UNIVERSIDAD PRIVADA ANTONIO GUILLERMO URRELO FARMACIA Y BIOQUMICA

FARMACOQUMICA I INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (IECA)

Q.F/OBST.. PATRICIA I. MINCHN HERRERA

ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

Pertenece al grupo de metaloproteasas que contienen Zn+ en su molcula, que son enzimas responsables de la modulacin de la reaccin de diversas hormonas y neurotransmisores. La ECA, es una dipeptidilcarboxipeptidasa que separa el dipptido histidil-leucina de la Angiotensina I (inactiva), formando el octapptido Angiotensina II Desactiva la Bradicinina La mayor parte de esta enzima se localiza en las clulas endoteliales. Gran parte de la conversin ocurre en los pulmones.

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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

AspArg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Leu - Val-Tyr-Ser Angiotensingeno (-globulina

(-)
Renina

Retencin de Na y H2O

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu Angiotensina I ECA

VASOCONSTRICCIN

(-)
Aldosterona

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensina II

Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe Angiotensina III

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

EFECTOS SOBRE EL MIOCARDIO

sobrecarga e hipertrofia ventricular apoptosis fibrosis y remodelado cardiaco

ACCIONES AT - II (mantener homeostasis circulatoria) vasoconstriccin arteriolar reabsorcin renal de Na+ secrecin de aldosterona
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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

El primer IECA sintetizado fue el nonapptido sinttico teprtido, un fragmento de la secuencia de ciertos pptidos aislados del veneno de la serpiente Bothrops jararaca (Brasil)

Inhibidor competitivo de ECA

Resistencia frente a la hidrlisis No administracin oral

Diseo de IECA selectivos

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Mejor biodisponibilidad

DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

No obstante estudios preliminares demostraron que los anlogos del teprtido que incorporaba el fragmento terminal Ala-Pro, en vez de Pro-Pro resultaban ms eficaces como inhibidores. Si bien estos anlogos no resultaron ms resistentes frente a la hidrlisis que la molcula original, sirvieron para el diseo racional de los IECA con utilidad teraputica.

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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

La analoga entre ECA y ciertas metaloproteasas (carboxipeptidasa A bovina) llev a plantear la hiptesis orientada hacia el diseo racional de inhibidores selectivos de este tipo de enzima. Se conoci el modelo de centro activo de las carboxipeptidasas, en el que desempean un papel importante los siguientes elementos:

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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

Un centro electrfilo, constituido por un tomo de Zn+ que acta como un cido de Lewis activando el grupo carbonilo del enlace peptdico a hidrolizar

Un centro con carga positiva, responsable de la formacin de un enlace inico con el resto aninico del cido carboxlico del sustrato.

INTERACCIN SUSTRATO-ENZIMA

Modelo propuesto para la interaccin de un sustrato con el centro activo del ECA

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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

Serie N-succinilprolinas

Cambio por enlace C-C

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DESARROLLO DE INHIBIDORES SELECTIVOS DE ECA

Estructura A CABEZA DE SERIE Inhibidor ms potente

Incorporacin de otros grupos funcionales capaces de mejorar la coordinacin con el tomo de Zn+

Se cambio el grupo carboxilo por el grupo mercapto (base blanda)

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IECA selectivo 100 veces ms potente que el prototipo

INTERACCIN FRMACO-ENZIMA

El grupo metil estabiliza la conformacin bioactiva

Interaccin del Captopril con la ECA

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INHIBIDORES DE LOS ANLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIN

El diseo de anlogos del estado de transicin es el mtodo ms efectivo debido a la elevada afinidad que presenta el centro activo de la enzima frente a especies estructuralmente relacionadas con el estado de transicin, que representa el estado de mxima energa del complejo enzima-sustrato de la reaccin.

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INHIBIDORES DE LOS ANLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIN

En la ECA, el mecanismo de hidrlisis, anlogamente al mecanismo postulado para la hidrlisis cida de steres, implica la formacin de un intermedio tetradrico

Sustrato

Estado de transicin postulado para la hidrlisis catalizada por la ECA

INHIBIDORES DE LOS ANLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIN

En la ECA, el mecanismo de hidrlisis, anlogamente al mecanismo postulado para la hidrlisis cida de steres, implica la formacin de un intermedio tetradrico

Sustrato modelo

Estado de transicin postulado para la hidrlisis catalizada por la ECA

INHIBIDORES DE LOS ANLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIN

Diseo de anlogos del estado de transicin Sustrato modelo de la Rx catalizada por ECA

Fosinoprilo Derivado del Ac. Fosfnico

PROFRMACO

Metabolito activo: Ac. fosfnico Geometra tetradrica anlogo a la del estado de transicin Acta como ligando del Zn+ del centro activo de la enzima

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INHIBIDORES DE LOS ANLOGOS DE LOS ESTADOS DE TRANSICIN Otras agrupaciones funcionales que se han incorporado con xito en e diseo de inhibidores anlogos del estado de transicin son:

Aminocidos

Aminocetonas

Aminoalcoholes

Ac. fosfnicos

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Enalapril

Ramiprilo

Cilazaprilo

Perindoprilo

Delaprilo
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Lisinoprilo

IECAS
Los IECAS han tenido mucho xito en el tratamiento antihipertensor. Sin embargo la enzima ECA es una proteasa no especfica que tambin cataliza la hidrlisis de otros pptidos, como la sustancia P, las encefalinas y la bradicinina, por lo que, a veces, estos frmacos producen efectos secundarios (con frecuencia, una tos nerviosa)

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FARMACOQUMICA I INHIBIDORES DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (ARA)

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SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

AspArg-Val-Tyt-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu Leu - Val-Tyr-Ser Angiotensingeno (-globulina

(-)
Renina

Retencin de Na y H2O

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe - His-Leu Angiotensina I ECA

VASOCONSTRICCIN

(-)
Aldosterona

Asp- Arg- Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Angiotensina II

Arg- Val- Tyr- Ile- His- Pro- Phe Angiotensina III

RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II
El receptor de angiotensina II es un ocatapptido que se produce por la accin de la ECA. Glicoprotena presetne en distintos tejidos y presenta diversos subtipos (AT1 y AT2). Receptores AT1 acoplados a protenas G, cuando interactan con el ligando agonista, se produce inhibicin de adenilciclasa ( AMPc) o la estimulacin de la fosfolipasa C (formndose IP3 y liberndose Ca2+ intracelular) Hay produccin de descarga simptica y liberacin de aldosterona vasoconstriccin y presin arterial.
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EFECTOS CARDIOVASCULARES
Inhibicin del efecto vasoconstrictor directo mediado por A-II liberacin de aldosterona y reabsorcin de Na+. actividad simptica. actividad renina angiotensina en SNC => sensibiliza baroceptores. hipertrofia del msculo liso vascular y cardiaco.
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ARAs
Muchos antagonistas AT1 con estructura no peptdica, que se denominan sartanes son utilizados como antihipertensores. Los sartanes son estructuras simples que minetizan la procin Tyr-Ile-His-Pro-Phe de la angiotensina II. En ellos, es muy importante el grupo carboxilo vecino al bencilo.

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FARMACOQUMICA I BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO

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CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL

Los canales de calcio son protenas localizadas en la membrana de multitud de clulas excitables, que sufren cambios continuos entre estados conformacionales de apertura (activacin) y cierre (inactivacin). Se han identificado varios tipos y se conocen reguladores de canales L (de large), de canales T (de transient), y de los tipos N, P, Q, R y sus distintos subtipos.
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CANALES DE IONES CALCIO DEPENDIENTES DE POTENCIAL

La alteracin de los niveles de calcio intracelular es una de las claves para controlar los procesos biolgicos. Su accin parece estar relacionada con su capacidad para formar puentes entre dos grupos aninicos, de la que se deriva la de formar estructuras y producir cambios conformacionales y asociaciones entre macromolculas.

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BLOQUEADORES DE CANALES DE IONES CALCIO: FAMILIAS ESTRUCTURALES

Segn OMS:
1,4-dihidropiridinas: cabeza de serie Nifedipino (selectivas de la musculatura lisa vascular. Hipotensores) Fenilalquilaminas: verapamilo Benzotiazepinas: dilitiazem
A nivel de fibra del miocardio Frmacos antianginosos

Difenilmetilalquilaminas: prenilamina (vasodilatador coronario) y flunarizina (tto de la migraa)

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1,4 DIHIDROPIRIDINAS: RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

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1,4 DIHIDROPIRIDINAS: RELACIN ESTRUCTURA - ACTIVIDAD

O C O
Glutamina

H Treonina

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1,4 DIHIDROPIRIDINAS.

NIFEDIPINA

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1,4 DIHIDROPIRIDINAS: CARACTERSTICAS

Las DHPs son molculas flexibles en la que los sustituyentes arilo en C4 y ster en C3 y C5 pueden rotar. En su gran mayora son quirales. Se observa una gran estereoselectividad. Se ha observado diferencias entre enantimeros, que se traduce en sus efectos sobre el canal de calcio, pudiendo ser un enantiomero agonista y el otro antagonista.

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Posicin

Posicin

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