Farmacologa, Farmacia y Teraputica: Tema 42

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Farmacologa de la hemostasia! !
Dr. Antonio Rodrguez Artalejo!
!

La hemostasia (I)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Hemostasia: Proceso orientado al mantenimiento de la fluidez de la sangre y a evitar su prdida desde los vasos daados (reparacin del dao con formacin del tapn hemostsico)
Alteraciones hereditarias (hemofilia, enfermedad de von Willebrand, etc.) o adquiridas (infeccin, arteriosclerosis/inflamacin, gestacin, neoplasias, frmacos)
Sangrado excesivo (hipovolemia) Trombosis
Arterial (trombo blanco, rico en plaquetas; isquemia/infarto con o sin embolizacin)
Isquemia (IC)

Trombosis

Rotura placa de ateroma

Embolizacin

Infarto

Venosa (trombo rojo, rico en fibrina y eritrocitos; hinchazn, dolor, isquemia/infarto si hay embolizacin)

La hemostasia (II)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v El dao endotelial (trauma, desprendimiento placa de ateroma, etc.) induce:

Vasoconstriccin Adhesin, activacin y agregacin plaquetaria (tapn hemostsico) Coagulacin de la sange (formacin y destruccin de fibrina)
Rotura de una placa de ateroma

Adhesin, activacin y agregacin plaquetaria Exposicin de fosfolpidos Sntesis (TXA2, PAF) y secrecin de mediadores preformados (ADP)

Va extrnseca (factor tisular y factor VIIa)

Va intrnseca (factores XII & XI)

Trombina

Agregacin plaquetaria

Fibringeno

Fibrina

R. PLAQUETAS

COAGULACIN

Trombo

La hemostasia primaria: la agreagacin plaquetaria

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v En respuesta al dao endotelial, las plaquetas experimentan una serie de transformaciones secuenciales
Adhesin a protenas (colgeno, etc.) de la matriz subendotelial va receptore GP Ib Activacin (cambio de forma, secrecin ADP, 5-HT y sntesis TXA2 de mediadores vasoconstrictores y proagregantes) Agregacin (expresin de receptores GP IIb/IIIa de unin al fibringeno que forma puentes entre plaquetas adyacentes) Exposicin de fosfolpidos cidos en la membrana que estimulan la coagulacin

Hemostasia secundaria: la cascada de la coagulacin

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v La coagulacin consiste en la transformacin de fibringeno soluble en una malla de fibrina insoluble mediante la accin enzimtica de la trombina
Resulta de la activacin en cascada de una serie de proteasas (factores de la coagulacin) Existen dos vas de iniciacin de la cascada que convergen en la activacin del factor X (Protrombinasa: factor Xa-factorVa) Va extrnseca (complejo factor tisular-factor VIIa; predomina in vivo) Va intrnseca (Tenasa: complejo factor IXa-VIIIa; se activa in vitro y amplifica la respuesta in vivo al ser activada por trombina y complejo factor tisular-factor VIIa) Control de la coagulacin por el inhibidor de la va del factor tisular, antitrombina III, trombina (va protenas C y S) y la fibrinolisis

Va extrnseca
Dao tisular

Va intrnseca
Contacto (vidrio, etc.)

Inhibidor de la va del factor tisular

Factor tisular VIIa PL Ca2+

XIIa

XII

XIa

XI

IXa VIIIa PL Ca2+ X Xa

IX
Plaquetas

PL: Fosfolpidos en membranas celulares

+

Va PL Ca2+

Protenas C y S

Va comn
II (Protrombina)

+

IIa (Trombina)

+

XIII Ca2+ XIIIa Fibrina estabil.

Fibringeno

Fibrina

La fibrinolisis

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Consiste en la digestin de la malla de fibrina por la plasmina

El dao vascular induce la sntesis y liberacin del activador tisular del plasmingeno (tPA) que cataliza la conversin del plasmingeno en plasmina Tanto el plasmingeno como la plasmina poseen dominios de unin a la fibrina, lo que otorga especificidad a la fibrinolisis El proceso se halla regulado negativamente por el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI) y la antiplasmina 2

endotelio

Circulacin sangunea

tPA

PAI

Plasmina

Plasmingeno

2 antiplasmina

Trombo

Farmacologa de la hemostasia

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Interferencia farmacolgica
Funcin plaquetaria: F. antiagregantes plaquetarios
Coagulacin (formacin de fibrina): F. anticoagulantes Destruccin de fibrina (fibrinolisis): F. fibrinolticos y antifibrinolticos

v Indicaciones clnicas
Ditesis hemorrgica: F. antifibrinolticos y otros hemostsicos (vasoconstrictores, etc.) Diteiss trombtica: F. fibrinolticos, antiagregantes plaquetarios (T. arterial) y anticoagulantes (T. venosa)

Frmacos antiagregantes plaquetarios (I)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Interfieren con la sntesis y/o accin de mediadores intra- y extracelulares de la agregacin plaquetaria; no disuelven trombos ya formados
Rotura de una placa de ateroma

Adhesin plaquetaria

Activacin plaquetaria

Exposicin de fosfolpidos cidos

Formacin de AA Aspirina Produccin de endoperxidos

Inhibidores sntesis TXA 2

Activacin de la coagulacin

Trombina

Liberacin de ADP, etc. Ticlopidina Clopidrogel

S n t e s i s d e TXA 2
Antagonistas receptor TXA 2

Inhibidores directos de trombina (Hirudina, etc.)

Expresin de receptores IIb/IIIa Antagonistas de receptores IIb/IIIa (abciximab, tirofiban) Unin de fibringeno a receptores IIb/IIIa

Epoprostenol

Agregacin plaquetaria

Epoprostenol, NO

Frmacos antiagregantes plaquetarios (II) Aspirina

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Inhibe la sntesis de PGs mediante la inhibicin irreversible de la COX El dilema de la aspirina: Inhibir la sntesis de TXA2 plaquetario sin afectar la de PGI2 endotelial (aumentar el ratio PGI2/TXA2) El endotelio puede sintetizar nueva COX pero las plaquetas no (t1/2: 7-10 das) La eliminacin presistmica de la aspirina determina que, administrada oralmente a bajas dosis, acte selectivamente sobre las plaquetas a su paso por la circulacin portal

Clopidogrel & ticlopidina

Antagonistas del receptor de ADP (P2y12) plaquetario Son profrmacos Efectos sinrgicos con aspirina

Antagonistas del receptor IIb/IIIa del fibringeno Va final comn de la agregacin plaquetaria Abciximab (Ac. monclonal frente al receptor GP IIb/IIIa)
Eptifibatida, tirofiban (oligopptidos derivados del extremo COO- del fibringeno)

Frmacos antiagregantes plaquetarios (III) Otros antiagregntes

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Epoprostenol (PGI2 sinttica; estimula la formacin de AMPc produciendo vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria; uso en infusin IV) Dipiridamol (inhibidor de la fosfodiesterasa; escasa eficacia antiagregante; uso en asociacin con aspirina)

v Usos clnicos de los antiagregante plaquetarios

En la prevencin primaria y secundaria de la trombosis arterial:
Accidentes isqumicos cardiacos (angina, infarto, complicaciones de la revascularizacin intervencionista) y pulmonares (filariasis cardiaca) Accidentes isqumicos cerebrales (accidente isqumico transitorio, ictus establecido) Accidentes isqumicos perifricos (claudicacin intermitente, complicaciones de la revascularizacin intervencionista)

Frmacos anticoagulantes

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Anticoagulante ideal: previene la trombosis al tiempo que preserva la respuesta al dao tisular limitando el sangrado (respetan la iniciacin por la va extrnseca y atenan la amplificacin por la va intrnseca)
Va extrnseca
Dao tisular Factor tisular Heparina + ATIII

Va intrnseca
Contacto (vidrio, etc.)

Plaquetas

ATIII: Antitrombina III PL: Fosfolpidos en membranas celulares HBPM: Heparina de bajo peso molecular Sntesis depediente de vitamina K

HBPM (Protrombina) (Trombina)

Hirudina

Fibringeno

Fibrina

Fibrina estabil.

Frmacos anticoagulantes: Inhibidores indirectos de la trombina (I)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Interactan con la antitrombina III (ATIII) e incrementan su actividad velocidad de unin fundamentalmente sobre el factor Xa y la trombina Administracin parenteral (IV, SC) excepto Rivaroxiban (VO) Efecto inmediato Heparinas no fracciondas (HNF) Mezcla de glucosaminoglicanos sulfatados (5-30 kDa)
(1)
Pentasacrido natural (2)
(3)

Su actividad anticoagulante depende de la presencia de un pentasacrido mediante el que se une a la ATIII No correlacin entre dosis y efecto: Monitorizacin del tiempo de trombloplastina parcial activada (TTPa) Riesgo de sangrado (no uso por va IM), alergia (heparinas no recombinantes), trombocitopenia Si hay sangrado: Sulfato de protamina

Frmacos anticoagulantes: Inhibidores indirectos de la trombina (II)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Heparinas de bajo peso molecular (HBPM; enoxaparina, dalteparina, tinzaparina) Accin preferente sobre el factor Xa

Mayor biodisponibilidad (administracin SC), semivida de eliminacin ms prolongada y similar eficacia clnica que la HNF Efecto predecible: no requieren monitorizacin Fondaparinux (pentasacrido sinttico)

Accin selectiva sobre el factor Xa Semivida prolongada: administracin 1 vez al da

Frmacos anticoagulantes: Inhibidores directos de la trombina (I) Interactan con el centro activo del enzima

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Bivalentes (se unen tanto al centro activo como al sitio de reconocimiento del fibringeno): Hirudina, bivalirudina Monovalentes (se unen solo al centro activo del enzima): Argatroban, melagatran, dabigatrn

Frmacos anticoagulantes: Inhibidores directos de la trombina (II)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Administracin parenteral: requieren monitorizacin (TTPa) Lepidurina (Hirudina recombinante) y argatrabn

Uso

en trombocitopenia inducida por heparina en angioplastia percutnea

Bivaluridina: inhibe tambin la activacin plaquetaria

Uso

Administracin oral: elevada biodisponibilidad y efecto inmediato; no requieren monitorizacin Dabigatrn

Eficacia

y seguridad equivalentes a HBPM Uso en prevencin del tromboembolismo

Frmacos anticoagulantes: Antagonistas de la vitamina K (I)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Inhiben la -carboxilacin de diversos factores de la coagulacin (II, VII, IX y X) Dicha modificacin es necesaria para su actividad biolgica al posibilitar la interaccin con Ca2+ y los fosfolpidos de la membrana celular Son anlogos de la vitamina K que inhiben la epxido reductasa de la vitamina K

Vitamina K (fitonadiona)

Fosfolpidos cidos
Centro activo Regiones inactivantes Residuos de -carboxiglutmico proteolisis por factor X
Warfarina

Frmacos anticoagulantes: Antagonistas de la vitamina K (II)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

La reaccin de -carboxilacin est acoplada a la oxidacin de la vitamina K que debe reducirse a hidroquinona, con el concurso de la epxido reductasa, para volver a ser utilizada Mutaciones en la epxido reductasa son causa de resistencia a los anticoagulantes de este tipo

Efecto diferido (horas-das; depende de la semivida de eliminacin de los factores) y duracin variable: acenocumarol (t1/2 de 24 h), warfarina (t1/2 de 44 h), indandionas (t1/2 de semanas)

Frmacos anticoagulantes: Antagonistas de la vitamina K (III)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Buena absorcin oral, elevada unin a protenas plasmticas (97%; variaciones interespecficas) y metabolismo heptico; atraviesan la placenta Interacciones farmacolgicas
Farmacocinticas Disminuyen el efecto: Induccin enzimtica (barbitricos, rifampicina) y disminucin de la absorcin (colestiramina) Aumentan el efecto: Inhibicin enzimtica (cimetidina, amiodarona, metronidazol, fluconazol) y desplazamiento de la unin a protenas (sulfinpirazona, fenilbutazona) Farmacodinmicas/Estados fisiolgicos o patolgicos Sinergismo: aspirina, heparina/ hepatopata, hipertirodismo Antagonismo: vitamina K/resistencia congnita

Requieren monitorizacin de su efecto: International Normalized Ratio (INR); rango teraputico estrecho (INR: 2-3,5)
INR: razn de tiempos de protrombina (tiempo de protrombina del paciente/tiempo de protrombina en sujetos sanos) ajustado a un estndar internacional de tromboplastina

Frmacos anticoagulantes: Antagonistas de la vitamina K (IV)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Sangrado por sobredosificacin o intoxicacin con rodenticidas (ingestin accidental del producto o de roedores intoxicados)
Trombosis venosa > necrosis cutnea (depresin sntesis protena C) Contraindicacin en gestantes: Hemorragia durante el parto y teratognesis (alteraciones seas)

Si hay sangrado: Interrumpir la medicacin y administrar vitamina K1 (fitonadiona, IV) y plasma fresco hasta controlar la sintomatologa

v Usos clnicos de los anticoagulantes

La heparina o HBPM (uso agudo) y los antagonistas de la vitamina K (terapia prolongada) se usan en el tratamiento y prevencin de:
Trombosis venosa profunda y embolizacin pulmonar (prevencn y perioperatorio) Tromboembolismo en fibrilacin auricular y ciruga cardiaca (valvular, parsitos, etc.) Circulacin extracorprea (hemodilisis, etc.) Angina inestable asociada a infarto de miocardio

v Otros usos de los antagonistas de la vitamina K

Rodenticidas

Frmacos fibrinolticos (I)

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

v Producen la lisis del trombo al acelerar la formacin de la plasmina a partir del plasmingeno
Inespecficos (fibrinolisis generalizada)
Estreptocinasa (ES): origen bacteriano; necesita combinarse con un proactivador del plasmingeno (PP) Anistreplasa (complejo de ES y PP acilado): mayor potencia y selectividad Urocinasa: enzima humana; activa directamente al plasmingeno

Especficos (trombolisis selectiva)

Formas recombinantes del tPA: Alteplasa, tenecteplasa (mayor semivida; apta para administracin en bolo)
Urocinasa, Estreptocinasa, Anistreplasa (APSAC) endotelio rtPA (Alteplasa, Tenecteplasa)

+

Plasmina

+

Plasmingeno

cido tranexmico

Trombo

Frmacos fibrinolticos (II) Riesgo de hemorragia

POTENCIAL DE MEMBRANA y nAChRs 910

Si hay sangrado: Administrar cido tranexmico* y plasma fresco

v Usos clnicos de los fibrinolticos

Por va intravenosa, en el tratamiento de:
Trombosis venosa profunda masiva y embolismo pulmonar (< 72 h; ES)

Por va intraarterial, en el tratamiento de:

Infarto agudo de miocardio (< 6h) Ictus isqumico (tPA; < 3h) Permeabilizacin de cnulas y derivaciones

(*) Frmacos antifibrinolticos

cido tranexmico y cido -aminocaprocio (inhibidores de la activacin del plasmingeno) Aprotinina (inhibidor inespecfico de proteasas) Indicados en el tratamiento local, por VO o IV de hemorragias secundarias a sobredosificacin de frmacos fibrinolticos, prostatectoma, ciruga dental y obsttrica, menorragias intensas, etc.