyse ou active plus de 300 enzymes. Le Mg++ intracellulaire libre participe

la rgulation du mtabolisme en activant des enzymes limitantes telles que lhexokinase, la pyruvate dshydrognase, lnolase et la cratine phosphokinase. Il rgule sept enzymes de la glycolyse et quatre dans le cycle de lacide tricarboxylique, ainsi que douze enzymes de la photosynthse. Dans le noyau, de nombreux ions Mg++ sont lis au pentose phosphate, pine dorsale de lADN, o ils stabilisent le double brin et maintiennent la structure ordonne de la chromatine. En rgulant lARN-synthtase et laccrochage de lARNm aux ribosomes, le Mg++ participe au contrle de la croissance cellulaire, de la rplication du matriel gntique et de la structure de la membrane. Au niveau de la membrane cellulaire, le Mg++ rgule la permabilit, les flux lectrolytiques, la liaison des hormones et des agonistes aux rcepteurs, et ladhrence intercellulaire.

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UNE ACTION ANTI-ATHROMATEUSE


Les variations de lapport en magnsium modulent lathrognse sur laorte de lapin. Une aorte prleve sur un lapin soumis pendant 8 semaines un rgime contenant une quantit normale de magnsium et pas de cholestrol ne montre aucune lsion. Ajouter du cholestrol se traduit par des plaques lipidiques multiples et tendues (colores en rouge sur les photos). Si le rgime est carenc en magnsium (40 % de lapport normal), la plus grande partie de laorte est couverte de plaques dathrome. En revanche, un rgime riche en magnsium (2,5 fois lapport normal) est protecteur.

Taux normal en Mg, pas de cholestrol

Mg++ INTRACELLULAIRE LIBRE

800

12 10

Taux normal en Mg, 2 % de cholestrol

600 8 400 4 6 4 200 2 0 0

n dficit en magnsium est typique du diabte


Taux bas en Mg, 2 % de cholestrol

Mg ++ INTRACELLULAIRE LIBRE

PHOSPHOCREATINE

ADENOSINE TRIPHOSPHATE

PHOSPHORE INORGANIQUE

Taux lev en Mg, 2 % de cholestrol

Le rapport Ca++/Mg++ slve chez les greffs du rein traits par ciclosporine, tandis que le taux de srique de Mg++ baisse.
4,5 4,0
Mg++ (mmol / litre) et rapport Ca++/ Mg++

3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0 0 100 200 300 400

Rapport Ca++ / Mg++

Mg++

TAUX MINIMUM DE CICLOSPORINE (ng/ml)

peuvent pntrer dans la paroi normalement impermable des artres, mais il semble que le magnsium puisse, l encore, tre impliqu. Des tudes chez lanimal comme chez lhomme suggrent que les apports alimentaires et les taux sanguins de Mg++ peuvent modifier les taux sriques de lipides et de lipoprotines. Notre laboratoire a montr, chez le lapin, que la quantit de magnsium dans lalimentation modifie les taux sriques de cholestrol et de triglycrides : plus lapport en magnsium est faible, plus les taux sanguins de lipides sont levs. Chez des lapins ayant une alimentation riche en cholestrol, une carence en magnsium comparable au faible apport magnsien observ de nos jours chez lhomme (dans la population adulte normale) exacerbe lathrognse, aggrave les dpts lipidiques dans le muscle artriel et stimule les macrophages. Un pr-traitement par voie orale des animaux avec de laspartate de magnsium attnue le processus athrosclreux et diminue les taux sanguins de cholestrol et de triglycrides. Dans ces tudes, ltendue des lsions athromateuses tait mal corrle avec le taux srique de cholestrol, mais dpendait troitement de lapport alimentaire en magnsium et du rapport Ca++/Mg++. Des taux sanguins levs de lipides et de lipoprotines peuvent tre sous-tendus par un authentique dficit magnsique. Un tel dficit en magnsium a t observ par notre groupe de recherche chez des greffs du rein ainsi que chez des insuffisants rnaux au stade terminal. Ces patients ont une athrognse intense et inexplique. Avec Mariana S. Markell (de notre centre mdical), nous avons dcouvert chez ces patients une baisse prononce du magnsium libre (mais non du magnsium total), une baisse de lexcrtion urinaire du magnsium, une hyperinsulinmie, et une lvation du cholestrol srique total et/ou des triglycrides.

Dans la population des patients hypertendus et diabtiques (voir AIM n 16), une hyperinsulinmie, une rsistance linsuline et une maladie hypertensive sont souvent associes une diminution du cholestrol HDL, une augmentation du cholestrol LDL et des triglycrides. Ces perturbations lipidiques sont le sujet de nombreuses spculations. Qui plus est, les quelques animaux qui dveloppent une hypertension ont un dficit trs marqu en Mg++ ultrafiltrable. Il est intressant de constater que ces animaux ont aussi une lvation considrable du cholestrol total et des triglycrides dans le sang, ce qui suggre une explication du lien entre lathrosclrose diabtique et un dficit en magnsium. En plus de ces substantiels facteurs de risque vasculaires, une augmentation du calcium intracellulaire, du calcium changeable et du calcium li aux membranes, avec une rduction associe du magnsium cellulaire, est observe dans les parois artrielles des animaux rendus diabtiques par lalloxane. De telles donnes sont cohrente avec la notion de lexistence dans le diabte dune augmentation du tonus de la paroi vasculaire, dune augmentation de la racti-

augmentant galement lefficacit cardiaque, le volume djection et le dbit coronaire, tandis que des rductions du Mg++ intracellulaire et du pH (acidose cytoplasmique) ont des effets inverses.

La concentration extracellulaire en magnsium altre les concentrations intracellulaires cardiaques de phosphocratine, dATP et de phosphore inorganique, aussi bien que de Mg++ intracellulaire libre, dans le cur de rat travaillant isol.

a carence en Mg++ agit par lintermdiaire des radicaux libres


Le tissu cardiaque contient de grandes quantits de myoglobine, substance implique dans le transport et le stockage intracellulaire de loxygne. Ces fonctions dpendent de la capacit de son groupement hme ferreux de subir une oxygnation rversible. Le fer hminique de la dsoxymyoglobine peut tre oxyd par le peroxyde dhydrogne, et lon pense que cette oxydation produit un complexe oxyferryl, semblable au compos 2 des peroxydases, et un radical protique transitoire appel ferrylmyoglobine. Le tissu cardiaque ne contenant que des traces de catalase, le cur est trs sensible la toxicit du peroxyde dhydrogne. Lorsque le fer est libr par la porphyrine de la myoglobine, la formation dun radical ferrylmyoglobine peut dgrader le dsoxyribose, et une proxydation lipidique peut survenir. Loxydation de la myoglobine pourrait tre implique dans le dclenchement et la propagation des dgts dus aux radicaux libres dans certains tissus, notamment dans les muscles. Nous faisons lhypothse que de telles ractions peuvent tre lorigine du dysfonctionnement myocardique en cas dischmie et dans les troubles cardiaques provoqus par un dficit en magnsium. En examinant par spectrophotomtrie le travail de curs de rats isols et perfuss, soumis un environnement trs appauvri en magnsium, nous avons dcouvert que 80 % de la myoglobine passait sous forme dsoxygne. La cytochrome oxydase sous forme rduite augmentait denviron 80 %. Ce phnomne, mis en jeu par le dficit aigu en magnsium, est d une atteinte directe des protines du cytoplasme par les peroxydes exognes. La formation de ferrylmyoglobine peut tre inhibe ou combattue par la rduction dun lectron de cette forme hypervalente de myoglobine. Le radical ferrylmyoglobine est form avant lapparition de cratinine phosphokinase ou de lactate dshydrognase, ce qui voque une liaison de cause effet avec les lsions de la membrane des cardiomyocytes. Nous suggrons que lvnement intermdiaire liant la surcharge en calcium provoque par le dficit en magnsium et les dgts membranaires des myocytes cardiaques est la formation et laction du radical ferrylmyoglobine. Les dgts myocardiques pourraient tre prvenus par des substances rductrices dlectron telles que lascorbate. Jusque rcemment, on ne savait pas comment un dficit en magnsium pouvait dclencher des troubles cardiovasculaires. Ces cinq dernires annes, des rsultats de plusieurs laboratoires, y compris le ntre, ont suggr quun dficit en magnsium peut conduire la formation de ferrylmyoglobine et de produits de la peroxydation de lipides. Ces produits de la peroxydation lipidique surviennent 7 21 jours aprs linstauration dun dficit alimentaire en magnsium chez le rat et le hamster, selon les travaux de William B. Weglicki et coll. (Washington). Plusieurs types dantioxydants offrent une protection complte contre la ncrose myocardique dans ces modles, comme, dans nos travaux, contre la dfaillance cardiaque de curs perfuss. Cela renforce la notion de limportance des radicaux libres dans les dgts vasculaires induits par une carence en magnsium. Il est galement possible que ces antioxydants prviennent la perte du Mg++ cellulaire, ou quils augmentent lentre de Mg++ dans les cellules endothliales et dans les myocytes cardiaques et vasculaires. Loxydation des lipoprotines est une tape bien identifie de lathrognse, et le dficit en magnsium provoque des altrations des lipoprotines et des triglycrides du plasma. Une nouvelle tude du laboratoire dYves Rassiguier (Paris) a clairement dmontr que les taux de magnsium affectent la sensibilit des lipoprotines la peroxydation. De plus, lquipe de Weglicki a rcemment dmontr in vivo quun dficit en magnsium lve les taux circulants des cytokines pro-inflammatoires (IL-1, IL-6 et TNF-alpha) et de lendothline, en mme temps quapparat une peroxydation des lipides et des dgts myocardiques.

Les rats devenus diabtiques sous alloxane ont un magnsium srique ultrafiltrable et un magnsium total rduits compars aux animaux tmoins.

g++ rgule le mtabolisme nergtique du myocarde


Les travaux in vitro de spectroscopie de RMN au Phosphore 31 raliss dans notre laboratoire en collaboration avec Raj K. Gupta sur le cur perfus intact montrent que llvation aigu des concentrations de Mg++ extracellulaire libre lve le taux de phosphocratinine, le pH intracellulaire et le taux de Mg++ libre intracellulaire. Le taux de phosphate inorganique intracellulaire diminue, tandis que le potentiel de phosphorylation cytosolique et la libration dnergie par hydrolyse de lATP augmentent en consquence. Un taux de Mg++ extracellulaire lev entrane galement une augmentation du dbit coronaire, du dbit cardiaque et du volume djection, avec une baisse de la consommation doxygne. Une rduction rapide du Mg++ extracellulaire libre se traduit par des effets opposs sur la performance cardiaque, les taux de phosphates haute nergie, le pH intracellulaire, le Mg++ intracellulaire, le potentiel de phosphorylation cytosolique et la libration dnergie par hydrolyse de lATP. Ces observations suggrent que le magnsium contrle la performance cardiaque, loxygnation, et lapport de substrats au myocarde. Une lvation du Mg++ intracellulaire libre et du pH pourrait augmenter lactivit cratine kinase comme celle dautres enzymes cellulaires myocardiques,

A.I.M. 1995 N 23

N 23 1995 A.I.M.

PCr, ATP, P (mmol / litre)

Le rapport Ca++/Mg++ libres, le tonus vasculaire, la ractivit vasculaire et le risque dathrognse taient tous nettement levs chez nos greffs du rein et chez les sujets en insuffisance rnale terminale. En gnral, le magnsium total est respectivement normal ou lev chez ces malades, ce qui laisse penser quen cas dathrognse avance et chez les hyperlipidmiques, le magnsium total sera souvent normal, alors que le corps et en particulier ses parois vasculaires manqueront de Mg++ libre.

vit vasculaire et dune angiopathie. Il semble exister une forte association entre le diabte clinique, lhypertension, les dyslipidmies et la tolrance anormale au glucose. Des donnes parses dans la littrature, il ressort que le contrle du diabte est inversement corrl au dficit en magnsium. La rtinopathie diabtique est clairement associe avec un tat de dficit en magnsium. Le diabte, aussi bient insulino-dpendant que non insulino-dpendant, est souvent associ une diminution du magnsium total srique et une baisse de la concentration intracellulaire en Mg++, ainsi qu une perte urinaire accrue de magnsium. Bien que tous les diabtiques tudis naient pas la fois une diminution du magnsium total srique et du Mg++ intracellulaire libre, un traitement oral par des sels de magnsium amliore le contrle des deux types de diabte, dans les quelques tudes effectues jusquici. Avec Lawrence M. Resnick, nous avons utilis des lectrodes ion-slectives pour mesurer le Mg++ libre srique et la spectroscopie de RMN au phosphore 31 pour mesurer le Mg++ libre intracellulaire dans les globules rouges, chez des sujets normaux et chez des diabtiques de type 2, jeun. Nous avons dcouvert que les deux valeurs taient significativement diminues chez les diabtiques par rapport aux non-diabtiques. Une relation troite a t tablie entre le Mg++ srique libre et le Mg++ intracellulaire libre. Nous proposons donc que le dficit en magnsium, tant intracellulaire quextracellulaire, caractrise le diabte chronique stable non insulinodpendant et peut prdisposer les patients la surmortalit cardiovasculaire observe chez les diabtiques. La mesure du Mg++ libre, fidle reflet du mtabolisme cellulaire du magnsium, devrait tre un outil plus utile de lanalyse du mtabolisme magnsien dans le diabte que ceux jusquici utiliss.

CONCENTRATION DE Mg ++ EXTRACELLULAIRE Faible (0,3 mmol / litre) Normal (1,2 mmol / litre)
1200

Eleve (4,8 mmol / litre)

18 16

1000 14

es diffrences hmodynamiques dues au sexe peuvent galement impliquer le magnsium


Les diffrences lies au sexe des caractristiques hmodynamiques ont retenu lattention, parce que les femmes non mnopauses sont moins susceptibles que les hommes de nombreux troubles cardiovasculaires. Au dbut des annes 1980, il a t dmontr que divers vasodilatateurs endognes et exognes agissent sur les cellules endothliales. Robert F. Furchgott a montr que les cellules endothliales librent, sous linfluence des agents qui relchent les muscles lisses des vaisseaux, une ou des substances dite EDRF (Endothelial Derived Relaxing Factor). On pense maintenant que lEDRF est loxyde dazote, NO. Notre laboratoire a montr des diffrences lies au sexe dans la sensibilit vasculaire dpendant de lendothlium. Dans des aortes isoles de rats mles, llimination du Mg++ extracellulaire libre et la rduction concomittante du Na+ extracellulaire provoquent une nette augmentation du tonus de base. Il est surprenant de constater que ce phnomne ne sobserve pas dans les aortes intactes de rats femelles, alors quil peut tre observ dans les deux sexes sur des prparations aortiques dnudes de leur endothlium. Les diffrences lies au sexe que lon observe sont indpendantes de la souche animale ou du type de prparation tissulaire. On nobserve pas le dveloppement dune tension excessive dans les aortes de mles castrs par de lestradiol. Les tissus aortiques de rats femelles et mles immatures, en revanche, dveloppent une forte tension quand on les expose un milieu dnu de Mg++ libre extracellulaire et pauvre en sodium extracellulaire. Ces tudes suggrent que les strodes sexuels, plus probablement le 17 bta estradiol, peuvent influencer la sensibilit contractile du muscle lisse des vaisseaux. Ce pourrait tre en agissant sur les cellules endothliales, peut-tre via une modification des entres de calcium sodium-dpendantes rgules par le magnsium. Ces donnes peuvent aider comprendre pourquoi des femmes carences en magnsium, au contraire des hommes dans le mme cas, sont protges contre la maladie coronarienne, la maladie hypertensive et les troubles crbrovasculaires jusqu la mnopause.
TENSION

RAT MALE
Endothlium intact

Endothlium dnud

RAT FEMELLE
Endothlium intact

Endothlium dnud TEMPS

Effets de llimination du Mg++ extracellulaire (flches) sur le tonus basal des muscles lisses de laorte de rats adultes mles et femelles, selon que lendothlium est ou non intact.

gnsium de leau potable peut tre infrieur 6 mg par litre Terre-Neuve ou suprieur 400 mg par litre dans certaines rgions dItalie, de France et de Yougoslavie. Cette large plage de variations a interdit toute corrlation entre les tudes pidmiologiques faites dans des rgions deau dure et deau douce. Cependant, il est dsormais clair, grce plusieurs tudes o les taux de magnsium ont t soigneusement prciss, quil existe une relation inversement proportionnelle entre la quantit de magnsium ingre et la maladie coronarienne, la mort subite cardiaque et la maladie hypertensive. Un rapport rcent de Sherman Bloom et Ludvik Peric-Golia (universit du Missisippi) vient appuyer cette notion en montrant que la frquence des calcifications myocardiques lautopsie aprs mort de cause cardiaque est inversement corrle au taux de Mg++ dans leau de boisson. De plus, le taux de mortalit par maladie cardiovasculaire est significativement plus lev dans lest que dans louest des Etats-Unis : 429 + 39 contre 366 + 32 pour 100 000 habitants et par an (chiffres de 1979, p<0,01). En moyenne, la duret de leau de boisson dans les Etats de lEst est la moiti de ce quelle est lOuest (81 + 56 contre 154 + 71 mcg/g, p<0,001). Des phnomnes de ce type ont galement t observs au Canada, en Finlande et en Afrique du

Sud. Les patients qui ont vcu dans des rgions deau douce, avec un sous-sol pauvre en magnsium, et qui meurent de maladie coronarienne ou de mort subite cardiaque ont un magnsium myocardique abaiss en moyenne de 20 % lautopsie. Le magnsium est le seul mtal dont le taux soit diminu ce point et aussi souvent dans les morts cardiaques. De plus, on observe souvent dans les coronaires de ces patients un dficit de 30 40 % du magnsium total. Une lvation concomittante du calcium est observe dans les deux tissus (coronaire et myocarde). Les donne discutes ici suggrent que les lsions des vaisseaux observes dans lathrosclrose et lhypertension artrielle pourraient bien toutes tre dues une carence en magnsium. Une telle carence serait alors un srieux facteur de risque de maladie coronarienne et dAVC. Un apport alimentaire inappropri ou un dfaut du mtabolisme du magnsium pourraient provoquer dyslipidmie, rsistance linsuline, spasme artriel, hypertension, athrosclrose, thrombose et mort subite cardiaque. Les hormones sexuelles fminines permettent de rduire les effets dltres dun dficit en magnsium sur le tonus et la ractivit vasculaires, ce qui peut expliquer pourquoi les femmes avant la mnopause sont protges contre les maladies cardiovasculaires. s

APPORTS ALIMENTAIRES EN MAGNSIUM

es carences en Mg++ ont t relies aux troubles cardiovasculaires


Pendant les premires annes de nos travaux sur le magnsium, des rapports pidmiologiques de Henry A. Shrder et son quipe (Etats-Unis) et de Margaret A. Crawford (Londres) voqurent lexistence dun lien entre la duret de leau et la protection contre les maladies cardiovasculaires. La duret de leau est essentiellement due aux concentrations en magnsium et en calcium, mais leau dure nest pas toujours riche en magnsium. Pour une consommation deau moyenne, lapport quotidien en magnsium peut aller de 2 mg (dans certaines rgions des Etats-Unis, en Afrique du Sud et Terre-Neuve) 300 mg (dans quelques coins du Texas). Le contenu en ma-

ux Etats-Unis, lapport alimentaire moyen en magnsium tait denviron 450 485 mg/jour au dbut du sicle. Il a continuellement dcru : les chiffres les plus rcents indiquent un apport quotidien typique de 185 260 mg pour les hommes et de 172 235 mg pour les femmes. Lapport quotidien recommand tant de 350 mg/j, il y a donc un dficit alimentaire de 90 178 mg/j. Des enqutes en Europe et au Canada rvlent des dficits similaires. Plus encore : certains chercheurs et nutritionnistes, comme Mildred Seelig (New York Medical College) pensent que lapport quotidien officiellement recommand est trop faible, et quun apport de 450 500 mg/j serait prfrable. Lapport de magnsium aux Etats-Unis natteint donc que 35 75 % de lapport souhaitable. Un dficit aussi prononc pourrait compromettre de nombreuses fonctions biochimiques et physiologiques, donc faire courir un important risque sanitaire. Selon de rcentes tudes pidmiologiques, dans lesquelles les variables dittiques ont t values chez des volontaires par la mthode de rappel des

24 heures, il existe une forte corrlation inverse entre la consommation de magnsium et la pression artrielle. Lincidence de lhypertension, de la maladie coronarienne et de la mort subite cardiaque est significativement plus faible chez les vgtariens stricts, qui bnficient gnralement dapports en magnsium au-dessus de la moyenne, sous forme de lgumes (haricots, soja, lgumes feuilles vertes) ou de fruits (noix). Les Groenlandais consomment des aliments et de leau riches en magnsium, et ils jouissent dune faible incidence dhypertension, de maladie coronarienne et de mort subite cardiaque, tandis que les Danois ont un rgime riche en aliments traits et pauvre en magnsium, et souffrent dune forte incidence de ces troubles. Quand les Groenlandais vont au Danemark et y vivent quelques annes, lincidence de ces maladies chez eux devient peu prs gale celle observe chez les Danois indignes. Des faits similaires ont t relevs chez les Bantous, les Bdouins et les aborignes australiens quand ils sinstallent dans des socits occidentales.

A.I.M. 1995 N 23