SEMINARIO N03: FARMACOLOGIA DEL DOLOR

ALUMNOS:

Chong Maldonado Ana

Miano Mendoza Cesar Miano Mendoza Santiago Mundaca Rojas Kevin Ugaz Castro Rosa Beatriz

DOCENTE: Dr. Mondragn Villalobos Juan SECCIN: 06 B subgrupo N 2 REALIZACIN DEL SEMINARIO: Jueves 12 de septiembre del 2013 [19 de Septiembre del 2013]

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1.- ESTABLECE LA FISIOPATOLOGA DEL DOLOR, CONSIDERANDO LOS NIVELES EN LOS QUE PUEDEN ACTUAR LOS DIFERENTES GRUPOS FARMACOLGICOS. FISIOPATOLOGA DEL DOLOR: 1.- Tipos de dolor: Segn su mecanismo fisiopatolgico se distinguen las siguientes variedades de dolor: Dolor orgnico: evidencia una causa identificable. Se subdivide en: Dolor nociceptivo: se produce por activacin de los nociceptores, que se ubican en todos los tejidos, excepto en el sistema nervioso central, debido a estmulos nocivos que pueden ser mecnicos, qumicos o trmicos. Puede ser de dos tipos: o Dolor somtico: puede ser un dolor intenso, punzante o sordo, fijo y continuo; que se exacerba con el movimiento y en ocasiones disminuye con el reposo. Est bien localizado y refleja la lesin subyacente. (ej., dolor postoperatorio, seo, metastsico, musculoesqueltico y dolor por artritis). o Dolor visceral: se dee a la distencin de un rgano hueco; suele ser mal localizado. Profundo, constrictivo y en forma de calambres. Se relaciona con sensaciones autnomas, incluso nuseas, vmitos y diaforesis. Puede acompaarse de dolor reflejo. Dolor neuroptico: se produce por lesin o enfermedad del sistema nervioso central o perifrico, pero suele persistir mucho despus de que la causadesaparece (no hay relacin causal entre lesin tisular y dolor). Es un dolor quemante o penetrante. Ej. Alodina (los estmulos inocuos se perciben como dolorosos), neuropata diabtica, neuralgia del trigmino, etc. Dolor psicgeno: es un diagnstico de exclusin, cuando no se puede identificar un mecanismo nociceptivo o neuroptico que expliquen el dolor. Hay que diferenciarlo de la simulacin, en donde se finge el dolor con algn objetivo definido. DOLOR NOCICEPTIVO Estimulacin de nociceptores Somtico: localizado o difuso, persistente o intermitente DOLOR NEUROPTICO Injuria de snc o perifrico Hiperalgesia Alodinia Parestesias o disestesias Usualmente responde a Respuesta pobre a analgsicos convencionales. analgsicos, requiere adyuvantes. Agudo o crnico A menudo crnico Dolor de origen inflamatorio Algodistrofia o por dao de tejido Neuralgias.

CARACTERSTICA Mecanismo Caractersticas clnicas

Respuesta a analgsicos

evolucin ejemplo

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Componentes del dolor: Componente sensitivo: es el fenmeno de percepcin y transmisin de informacin a travs de los receptores perifricos, llamados nociceptores que se ubican y se modulan tanto en el asta posterior de la mdula espinal , a nivel espinal, a nivel bulbar, lmbico cortical. Componente sensorial: es la primera interpretacin central de que se hace del dolor, de acuerdo a las vivencias o experiencias objetiva.

Dolor es la verdadera sensacin subjetiva. 2.- Neurofisiologa del dolor: Entre el sitio activo del tejido daado y la percepcin de dicho dao se producen una serie de eventos fisiolgicos colectivamente se denomina nocipeccin. Este comprende 4 procesos: La transduccin: proceso por el que los estmulos nocivos son convertidos en un potencial de accin a nivel de los nociceptores. La transmisin: proceso por el que el potencial de accin se propaga de manera centrpeta y ascendente a travs de las vas del sistema nervioso perifrico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC). La modulacin o antinocicepcin: proceso por el que la transmisin es atenuada en distintos niveles. La percepcin: es el proceso final por el que la transduccin, la transmisin y la modulacin interactan con la psicologa del paciente para creas la experiencia emocional y, como tal, subjetiva que se percibe como dolor.

A.- Transduccin: nociceptores El dolor es captado por receptores para el dolor conocidos como nociceptores (nociceptores), que constituyen un grupo especial de receptores sensoriales cuya funcin principal es la de poder diferenciar entre un estmulo inocuo y otro potencialmente nocivo. Los nociceptores son terminaciones perifricas de las fibras aferentes sensoriales primarias (neuronas bipolares), cuyo cuerpo neuronal se encuentra en el ganglio raqudeo de la raz dorsal. Son receptores no encapsulados que tambin reciben el nombre de terminaciones nerviosas libres. Los nociceptores reciben y transforman los estmulos locales nocivos en potenciales de accin que son transmitidos a travs de las fibras aferentes sensoriales primarias hacia el SNC. El umbral de dolor de estos receptores no es constante y depende del tejido donde se encuenten. Se distinguen 3 tipos de nociceptores:

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Nociceptores cutneos: presentan un alto umbral de estimulacin (slo se activan ante estmulos muy intensos), pueden codificar la intensidad de los estmulos en el rango de nocivos y carecen de actividad espontnea en ausencia de un estmulo nocivo previo. Existen dos tipos: o Nociceptores A-delta: situados en a dermis y epidermis. Son fibras mielnicas, con velocidades de conduccin alta (5 a 30 m/seg) y slo responden a estmulos nocivos de tipo mecnico. o Nociveptores C: situados en la dermis. Son fibras mielnicas, con velocidades de conduccin lenta (< 1,5 m/seg) y responden a estmulos nocivos de tipo mecnico, qumico y trmico, y a las sustancias liberadas por el dao tisular (bradiquinia, histamina, acetilcolina, etc.). Nociceptores msculo articulares: o En el msculo, los nociceptores A- responden a contracciones mantenidas del msculo, y los de tipo C, responden a la presin, calor, e isquemia muscular. o En las articulaciones, tambin existen estos dos tipos de nociceptores y se sitan en la cpsula articular, ligamentos, periostio y grasa, pero no en el cartlago. Nociceptores viscerales: a nivel visceral predominan los nociceptores de tipo C (la mayor parte son fibras amielnicas), que son capaces de activar la liberacin de sustancia Para y glutamato. El tipo de estmulo que despolariza el nociceptor vara de acuerdo al rgano en el que se encuentra, por ejemplo: en el corazn: el estmulo qumico; pulmn: vasoconstriccin, congestin y edema; vas respiratorias: estmulo mecnico y qumico; vas bibliares: distensin, contraccin e hipertensin; tracto genitourinario: traccin, distensin e irritacin.

Existen receptores silentes o dormidos, que se encuentran en diferentes tejidos y se vuelven activos durante la inflamacin, despolarizndose ante estmulos que normalmente no ocasionan dolor, como por ejemplo el mover una articulacin inflamada. En el nociceptor se dan dos tipos de procesos de transduccin: La activacin de la sensibilidad: desencadena la generacin de un potencial de accin que ser transmitido hacia las vas nerviosas. La modificacin en la sensibilidad: puede ser hacia una mayor sensibilidad (up-regulation) o una menor sensibilidad (down-regulation). Entre los mediadores qumicos que provienen del tejido circundante al receptor y que modifican su sensibilidad tenemos a: las prostaglandinas (Pg), las bradiuininas y la histamina que regulan hacia arriba la sensibilidad del nociceptor, mientras que el xido ntrico lo regula hacia abajo.

B.- Transmisin: Las fibras aferentes de los nociceptores, que tienen sus cuerpos celulares en los ganglios raqudeos o de la raz dorsal, alcanzan la mdula espinala travs de las races dorsales, terminando en la sustancia gris del asta posterior medular. Este recorrido es el correspondiente a las neuronas de primer orden y en la transmisin sensitiva, se denomina primera neurona sensorial. SEMINARIO DE FARMACOLOGIA Pgina 4

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La sustancia gris est diferenciada en diez lminas o capas de Rexed. Las fibras A- delta cutneas terminan fundamentalmente en las lminas I y V, y las fibras C terminan en la lmina II (sustancia gelatinosa). Y en menor proporcin en las lminas I y III. Las fibras procedentes de los nociceptores musculares y articulares sinapsan en las lminas I, V y VI, y los nociceptores viscerales de tipo C, en las lminas I,V Y X. Vas ascendentes: Las neuronas localizadas en las lminas I y V dan origen a las vas de proyeccin que van desde el asta posterior de la mdula espinal hacia el tlamo. Estas vas se denominan haces espinotalmicos. Se reconocen 2 haces espinotalmicos, cada uno de las cuales transmite dolor de diferentes caractersticas: Haz lateral o neoespinotalmico (NET): transmite el dolor intenso, agudo y bien localizado. Discrimina los diferentes aspectos del dolor: localizacin, intensidad y duracin. Haz ventral o paleoespinotalmico (PET): transmite el dolor lento, crnico, sordo, de poca intensidad y difuso (mal localizado). La percepcin emocional no placentera viaja a travs de esta va; la sustancia P es el neutotransmisor ms importate de la misma. C.- Modulacin (antinocicepcin): Los estmulos nociceptivos que alcanzan la mdula espinal sufren, antes de ser transmitidas a los centros superiores, una modulacin inhibitoria tanto a nivel perifrico, como espinal y supraespinal. Luego, esta informacin ya procesada, alcanza los centros superiores, en donde induce respuestas vegetativas, motoras y emocionales y, adems, se hace consciente (aparece el dolor). Los mecanismos inhibitorios mejor identificados se encuentran en el hasta dorsal medular, y estn constituidos por neuronas intrnsecas espinales inhibitorias y por firas descendentes de origen supraespinal. Los centros de modulacin supraespinal estn peor caracterizados y se deconoce mucho acerca de su funcionamiento inhibitorio. La transmisin nociceptiva es el resultado del baance entre sistemas excitatorios e inhibitorios, confluyendo especialmente en la mdula espinal. 3.- Bioqumica del dolor: A.- Transduccin: En el origen de los distintos tipos de dolor interviene un mediador qumico o quiz una combinacin de ellos, entre los que se encuentran: Iones Aminas: serotonina, noradrenalina, histamina. Pgina 5

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Acetilcolina. Quininas: bradiquinina, kalidina Eicosanoides: prostaglandinas, leucotrienos. Pptido: sustancia P, pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Algunas de estas sustancias estimulan directamente al nociceptor y otras modifican su sensibilidad frente a otros agentes. A nivel perifrico, los estmulos nociceptivos pueden activar simultneamente mecanismos excitatorios o inhibitorios que determinan las caractersticas dela seal dolorosa que alcanza el asta dorsal de la mdula espinal. En la siguiente tabla se incluyen los principales mediadores perifricos que participan en la activacin y sensibilizacin de los nociceptores. MEDIADOR QUMICO HyK Serotonina EFECTO Inducen a una despolarizacin rpida y mantenida de la fibra lgica. A nivel perifrico: activa a las fibras nociceptivas. A nivel central: partipa en la modulacin inhibitoria del dolor. Noradrenalina A nivel perifrico: induce una excitacin y sensibilizacin de la fibra perifrica. A nivel central: participa en la modulacin inhibitoria del dolor. Histamina Interviene en los procesos inflamatorios originando vasodilatacin y edema. xido ntrico Es un radical libre que acta como mensajero en la mayora de sistemas biolgicos. A nivel central, modula la liberacin de diversos neurotransmisores (GABA, serotonina, glutamato).

Adems, parece ser que el sistema xido ntrico/GMPc est implicado en la analgesia inducida por AINEs, opioides y analgsicos locales. Bradiquinina Estimula los nociceptores por un mecanismo calcio-dependiente, en el que se activa la fosfolipasa A2 y se sintetizan prostaglandinas. Prostaglandinas eicosanoides y No activan directamente a los nociceptores, sino que intervienen en la sensibilizacin de los mismos a otros mediadores qumicos como la bradiquinina. Citoquinas Las interleucinas, el factor de necrosis tumoral o los interferones, Pgina 6

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estimulan a los nociceptores de forma indirecta, al activar la sntesis y liberacin de prostagandinas. Sustancia P Una vez liberada en las terminaciones perifricas de los nociceptores, produce vasodilatacin, aumento de la permebilidad capilar y de la produccin y liberacin de mediadores inflamatorios.

B.- Transmisin: Las neuronas sensoriales primarias transfieren la informacin dolorosa mediante la liberacin de neurotransmisores excitatorios que fundamentalmente son el glutamato, la sustancia Para y el CGRP, que se comportan como NT postsinpticos, as como el xido ntrico y las prostaglandinas, que son neurotransmisores presinpticos. Glutamato: es el neurotransmisor exitatorio ms abundante y ms implicado en la transmisin central de la seal nociceptiva. Acta como agonista sobre dos tipos de receptore postsinptico: los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) y AMPA, que se encuentran especialmente en las neuronas del hasta dorsal, especialmente en la sustancia gelatinosa. la ocupacin glutaminrgica del receptor NMDA desencadena un aumento del Ca+ intracelular y la activacin de una serie de sistemas enzimticos que producen una despolarizacin mantenida de la neurona. Esta situacin produce un estado de hiperexcitabilidad neuronal y facilita el mantenimiento de la transmisin nociceptiva. La sustancia P y el CGRP desempean un papel ms complejo en la transmisin. Se consideran NT postsinpticos lentos (despolarizacin que persiste durante segundos o minutos), que interacta con los receptores dobles de la protena G, potenciando los efectos excitatorios del glutamato.

C.- Modulacin: La modulacin representa los cambios que ocurren en el sistema nervioso en respuesta a un estmulo nociceptivo, el mismo que permite que la seala nociceptiva recibida en el asta dorsal de la mdula espinal sea selectivamente inhida, de manera que la seal que llega a los centros superiores es modificada. Diversos sistemas inhibitorios tienen la capacidad de disminuir la liberacin de transmisores excitatorios y la excitabilidad neuronal. Los sistemas inhibitorios mejor conocidos son: Serotoninrgico. El alfa-adrenrgico. Los opioides. El colinrgico. El gabargico. Pgina 7

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Estos sistemas se activan a la vez por el estmulo doloroso y parecen actuar sinrgicamente con el sistema excitatorio. Las sustancias qumicas que participan en la regulacin inhibitoria de la nocicepcin se pueden dividir en funcin de la intensidad del esptimulo: Inhibicin de estmulos de alta intensidad: o Serotonina: es el transmisor ms importante de las vas descendentes inhibitorias. La serotonina induce una antinocicepcin difusa y poco localizada, aunque dependiendo del tipo de estmulo y del rea estimulada, pueden desencadenarse respuestas de tipo excitatorio. Por esta razn, los intentos analgsicos con agonistas serotoninrgicos suelen tener escasa eficacia. Noradrenalina: su accin antinociceptiva a nivel espinal es mediada por receptores alfa-2, y a nivel supraespinal por receptores alfa-1 y alfa-2. Pptidos opioides: los opioides endgenos activan a las vas descendentes inhibitorias y procuden antinocicepcin a nivel espinal y supraespinal. Acetilcolina: aumenta la latencia de los estmulos dolorosos a travs de la activacin de sus receptores muscarnicos.

o o o

Inhibicin de estmulos de baja intensidad: o GABA: el cido gamma-aminobutrico acta sobre receptores postsinpticos de tipo GABA-A y GABA-B, provocando una hiperpolarizacin de la membrana que disminuye la liberacin de neurotransmisores excitatorios, especialmente del glutamato.

NIVELES EN LOS QUE PUEDEN ACTUAR LOS DIFERENTES GRUPOS FARMACOLGICOS Acciones supraespinales:

Existen varios mecanismos por medio de los cuales los opioides con accin limitada a la sustancia gris periacueductal pueden actuar para alterar la transmisi nociceptiva. Los agonistas del receptor de opioides MOR bloquean la liberacin del transmisor inhibidor GABA de los sistemas de la sustancia gris periacueductal con actividad tnica que regulan la actividad en las proyecciones hacia el bulbo raqudeo. Las proyecciones al bulbo raqudeo activan la liberacin raqudeo espinal de noradrenalina y 5-HT al nivel del asta dorsal de la mdula espinal. Esta liberacin puede atenuar la excitabilidad del hasta dorsal. Esta organizacin en la sustancia gris periacueductal tambin puede servir para incrementar la excitabilidad del rafe dorsal y del locus cerleos desde donde ascienden las proyecciones serotoninrgicas y noradrenrgicas hacia el prosencfalo lmbico. Acciones de los opioides en la mdula espinal:

La capacidad de unin de los opioides espinales para reducir la liberacin de neurotransmisores excitadores de las fibras C y para disminuir la excitabilidad de las neuronas del asta dorsal parece SEMINARIO DE FARMACOLOGIA Pgina 8

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explicar los efectos potentes y selectivos de los opioides en el procesamiento de estmulos nociceptivos medulares. Accin perifrica:

La aplicacin directa de opioides a un nervio perifrico puede producir una accin similar a un analgsico local con altas concentraciones, pero este efecto no puede revertirse con naloxona y al parecer refleja una accin inespecfica.

2.- OBJETIVOS TERAPEUTICOS Tomando como referencia las fases evolutivas de la historia natural de una buena parte de tumores, podemos definir los mtodos y objetivos teraputicos para cada una de ellas; el tratamiento paliativo desarrolla un papel ms predominante conforme la enfermedad avanza. Los tratamientos curativos y paliativos no son mutuamente excluyentes, sino que son una cuestin de nfasis. As, aplicaremos gradualmente un mayor nmero y proporcin de medidas paliativas cuando avanza la enfermedad y el paciente deja de responder al tratamiento especfico. En algunos tipos de cncer esto sucede antes que en otros (por ejemplo, cncer escamoso de pulmn en comparacin con algunos tumores hematolgicos). Es buena idea discutir el objetivo teraputico con el paciente antes de iniciar el tratamiento. Esto puede revelar puntos de vista muy distintos sobre la causa de la enfermedad, su diagnstico y su tratamiento. Tambin convierte al paciente en un socio informado y mejora su adhesin al tratamiento. En el momento de agotamiento de tratamiento especfico, una vez agotados de forma razonable aquellos que se disponen, entramos por tanto en una situacin de progresin de enfermedad, dirigindose los objetivos teraputicos a la promocin del confort del enfermo y su familia. El SEMINARIO DE FARMACOLOGIA Pgina 9

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nico papel del tratamiento especfico ser pues ayudar en este sentido; por ejemplo, la radioterapia en las metstasis seas. Bases de la teraputica Las bases de la teraputica en pacientes terminales sern:

1. Atencin integral, que tenga en cuenta los aspectos fsicos, emocionales, sociales y espirituales. Forzosamente se trata de una atencin individualizada y continuada. 2. El enfermo y la familia son la unidad a tratar. La familia es el ncleo fundamental del apoyo al enfermo, adquiriendo una relevancia especial en la atencin domiciliaria. La familia requiere medidas especficas de ayuda y educacin. 3. La promocin de la autonoma y la dignidad al enfermo tienen que regir en las decisiones teraputicas. Este principio slo ser posible si se elaboran "con" el enfermo los objetivos teraputicos. 4. Concepcin teraputica activa, incorporando una actitud rehabilitadora y activa que nos lleve a superar el "no hay nada ms que hacer", nada ms lejos de la realidad y que demuestra un desconocimiento y actitud negativa ante esta situacin. 5. Importancia del "ambiente". Una "atmsfera" de respeto, confort, soporte y comunicacin influyen de manera decisiva en el control de sntomas.

La creacin de este ambiente depende de las actitudes de los profesionales sanitarios y de la familia, as como de medidas organizativas que den seguridad y promocionen la comodidad del enfermo. Analgsicos Opiceos Este grupo de frmacos constituye la herramienta ms potente disponible en la actualidad para el tratamiento del dolor. De todos los analgsicos son stos los que presentan un intervalo de eficacia ms amplio, proporcionando el mtodo ms seguro para conseguir un alivio rpido del dolor de intensidad moderada severa. El efecto analgsico de los opiceos se produce a travs de su accin sobre el sistema nervioso central donde encontramos los receptores diana, que adems pueden encontrarse en otros rganos. Los ms importantes son: - Receptores . - Receptores k. - Receptores

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3.- ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS FARMACOLOGICAS Y NO FARMACOLOGICAS En la actualidad, la planificacin analgsica est considerada imprescindible, especialmente cuando se trata de dolor de tipo crnico, donde toda situacin lgica debe someterse a una estrategia analgsica previa, antes de aplicarle el correspondiente tratamiento frente al dolor. Esta puede resumirse en varios puntos: 1. Estudio adecuado del proceso causante del dolor. 2. Valoracin adecuada del dolor. Su objetivo de evaluar tanto la eficacia del tratamiento implantado, como los efectos adversos del mismo: - % Alivio dolor. - Otros: horas de dolor diarias, horas de sueo nocturnas. Entre los mtodos que pueden ayudar a valorar la intensidad del dolor hay varios: - Escala verbal simple: consta de 5 a 10 descriptores empleados para definir la intensidad del dolor o su alivio (ausente, leve, moderado, intenso e insoportable). Es la ms fcil y rpida de utilizar, se adapta al nivel cultural y a la edad aunque se le considere poco sensible e imprecisa. Escala Visual Analgica (E.V.A.): es el mtodo cuantitativo del dolor por excelencia en la clnica y la escala considerada ms efectiva, prctica y fiable, aunque requiere una mnima capacidad de entendimiento del enfermo y por tanto su uso estar limitado en la poblacin anciana, sedada o con discapacitacin psquica. Consiste en una lnea recta de 10 cm, horizontal y carente de nmeros intermedios, donde sus extremos estn delimitados por los trminos: "ausente de dolor" y "mximo dolor". Suele ser la preferida por los pacientes para medir los cambios de intensidad, siendo aconsejable utilizar siempre la misma regla. Se aplica para medir tanto la intensidad lgica como el alivio del dolor obtenido. 3. Actualmente la evidencia cientfica da prioridad en el manejo del dolor a la asociacin de analgsicos, junto a las tcnicas antilgicas neuromoduladoras, quedando relegadas a un segundo plano las tcnicas invasivas. Igualmente se resalta la importancia del automanejo y autocontrol del paciente, siempre que no se caiga en la autoprescripcin indiscriminada. 4. Alcance de los objetivos teraputicos: - Mejora del dolor en reposo. - Facilitacin del sueo nocturno. - Alivio del dolor a la movilizacin.

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La actuacin contra el dolor hospitalario tiene dos frentes bien clarificados: A. El dolor no previsible, generado por los diferentes cuadros clnicos (dolor oncolgico, clico nefrtico, neuralgia trigmino.), pero aliviable mediante esquemas analgsicos y otros mtodos antilgicos la mayora de las veces.

B. El dolor causado habitualmente por tcnicas diagnsticas o teraputicas (punciones, escopias) y que puede ser evitado o reducido. Entre los principales medicamentos que forman el arsenal contra el dolor destacan: Opiceos, AINE y los frmacos coadyuvantes. Analgsicos Opiceos Este grupo de frmacos constituye la herramienta ms potente disponible en la actualidad para el tratamiento del dolor. De todos los analgsicos son stos los que presentan un intervalo de eficacia ms amplio, proporcionando el mtodo ms seguro para conseguir un alivio rpido del dolor de intensidad moderadasevera. El efecto analgsico de los opiceos se produce a travs de su accin sobre el sistema nervioso central donde encontramos los receptores diana, que adems pueden encontrarse en otros rganos. Los ms importantes son: - Receptores . - Receptores k . - Receptores Opioides dbiles o menores Estn especialmente indicados en pacientes con dolor leve-moderado que no se controla con analgsicos menores y en los que se desea posponer el uso de opiceos, as como una alternativa al cido acetil saliclico (AAS) y otros AINE cuando se quiere evitar el efecto gastroerosivo o antipirtico. Constituyen el segundo escaln analgsico en la escala de la OMS, siendo los ms representativos la codena y el tramadol. No presentan "techo analgsico", por lo que el empleo de dosis altas est solo limitado por la aparicin de efectos adversos. Pueden administrarse en asociacin con analgsicos menores, pero en ningn caso deben asociarse con un opioide mayor ni dos opioides dbiles entre s.

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4.- GRUPO DE FARMACO OPIOIDES Los agonistas opioides continan siendo hasta el momento los mejores analgsicos de los que disponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepcin, pero la aparicin de efectos secundarios limita la administracin de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Los efectos analgsicos de los opioides son debidos a la activacin del sistema opioide endgeno (SOE), el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiolgica la transmisin nociceptiva en mamferos. El SOE es un sistema neuroqumico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (pptidos opioides endgenos), los cuales estn ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y perifrico (SNP), y se encuentran en estrecha relacin con las vas sensoriales que conducen la informacin nociceptiva. El SOE se encuentra tambin en localizaciones no-neurales como tejidos de reproduccin, clulas cromafines y sistema inmune, en donde su accin fisiolgica es escasamente conocida. El SOE es activado por estmulos nociceptivos y como consecuencia se produce una modulacin inhibitoria de la informacin nociceptiva. Desde un punto de vista terico existen diferentes mtodos para activar el SOE y conseguir un efecto antinociceptivo. Estos mtodos son: 1) estimular la liberacin de pptidos opioides endgenos (POE) por ejemplo con estimulacin elctrica, placebo o acupuntura 2) incrementar la concentracin de POE a nivel de los receptores opioides (RO), mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de clulas cromafines 3) activar los RO con la administracin de agonistas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos mtodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activacin de RO contina siendo el ms efectivo. As cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE. SISTEMA OPIOIDE ENDOGENO La caracterizacin del SOE se ha realizado basndose en el examen de los efectos farmacolgicos de los alcaloides opioides. Los mltiples efectos de la administracin exgena de opiceos, sugieren que estos frmacos interaccionan a mltiples niveles. Los lugares de unin para los opioides se describieron por vez primera en el SNC de mamferos en 1973, y dos aos ms tarde se identificaron los ligandos endgenos para estos receptores (POE). Inicialmente se identificaron tres familias de POE genticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas (Tabla 1). Incluyen unos 20 pptidos con actividad opioide, originados a partir de molculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina).

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Las similitudes en la organizacin de sus genes sugieren un antecesor comn.

Recientemente se ha aislado en el cerebro humano una nueva familia de POE, denominadas endomorfinas (1 y 2) que presentan una gran afinidad y selectividad por RO ?. Sin embargo la funcin fisiolgica de estos pptidos y su posible relevancia clnica no ha podido ser establecida hasta el momento. El proceso por el cual las molculas precursoras forman los pptidos activos no es igual en todos los tejidos, de tal forma que un mismo precursor puede originar diferentes productos en funcin del tejido y de la seal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas que degradan a los POE, no son especficas. Adems tanto la sntesis de POE como su liberacin dependen probablemente de la actividad neuronal. Actualmente la induccin o activacin de las enzimas que favorecen la formacin de POE es una de las lneas de investigacin para obtener efectos antinociceptivos (Tabla 2). En el sistema nervioso los POE son liberados de forma tnica o tras estmulos que producen despolarizacin, unindose a continuacin a RO localizados cerca del lugar de liberacin (encefalinas, dinorfinas) o en localizaciones ms lejanas (?-endorfinas); a continuacin son rpidamente inactivados a nivel extracelular por las peptidasas, que transforman los pptidos activos en fragmentos inactivos. Estas enzimas que degradan a los POE son actualmente objeto de investigacin, ya que se asume que los inhibidores de estas peptidasas pueden incrementar los niveles extracelulares de los SEMINARIO DE FARMACOLOGIA Pgina 14

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pptidos activos a nivel de los RO produciendo analgesia. Sin embargo hasta el momento no se han podido identificar peptidasas especficas. Las enzimas ms especficas son las que participan en la activacin de las encefalinas, sobre todo la endopeptidasa neutral y la aminopeptidasa N. Las sustancias que inhiben a una o a ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su administracin oral. Estos frmacos pueden presentar ciertas ventajas con respecto a los opioides, entre ellas la de producir analgesia con un menor grado de tolerancia. Actualmente se estn desarrollando estudios en humanos para un posible uso en un futuro cercano.

5.- FARMACO Causas del dolor oncolgico Las causas del dolor oncolgico son muy variadas, y habitualmente en el paciente con cncer hay mltiples causas y localizaciones de dolor. Las principales causas del dolor oncolgico son: La invasin tumoral de estructuras adyacentes (70%): Como puede ser la invasin de estructuras seas, invasin de elementos vasculares o nerviosos, obstruccin intestinal o la infiltracin de vsceras huecas. Procedimientos diagnsticos y teraputicos (20%): Entre los que cabe mencionar las intervenciones quirrgicas, los efectos secundarios propios de la quimioterapia (mucositis gastrointestinal y bucofarngea, neurotoxicidad) y/o de la radioterapia (enteritis rdica, cistitis rdica, osteonecrosis rdica). Sndromes inducidos por la neoplasia (<10%): Como son los sndromes paraneoplsicos.

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Otras causas extraoncolgicas: como la artrosis, osteoporosis, cardiopata isqumica, infarto de miocardio, etc... Clasificacin del dolor oncolgico El dolor oncolgico puede ser clasificado de mltiples formas, teniendo en cuenta el mecanismo de produccin, su duracin en el tiempo, o su localizacin

Evaluacin del dolor oncolgico Previo al inicio del tratamiento del dolor en los pacientes oncolgicos es preciso realizar una valoracin multidimensional del dolor, en un intento de indagar sobre los mecanismos fisiopatolgicos, y otros factores asociados al dolor como los emocionales y psicolgicos. Es preciso valorar de forma exhaustiva una serie de aspectos relacionados con la percepcin del dolor por parte del paciente oncolgico: Intensidad del dolor: La intensidad del dolor tiene un carcter muy subjetivo, y para su valoracin existen distintas escalas de evaluacin. Tipo de dolor: Es conveniente diferenciar entre el dolor somtico, visceral, neuroptico o mixto, puesto que cada tipo de dolor puede requerir un tratamiento distinto. Ya que por ejemplo, el dolor neuroptico es mucho ms resistente a los opioides clsicos como la codena, morfina o el fentanilo, y aparentemente responde mejor a la oxicodona, buprenorfina y sobre todo a la metadona (12). Adems los frmacos coadyuvantes como la gabapentina, venlafaxina, amitriptilina, carbamacepina o pregabalina son tiles en el tratamiento del dolor neuroptico. Patrn del dolor: Hace referencia al momento del comienzo del dolor, su duracin o persistencia.

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Factores desencadenantes: Es necesario identificar los posibles factores que precipitan el cuadro del dolor para evitarlos, como pueden ser la humedad, el fro, el movimiento, la ansiedad, la tensin fsica o emocional. Factores de alivio: Existen distintas circunstancias que puede mitigar el dolor oncolgico como el descanso, la aplicacin de calor o fro y la medicacin analgsica. Sntomas que acompaan al dolor oncolgico: Distintos sntomas puede asociarse al cuadro del dolor como las nuseas, los vmitos, las diarreas o el mareo. Efectos del dolor sobre las actividades de la vida diaria: El dolor oncolgico puede conllevar con frecuencia una limitacin de las actividades de la vida diaria, como la imposibilidad para el aseo personal, afectacin de las relaciones sociales y familiares, o la dificultad para la deambulacin, que puede llevar a una mayor depresin del estado del nimo, y sta a su vez causar un mayor dolor. Examen fsico del paciente oncolgico: Con el examen fsico podemos analizar las respuestas fisiolgicas del paciente ante el dolor y las respuestas conductuales. El cncer de prstata es una causa comn de muerte en hombres occidentales. La morbimortalidad asociada suele ser consecuencia directa de la diseminacin sea, presente en hasta un 50% de los pacientes en el momento del diagnstico. El objetivo del tratamiento de estos enfermos metastsicos es la prevencin o paliacin de los sntomas y de las complicaciones. Tratamiento del dolor oncolgico El tratamiento del dolor oncolgico debe incidir en los distintos aspectos del dolor, incluyendo las posibles causas, factores desencadenantes o de alivio, el estado de nimo y la dimensin piscosocial del paciente, el tipo de dolor, y la intensidad del dolor. El tratamiento analgsico del dolor oncolgico depender sobre todo del tipo de dolor y de la intensidad. De manera que en los dolores con EVA igual o superior a siete se debera de iniciar de entrada con el tercer escaln de la analgesia, obviando los dos escalones previos. La va de administracin recomendada es la va oral, y en los pacientes con dificultades para la deglucin se puede recurrir a las formas transdrmicas (TD), y en determinadas circunstancias la va parenteral es la preferible. El primer escaln de la analgesia desarrollada por la OMS est formado por paracetamol y los antiinflamatorios no esteroideos (AINES), y su uso est indicado solamente en casos de dolor oncolgico leve o moderado. Este primer escaln al igual que los otros dos se puede asociar a los frmacos coadyuvantes. Adems el primer escaln se puede combinar con el segundo o tercer escaln. El paracetamol en los pacientes oncolgicos debe de usarse a una dosis de 1 gr/8 horas por va oral (VO). El grupo de AINES est formado por un amplio nmero de frmacos, entre los que cabe destacar el ibuprofeno a dosis de 600 mg/8 horas por VO, sobre todo en el tratamiento

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de las metstasis seas. No se recomienda la combinacin de dos o ms AINES entre s, pero es posible asociar el paracetamol con un AINE. El segundo escaln est formado por los opioides menores, entre los que cabe destacar la codena y el tramadol. Sin embargo, cabe mencionar que el efecto analgsico de la codena es dbil, y no se recomienda su uso como tal, ya que adems de su escasa eficacia analgsica es muy frecuente el estreimiento que deriva de su uso. El frmaco de eleccin en este escaln es el tramadol que puede usarse a dosis de 75-400 mg/da repartidas en 3 4 tomas por VO. La buprenorfina por va TD a pesar de ser clasificado como un opioide mayor, debera de incluirse en este segundo escaln por su baja eficacia analgsica en los dolores oncolgicos intensos. El tercer escaln analgsico es la "estrella" en el manejo habitual del dolor oncolgico, y su empleo est indicado tras el fracaso escalonado de la analgesia o bien de inicio ante la presencia de dolores muy severos (EVA > 6). Como norma general nunca debe de asociarse frmacos de segundo y tercer escaln, ya que su combinacin no aumenta la eficacia analgsica, y sin embargo supone un aumento de la toxicidad. El opioide mayor de referencia es la morfina, del que existen formas de liberacin rpida y sostenida (sulfato de morfina) por VO e incluso a travs de la sonda nasogstrica. Otros opioides mayores empleados con frecuencia en nuestro medio son el fentanilo por va TD (liberacin sostenida) o transmucosa (liberacin rpida), metadona por VO, buprenorfina TD, y ms recientemente la oxicodona por VO. Los frmacos del tercer escaln no tienen un techo analgsico, y la dosis limitante viene determinado por la aparicin de efectos secundarios graves como la depresin respiratoria, la sedacin excesiva o el sndrome de neurotoxicidad inducida por opioides (SNIO). Adems de los frmacos analgsicos mencionados se debe de tener en cuenta el uso concomitante de los frmacos adyuvantes, que en ocasiones resultan esenciales en el manejo del dolor oncolgico, como ocurre en el caso del dolor neuroptico o de las metstasis seas. Son muchos los frmacos coadyuvantes que se pueden emplear en el tratamiento del dolor oncolgico.

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En el presente caso clnico no se especifica que grado de dolor tiene el paciente. Solo refiere que su estado general es bueno; si tomamos esto en cuenta supondremos que el paciente no presenta un grado de dolor alto por lo tanto se le debera administrar narcticos dbiles u opiceos dbiles como tramadol y codena; pero adems se especifico en el seminario que tenamos que trabajar con el diagnstico de dolor crnico canceroso, de ser as, el frmaco de eleccin para el tratamiento del paciente en este caso clnico y en realidad para todo tipo de cncer seria morfina. Dolor moderado: 1. Comenzar el tratamiento con codena (1 comprimido de 30 mg cada 4 horas) o dihidrocodena de liberacin retardada (un comprimido de 60 mg cada 12 horas). 2. Otra alternativa consiste en utilizar compuestos de accin intermedia tramadol y buprenorfina. La dosis habitual de comienzo es de un comprimido de 50 mg de tramadol oral o de 0,2 mg de buprenorfina sublingual cada 6-8 horas. Existen preparados de tramadol de absorcin retard que facilitan la posologa y un preparado de presentacin en solucin oral. Tramadol En la actualidad se considera el opioide de eleccin de este escaln, por su doble mecanismo de accin: agonista opioide y bloqueo de la recaptacin de noradrenalina y serotonina a nivel presinptico. Para prevenir intolerancia inicial (nauseas, vmitos, mareos) se recomienda titular de manera progresiva la dosis, con formas de liberacin rpida, hasta alcanzar las dosis recomendadas.

Dolor intenso: 1. Cuando dolor incrementa y/o se ha alcanzado el techo teraputico de los compuestos anteriores, se establece el tratamiento con morfina u oxicodona oral, quedando la metadona como frmaco de segunda eleccin por su facilidad de acumulacin en tratamientos crnicos. 2. El tratamiento con morfina oral se suele iniciar con morfina de liberacin normal (MLN) 4 horas o morfina de liberacin retardada (MLR) cada 12 horas (aunque puede utilizarse cada 8 horas si la demanda analgsica lo requiere). Con ambos compuestos la cantidad total diaria de morfina es la misma, la nica diferencia es que se fracciona de diferente forma: seis administraciones para MLN y dos/tres administraciones para MLR. La morfina por va oral sigue siendo el opioide de eleccin para el tratamiento del dolor intenso de origen oncolgico. SEMINARIO DE FARMACOLOGIA Pgina 21

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Las formas de liberacin rpida se utilizan para titular la dosis eficaz y para el tratamiento del dolor episdico. Existe comercializada una presentacin en forma de solucin acuosa (Oramorph), til en casos de dificultad para la deglucin. Las formas de liberacin sostenidas son las de eleccin para el tratamiento de mantenimiento, los comprimidos no se pueden machacar ni mezclar

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CONCLUSIONES: Segn su mecanismo fisiopatolgico se distinguen las siguientes variedades de dolor: Dolor orgnico, el cual se subdivide en: dolor nociceptivo (incluye dolor somtico y dolor visceral) y dolor neuroptico; y dolor psicgeno. Entre el sitio activo del tejido daado y la percepcin de dicho dao se producen una serie de 4 eventos fisiolgicos, stos son: la transduccin: proceso por el que los estmulos nocivos son convertidos en un potencial de accin; la transmisin: proceso por el que el potencial de accin se propaga de manera centrpeta y ascendente a travs de las vas del SNP y el SNC; la modulacin: proceso por el que la transmisin es atenuada en distintos niveles; y la percepcin: el paciente crea la experiencia emocional que se percibe como dolor.

BIBLIOGRAFIA: Goodman y Gilman. Las bases farmacolgicas de la teraputica. 12 edicin. Pgina 491. Juan C. Alvarado. Apuntes de farmacologa.tercera edicin. 402-410. Gillies ML, Smith LN, Parry-Jones WLI. Postoperative pain assessment and management in adolescents.Pain 1999; 79:207-15. Manias E. Medication trends and documentation of pain management following surgery. Nurs Health Sci2003;5:8594 Swerdlow M. Neurolytic blocks of the neuraxis. En: Patt R.B. (ed.). Cancer pain. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1993; 427-444. Fitzgibbon D.R. Dolor por cncer: tratamiento. En: Loeser J.D. (ed). Bonica Teraputica del Dolor. 3 ed. Mexico: McGraw-Hill Interamericana; 2003. p. 815-28. Buckley F.P. Anestesia regional con anestsicos locales. En: Loeser J.D. (ed). Bonica Teraputica del Dolor. 3 ed. Mxico: McGraw-Hill Interamericana; 2003. p. 2247-2320. Butler S.H., Charlton J. E. Bloqueo con neurolticos e hipofisectoma. En: Loeser J.D. (ed). Bonica Teraputica del Dolor. 3 ed. Mexico: McGraw-Hill Interamericana; 2003. p. 2338-86

LINKOGRAFIA: http://www.ub.edu/legmh/capitols/ibanyez.pdf http://www.scartd.org/arxius/opiacis04.pdf http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s19116es/s19116es.pdf

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