La DETERMINACION SEXUAL en MAMIFEROS

Las estrategias de reproduccin sexual varan enormemente en los diferentes organismos vivos. En todos los embriones de los vertebrados, muy temprano en el desarrollo (etapa de Gstrula), se separa un grupo de clulas que luego se transformarn en las progenitoras de los gametos. Son las llamadas clulas germinales primordiales (CGP) que migran a los esbozos gonadales, los que a su vez formarn ovarios en las hembras y testculos en los machos. Las CGP ubicadas en el interior de estas gnadas en desarrollo se multiplican mitticamente y luego meiticamente terminando por diferenciarse en gametos maduros. Finalmente, la fusin de la clula ovular con un espermatozoide da inicio a las etapas de la embriognesis. El ciclo se reinicia en el embrin con la produccin subsecuente de una nueva poblacin de CGP. Las CGP y las gnadas en desarrollo: en la mayora de los animales, los huevos no fertilizados son asimtricos, lo cual significa que en diferentes partes del citoplasma ovular se localizan conjuntos de molculas de ARNm y protenas. Cuando el vulo es fecundado, se divide rpida y repetidamente para producir las clulas del embrin temprano; ciertas clulas que heredan molculas especficas localizadas en una regin particular del citoplasma ovular llegan a ser las clulas germinales primordiales. En los mamferos, por el contrario, los vulos son ms simtricos y por tanto las clulas producidas en las primeras divisiones celulares del vulo fecundado son todas totipotentes, es decir que, pueden originar cualquier tipo de clula corporal, incluyendo a las clulas germinales. Casi al inicio del desarrollo embrionario, un pequeo grupo de clulas es inducido, por las clulas vecinas, a transformarse en las CGP. En el ratn, este hecho ocurre una semana despus de la fecundacin, son unas 50 clulas de tejido externo al embrin propiamente tal, las que son inducidas a transformarse en las CGP. En los das siguientes, estas CGP se multiplicarn y retornarn al embrin desde la pared del saco vitelino hasta las gnadas en desarrollo. Son clulas somticas vecinas las que producen ciertas sustancias (protenas extracelulares) e inducen a las CGP a sobrevivir, a proliferar y a movilizarse hacia las gnadas. Al arribar las CGP a su destino final se encuentran con que las gnadas estn en pleno desarrollo, por eso tambin se les llama esbozos gonadales o crestas genitales. En las gnadas, las CGP continan aumentando su nmero por unos 2 a 3 das ms. En este momento, ellas son impulsadas a seguir una va de desarrollo que terminar por transformarlas en vulos o espermios, lo cual no depende de sus propios cromosomas sexuales sino de las clulas del esbozo gonadal que ya han comenzado su transformacin hacia testculos u ovarios. Es decir que, son genes localizados en los cromosomas sexuales de las clulas somticas del esbozo gonadal las que determinan el tipo de gnada que se formar finalmente. Un nico gen localizado en el cromosoma Y es el responsable de esta importante decisin. El gen Sry y la formacin de los testculos: Aristteles (335 aos A.C.) crea que el sexo de los hijos se determinaba durante la relacin sexual, a mayor temperatura existiran ms probabilidades de engendrar un varn. Hoy da sabemos que el sexo de los mamferos esta determinado en los cromosomas sexuales y no por las condiciones ambientales (la excepcin la constituyen los cocodrilos y muchos peces). Las hembras de los mamferos tienen 2 cromosomas X en todas sus clulas somticas, mientras que los machos tienen un X y un Y que es el factor determinante, ya que los individuos que carecen del cromosoma Y se desarrollarn como hembras, an cuando tengan un solo cromosoma X. Por lo tanto, segn sea el espermatozoide que fecunde al vulo se

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determinar el sexo del cigoto resultante. Los vulos siempre tienen un cromosoma X en cambio los espermatozoides pueden tener un X un Y. Es el cromosoma Y quien establece el sexo de los individuos induciendo a las clulas somticas del esbozo gonadal a desarrollarse en testculos y n en ovarios. El gen crucial del cromosoma Y que posee la funcin de determinar la formacin de testculos es Sry (regin de Y que determina el sexo) . Notablemente, cuando se introduce este gen en el genoma de un cigoto de ratn XX, los embriones transgnicos se desarrollarn como machos, an cuando carezcan de los restantes genes del cromosoma Y. Sin embargo, tales ratones no producen espermios, al parecer debido a la presencia de los 2 cromosomas X que impiden su produccin. El gen Sry se expresa solo en algunas clulas somticas de la gnada en desarrollo y hace que estas clulas se diferencien formando clulas de Sertoli, que son el tipo principal de clulas de apoyo en los testculos. Las clulas de Sertoli dirigen el desarrollo sexual de acuerdo a una va de machos que afectan a otras clulas del esbozo gonadal de 4 maneras diferentes: 1) estimulando a las CGP para desarrollar la va que produzca espermios 2) estas clulas de Sertoli secretan la Hormona anti-Mlleriana que impide el desarrollo del tracto reproductivo femenino ya que causa la regresin del conducto Mlleriano (en la hembras este conducto favorece la formacin del oviducto, del tero y de las partes superiores de la vagina). 3) estimulan a otras clulas somticas adyacentes a la gnada en desarrollo a ingresar a la gnada y formar las estructuras crticas del tejido conectivo y que son requeridas para producir espermatozoides en forma normal. Finalmente, 4) favorecen la induccin de otras clulas somticas de la gnada en desarrollo a formar clulas de Leydig, las cuales secretan la hormona sexual de los machos, la Testosterona, esta es la hormona responsable de la induccin de todos los caracteres secundarios de los machos. Lo cual incluye a las estructuras del tracto reproductor tales como el desarrollo de la prstata y la vescula seminal, que se forman a partir de otro ducto, el llamado conducto de Wolf, este ducto desaparece en las hembras y en los machos se mantiene y desarrolla gracias a la testosterona. La testosterona tambin masculiniza el cerebro en desarrollo y por tanto juega un rol principal en la determinacin de la identidad y orientacin sexual de los machos, es decir, de su conducta de machos. Ratones hembras que son tratadas con testosterona alrededor del nacimiento, posteriormente muestran conductas sexuales de machos. El gen Sry codifica una protena de regulacin gnica que activa la transcripcin de otras protenas reguladoras que se requieren para formar las clulas de Sertoli, incluyendo a la protena Sox9 relacionada con Sry. En ausencia de la protena Sry o de Sox9, el esbozo gonadal se desarrolla en un ovario. Las clulas de apoyo se transformarn en las clulas foliculares en vez de las de Sertoli. Otras de las clulas somticas formarn las Tecas, en lugar de las clulas de Leydig y al comenzar la pubertad secretarn Estrgeno, la hormona sexual femenina . En este caso, las CGP formarn vulos en vez de espermatozoides y el animal se desarrollar como hembra. Si se extirpa el esbozo gonadal de los mamferos antes de comenzar el desarrollo de los testculos u ovarios se desarrolla una hembra, sin considerar a los cromosomas sexuales que se tenga. Pareciera ser que el desarrollo femenino es una va por defecto en el desarrollo sexual de los mamferos. Es decir, el sexo femenino es el primordial.
En Resumen: un pequeo nmero de clulas del embrin de mamferos en estado de gstrula son elegidas por sus vecinas para transformarse en las CGP. Estas clulas migran y se introducen en los esbozos gonadales que a su vez se desarrollarn en gnadas. All las CGP se transformarn en vulos o espermios, dependiendo de la gnada formada. Una gnada en desarrollo terminar como ovario a menos que sus clulas somticas tengan el cromosoma Y, en cuyo caso se formarn los testculos. El gen Sry presente en el cromosoma Y es el responsable de la funcin que determina la formacin de testculos, este gen solo se expresa en unas pocas clulas somticas de la gnada en desarrollo e induce a la aparicin de clulas de Sertoli. Estas ltimas, producen molculas que promueven el desarrollo de caractersticas de macho, suprimiendo el desarrollo de las caractersticas femeninas y finalmente, inducen a las CGP a transformarse en espermatozoides.

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Traducido desde el Libro: MOLECULAR BIOLOGY of the CELL. Alberts, B. et al. 2002.

Fig. 1:

Dibujos de embriones humanos de 3 (A) y 5 (B) semanas de desarrollo.

Fig. 2: Micrografa de un cromosoma X e Y obtenida con el SEM.

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Fig. 3: Algunos de los genes ms importantes que se localizan en el cromosoma Y.