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Cardiologie

Récepteurs à l’angiotensine II :

les nouvelles pistes vont dans le bon sens

Un an après le lancement du losartan, les recherches sur les récepteurs à l’angiotensine II et leurs antagonistes lèvent certains doutes et ouvrent de nouvelles perspectives.

Système rénine-angiotensine Système kallikréine-kinine Angiotensine I (inactive) Enzyme de conversion (ECA)
Système rénine-angiotensine
Système kallikréine-kinine
Angiotensine I (inactive)
Enzyme
de conversion
(ECA)
Angiotensine II (active)
Récepteurs : AT1
AT2
?
Antagoniste
VASOCONSTRICTION
?
?
: AT1 AT2 ? Antagoniste VASOCONSTRICTION ? ? Bradykinine (active) Bradykinine (inactive) Autres voies

Bradykinine (active)

Bradykinine (inactive)

Autres voies (sans ECA)

VASODILATATION

TOUX ?

des cellules musculaires lisses vasculaires par l’angiotensine II, quelle que

soit sa source, provoque une vasoconstriction et l’expression de facteurs de croissance (bdGF). C’est ce ré- cepteur que bloquent des antagonistes spécifiques comme le losartan. L’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) n’est pas inhibée par ces molécules et continue à transfor- mer de l’angiotensine I en angiotensine II et à dégrader la bradykinine active. Mais quelles sont les consé- quences de la stimulation des récepteurs AT 2 qui ne sont pas bloqués ?

La stimulation du récepteur AT

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A vec une trentaine de commu- nications et posters et une séance plénière qui fit salle

comble, les récepteurs à l’angioten- sine furent une des vedettes du congrès de l’ISH (International So- ciety of Hypertension) qui s’est tenu en juin dernier à Glasgow. Alors que de nombreuses firmes se préparent à mettre sur le marché de nouveaux an- tagonistes (1) , les questions qui res- taient en suspens quant à leurs pos- sibles effets indirects à long terme semblent en voie d’être résolues.

Ces récepteurs AT 1 sont responsables du déclenchement des actions de l’hormone (effet vasopresseur, sti- mulation béta-adrénergique, stimu- lation de la sécrétion d’aldostérone) en fonction de leur localisation.

Ainsi, alors que les IEC inhibent la production d’angiotensine II, les antagonistes AT 1 agissent en aval de cette production. Ce mode d’action peut présenter deux avantages.

Le blocage du récepteur est indépendant de la source de l’hor- mone. Or, il est apparu que l’angio- tensine II peut avoir plusieurs ori- gines : à côté de la voie classique faisant intervenir l’enzyme de conver- sion de l’angiotensine I (ECA), il existe d’autres enzymes, comme la chymase, en particulier au niveau du tissu cardiaque, qui transforment l’an- giotensine I et ne sont pas bloquées par les IEC. Agir au niveau du récepteur serait donc plus complet. En fait, clinique- ment, l’efficacité du losartan est du même ordre que celle des IEC : la normalisation de la PA avec une dose quotidienne de 50 mg de losartan sur- vient chez environ la moitié des pa-

tients présentant une hypertension lé- gère à modérée.

cette même enzyme, de la bradyki- nine active. Du coup, ils ajoutent à leur action antivasoconstrictrice l’ef- fet vasodilatateur de la bradykinine préservée. Au contraire, les antago- nistes AT 1 n’empêchent pas cette dé- gradation, mais peuvent ainsi re- vendiquer l’absence d’un effet secondaire généralement relié à l’accumulation de bradykinine :

la toux. Sur ce point, la comparai- son est bien en faveur du losartan

(voir encadré).

Mais d’autres données physiopa- thologiques émergentes restaient non résolues.

facteurs endothéliaux (moins d’an- giotensine II, plus de bradykinine) qui pourrait rendre compte des effets anti-ischémiques des IEC chez l’hy- pertendu, chez l’insuffisant cardiaque et dans le post-infarctus ; leur action néphroprotectrice chez le diabétique est également reliée à cet équilibre. D’où la question : n’agissant que sur l’un des deux plateaux de la ba- lance de ces facteurs endothéliaux, les antagonistes des récepteurs AT 1 pourront il prétendre à ces mêmes bénéfices théoriques ?

Stimulation indirecte des récepteurs AT

inconvénient ou avantage ?

:

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Deuxième question, apparemment plus inquiétante : on sait maintenant qu’il existe plusieurs types de ré- cepteurs à l’angiotensine II (les AT 2 , et même les AT 3 et AT 4 ), dont le rôle restait mystérieux. Or, en empêchant la fixation de l’angiotensine sur les AT 1 , on entraîne automatiquement une augmentation de l’hormone cir- culante, qui continue à être pro- duite… et peut donc d’autant plus sti- muler les autres récepteurs. Mais avec quels effets ?

Le très bon profil de tolérance du losartan suggérait déjà que ces ef- fets n’étaient pas délétères, au

Blocage des récepteurs AT 1 : pas d’action sur la bradykinine, pas de toux Pas
Blocage des
récepteurs AT 1 :
pas d’action
sur la bradykinine,
pas de toux
Pas d’action
sur la bradykinine :
moins d’effets
protecteurs ?

On sait que le losartan (Cozaar), chef de file de cette nouvelle classe d’antihypertenseurs, bloque les ré- cepteurs AT 1 de l’angiotensine II.

Sources

Congrès de lInternational So-

ciety of Hypertension, Glasgow, juin 1996. Communications du Pr T. Unger et du Pr V. Dzau.

Goodfriend et coll., NEJM 1996,

334, 25 : 1649-54.

Messerli et coll., Arch. Int. Med., 156, Sep. 23, 1996.

Les IEC n’empêchent pas seu- lement la transformation de l’an-

giotensine I en angiotensine II. En inhibant l’enzyme de conversion, ils empêchent aussi la dégradation, par

De plus en plus de travaux sont en faveur d’une amélioration des fonc- tions antiagrégante, antiproliféra- tive et antispasmodique de l’endo- thélium sous IEC. Or cet effet est rattaché à l’action des IEC sur l’an- giotensine II, mais aussi sur la bra- dykinine. En effet, ces deux hormones ne sont pas seulement des facteurs va- soactifs opposés, elles auraient éga- lement des effets contraires sur la pro- lifération des cellules musculaires lisses vasculaires et sur l’agrégation plaquettaire. C’est le nouvel équilibre qu’ils provoquent sur la balance des

A.I.M. – 1996 – N° 33

Angiotensine II (active) AT1 AT2 VASODILATATION VASOCONSTRICTION Stimulation des facteurs de croissance (bdgF)
Angiotensine II (active)
AT1
AT2
VASODILATATION
VASOCONSTRICTION
Stimulation des
facteurs de croissance
(bdgF)
Facteurs inhibiteurs
de croissance
(TgFB)
Prolifération cellulaire
Antiprolifération
Hypertrophie

EFFETS DE L’ANGIOTENSINE II

Les récepteurs AT 1 et AT 2 auraient des effets opposés, mais les récepteurs AT 2 seraient

faiblement exprimés chez l’adulte dans des conditions nourmales.

moins à moyen terme. T. Unger (Heidelberg) a proposé une synthèse des très nombreux travaux expéri- mentaux en cours à ce sujet. Ceux-

ci ont été rendus possibles à la fois

par le clonage de ces récepteurs et par la mise au point d’agonistes ou d’antagonistes, sélectifs des AT 2 ou

ambivalents AT 1 -AT 2 . Les choses sont aujourd’hui plus claires.

plique Dzau, comme si la nature avait placé l’AT 2 pour contrôler l’AT 1 et qu’il ne soit activé qu’en cas de besoin. »

Dans cette hypothèse, l’action an- tihypertensive des antagonistes des récepteurs AT 1 pourrait aussi s’ex- pliquer par la stimulation indirecte des AT 2 . Et cette stimulation indirecte pourrait aussi conférer à ces théra- peutiques d’autres propriétés, de type antiartérioscléreuse, ou de contrôle du remodelage tissulaire, qui pour- raient être bien intéressantes en cli- nique. Autres conséquences : cer- taines molécules à l’étude, qui sont antagonistes des AT 2 ou à la fois des AT 1 et des AT 2 , perdraient beaucoup de leur intérêt…

Des pistes qui demandent des confirmations cliniques

Récepteurs AT 2 :

des effets antipresseurs et antiprolifératifs

Ces travaux sur des cultures cel- lulaires ou des modèles animaux dé- montrent que les antagonistes des AT 1 possèdent bien des effets pro- tecteurs sur la structure des vais- seaux et du myocarde. Mais pas seu- lement parce qu’ils suppriment les effets délétères de l’angiotensine II. C’est aussi, dit Unger, parce qu’ils stimulent indirectement les AT 2 .

V. Dzau (Boston) résume la si- tuation : les récepteurs AT 2 , peu pré- sents chez l’adulte à l’état physiolo- gique (2) , sont surexprimés dans des situations pathologiques telles que l’ischémie cardiaque ou la resténose. Dans ces situations, ils sont stimulés par l’angiotensine II, mais pour pro- voquer des effets vasodilatateurs et antiprolifératifs ! Les AT 2 , en plus d’une action antipressive, stimulent l’expression de facteurs inhibiteurs

de croissance… « Tout se passe, ex-

Aujourd’hui, la seule indication du losartan est l’hypertension ar- terielle. Beaucoup reste donc à prouver en clinique et on attend avec impatience des études randomisées de grande envergure pour confirmer les pistes évoquées. Trois sont en cours avec le losartan. Commencée il y a un an, l’étude LIFE va compa- rer ce produit à l’aténolol sur la mor- bidité et la mortalité chez 8 300 hy- pertendus avec hypertrophie ventriculaire gauche. ELITE compa- rera losartan et captopril dans l’in-

N° 33 – 1996 – A.I.M.

Angiotensine II (active) Antagoniste AT1 AT2 VASOCONSTRICTION VASODILATATION Stimulation des facteurs de croissance
Angiotensine II (active)
Antagoniste
AT1
AT2
VASOCONSTRICTION
VASODILATATION
Stimulation des
facteurs de croissance
(bdgF)
Facteurs inhibiteurs
de croissance
(TgFB)
Prolifération cellulaire
Antiprolifération
Hypertrophie

EFFETS POSSIBLES DES ANTAGONISTES D’ANGIOTENSINE II

Les antagonistes des AT , en entraînant une augmentation de l’angiotensine II circu- lante, pourraient entraîner la stimulation indirecte des AT 2 et la mise en jeu de leurs effets positifs.

1

suffisance cardiaque. Et RENAAL est une étude contre placebo de protec- tion rénale chez les diabétiques (DID et DNID). Une fois de plus, les travaux phar- macologiques permettent de mieux comprendre les mécanismes molé- culaires physiologiques, ici ceux du système rénine-angiotensine. Si les hypothèses physiologiques et cli- niques sont confirmées, alors l’apport des inhibiteurs des récepteurs AT 1 pourrait aller au delà du très bon pro- fil de tolérance qui leur est déjà re- connu. Mais déjà s’engagent d’autres recherches, d’associations thérapeu- tiques cette fois (l’association losar- tan-hydrochlorothiazide vient d’être mise sur le marché). Les praticiens doivent donc s’attendre, dans les pro- chaines années, à bien des nouveau- tés dans ce domaine.

Jean-Pascal Huvé

(1) Citons le candésartan (Astra/Ta- kéda), l’éprosartan (SKF), l’irbésartan (Sa- nofi/BMS), le tasosartan (Wyeth), le telmi- sartan (Boeringher Ingelheim) et le valsartan (Ciba), qui sont les plus avancés dans leur développement. (2) Les récepteurs AT 2 sont surtout ex- primés au cours de l’embryogénèse, où ls joueraient un rôle dans les processus de différenciation.

Les produits cités dans cet article peu- vent l’être dans un cadre expérimental ne correspondant pas aux indications de l’AMM. Se reporter au Vidal.

Un excellent profil de tolérance

Le seul antagoniste des ré- cepteurs à langiotensine II dis- ponible aujourdhui, le losartan, possède une efficacité compa- rable à celle des IEC, antihyper- tenseurs qui agissent aussi sur le système rénine-angiotensine. Il revendique une excellente tolé- rance. Les essais cliniques cu- mulés portant sur plus de 2 900 hypertendus ont montré quelle était égale à celle du placebo et sensiblement meilleure qu’avec des produits d’autres classes (2,3 % darrêts de traitement, contre 3,7 % pour le placebo et respectivement 2,5 %, 3 %, 8,8 % et 9,3 % avec un IEC, un diurétique, un bêtabloquant et un inhibiteur calcique). Dans un essai prospectif chez des patients ayant présenté une toux liée à la prise dun IEC (le li- sinopril), la randomisation en trois groupes recevant des doses masquées de lIEC, dhydrochlo- rothiazide ou de losartan a mon- tré une survenue de cet effet se- condaire chez, respectivement, 72 %, 34 % et 19 % dentre eux. Chez des hypertendus « tout ve- nants », l’incidence de la toux est équivalente à celle rappor- tée sous placebo (3,1 et 2,6 %, contre 8,8 % sous IEC). Plus dun million de patients sont aujourdhui traités par losartan. Carr et coll., J. Clin. Pharma- col., 1996 ; 36 : 3-12.