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aplicado al diseo farmacutico

El comportamiento cuantitativo de los cidos y bases en solucin slo puede ser comprendido si se conocen los valores de pKa. En particular, el pH de una solucin se puede predecir cuando se conocen la concentracin analtica y los valores de pKa de todos los cidos y las bases; inversamente, tambin es posible calcular las concentraciones de equilibrio de los cidos y sus bases en solucin cuando se conoce el pH. Estos clculos tienen aplicacin en diferentes reas de la qumica, la biologa, la medicina y la geologa.

Por ejemplo, muchos de los compuestos utilizados para los medicamentos son cidos o bases dbiles, y el conocimiento de los valores de pKa, junto con el coeficiente de reparto octanol-agua, puede utilizarse para estimar la medida en que el compuesto entra en el torrente sanguneo. En qumica, es necesario el conocimiento de los valores de pKa para la preparacin de soluciones tampn, y tambin es un requisito previo para la comprensin cuantitativa de la interaccin entre los cidos o las bases y los iones metlicos para formar complejos.

Experimentalmente, los valores de pKa pueden determinarse por valoracin potenciomtrica (pH), pero para valores de pKa menores que aproximadamente 2 o aproximadamente mayores de 11, pueden requerirse medidas espectrofotomtricas o de RMN debido a las dificultades prcticas con las medidas de pH.

Una constante de disociacin cida, Ka, (tambin conocida como constante de acidez, o constante de ionizacin cida) es una medida cuantitativa de la fuerza de un cido en solucin. Es la constante de equilibrio de una reaccin conocida como disociacin en el contexto de las reacciones cido-base. El equilibrio puede escribirse simblicamente como:

A mayor valor de pKa, la extensin de la disociacin es menor. Un cido dbil tiene un valor de pKa en un rango aproximado de 2 a 12 en agua. Los cidos con valores de pKa menores que aproximadamente 2 se dice que son cidos fuertes; un cido fuerte est casi completamente disociado en solucin acuosa, en la medida en que la concentracin del cido no disociado es indetectable.

CONSTANTES DE DISOCIACIN DE ALGUNOS CIDOS Y BASES pKa.docx

Un compuesto cido presenta un equilibrio qumico, con la constante de equilibrio Ka, que se describe con la siguiente ecuacin (I):

Si planteamos la ecuacin inversa, para la generacin de OH-, con una constante de basicidad Kb, entonces tendramos:

Universidad de Salamanca ,Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular pH y equilibrios acido-base, Veronica Gonzalez Nez

Despejamos la concentracin de hidrogeniones de la ecuacin (I):

Y la concentracin de oxhidrilo en la ecuacin (II):

Tomando logaritmos en las ecuaciones (III) y (IV), y hallando los p = -Log, se obtiene:

siempre que la concentracin de hidrogeniones se exprese en M = moles / L

Despejamos el pH en la ecuacin (VII); para un mismo valor de pH, se pueden igualar las ecuaciones (VII) y la ecuacin (V),

cuanto ms fuerte es el cido, mayor es la Ka y, por lo tanto, menor su pKa y mayor es el pKb. Cuanto ms fuerte es el cido, mayor concentracin de su base conjugada [A ] habr en solucin (ya que el cido tiende a disociarse); por el contrario, cuanto ms dbil es el cido, mayor concentracin de [AH] habr en solucin. cuanto ms fuerte sea la base, mayor concentracin de [OH-] habr en solucin y menor la concentracin de [H3O+]; por lo tanto, cuanto ms fuerte sea la base, menor es su pKb y mayor su pKa.
-

Es decir, para realizar el anlisis de un par cidobase, es necesario determinar cual es el parmetro que se establece, bien pKa y pKb.

inmediata con el pH. - un cido fuerte presenta un valor de pKa bajo. - un cido dbil presenta un valor de pKa alto. - una base fuerte presenta un valor de pKa alto. - una base dbil presenta un valor de pKa bajo.

Generalmente, la constante ms empleada es el pKa, ya que presenta una relacin

Ya que los valores de constantes de acidez de los pares cido-base se dan en tablas, y que stos pueden sustituirse por los de pH de las disoluciones cuando [cido] = [base], (y as determinarse en qu sentido se desplaza un equilibrio dado) es posible predecir rpidamente si una reaccin cido-base es factible o no. Para esto, es cmodo colocar los pares cidobase sobre una escala de pH en los valores correspondientes a sus respectivos pKa . Los cidos suelen colocarse arriba del eje y las bases abajo. Cualquier equilibrio cido-base se desplaza a la derecha si el cido est colocado a la izquierda de la base.

Predecir si el cido fluorhdrico puede reaccionar con el cianuro. pKa HF/F-= 3.2 pKa HCN/CN-= 9,2 HF 9.2 HCN
F- 3.2 CNEl esquema nos permite concluir que el equilibrio HF + CN F- + HCN esta desplazado hacia la derecha, por tanto, el cido fluorhdrico puede reaccionar con la base cianuro.

Consideremos una disolucin que contenga cido fluorhdrico (pKa=3.2) y cido actico(pKa=4.7), en la cual se agrega progresivamente amonaco (pK a=9.2) . El cido fluorhdrico se neutraliza antes que el cido actico porque es un donador de protones ms fuerte que este ltimo. Las predicciones de reaccin pueden hacerse mediante la escala de pH :

Fuerza creciente de los cidos.

HF CH3COOH + H3O+ HF CH 3COOH H2S NH4 HSbO2 H2O

0 3.2 H2O F

4.7 CH2COO-

7 9.2 11 NH3 HS- NH SbO2 3

14 OH-

Fuerza creciente de las bases. Cuando la cantidad de NH3 agregada es equivalente a la de HF inicialmente presente, la disolucin contiene dos cidos (NH4+ y CH3COOH) y una base (F-) . El equilibrio que existe es.

F- + CH3COOH HF + CH3COOEn efecto, la base F- se pone en equilibrio con l. cido ms fuerte CH3COOH. Este equilibrio est poco desplazado hacia derecha. Una adicin subsecuente de amonaco conduce despus a la neutralizacin del cido actico.

Podemos definir la capacidad amortiguadora de un tampn como la cantidad de cido o base fuerte que puede neutralizar sufriendo un desplazamiento de pH de una unidad (Figura de la derecha). Resulta evidente que la eficacia amortiguadora est vinculada a dos factores: la concentracin absoluta del sistema la proporcin relativa de las formas disociada y sin disociar

Un sistema de actico y acetato concentrados (1M en cada componente, por ejemplo) tendr el mismo pH que el mismo sistema a concentracin 0,01M (100 veces ms diludo). Sin embargo, la capacidad amortiguadora ser mayor en el sistema ms concentrado. En efecto, si aadimos 0,1 moles de HCl al sistema 1M (cuyo pH es 4,76), se transforman 0,1 moles de NaAc en HAc, y su pH baja a 4,67. En cambio, en el sistema 0,01M, la adicin de HCl lo desborda por agotamiento del NaAc y queda HCl libre, lo que provocar un fuerte descenso del pH.

El efecto de la dilucin

SOLUCIONES REGULADORAS DE pH 63.05.12 Lic. Ana Mara Martn http://materias.fi.uba.ar/6305/download/SOLUCIONES%20REGULADORAS%20 DE%20pH.pdf

En soluciones farmacuticas tanto el agente teraputico y los excipientes estn obligados por ley a estar presente en la solucin durante la vida til del producto formulado. Inicialmente hay posibles escenarios con respecto a la formulacin de soluciones farmacuticas de un agente teraputico para la administracin oral:

La solubilidad acuosa del agente teraputico es alta en el pH seleccionado de la formulacin. Bajo estas circunstancias, el agente teraputico se puede incorporar fcilmente en el vehculo y formularse como una solucin oral. La solubilidad acuosa del agente teraputico es moderado en el pH seleccionado de la formulacin, es decir, la solubilidad acuosa es menor que la concentracin requerida de agente teraputico. Bajo estas circunstancias, la solubilidad del agente teraputico en la formulacin debe ser mejorada utilizando co-disolventes y mtodos relacionados. La solubilidad acuosa del agente teraputico es baja en el pH seleccionado de la formulacin. La diferencia entre la solubilidad acuosa del agente teraputico y la concentracin requerida es demasiado grande para ser puenteado por el uso de co-disolventes y mtodos relacionados o la concentracin de co-disolventes o agentes tensioactivos en la formulacin solubilizado puede ser txico cuando se administra por va oral. Por tanto, el frmaco puede formularse como una forma alternativa-dosis, por ejemplo, una suspensin.

pH es uno de los factores ms importantes en el proceso de formulacin. Dos reas de importancia crtica son los efectos del pH sobre la solubilidad y la estabilidad. El efecto del pH sobre la solubilidad es crtico en la formulacin de formas de dosificacin lquidas, a partir de soluciones orales y tpicas, a las soluciones y mezclas intravenosas. La solubilidad de un cido dbil o base es a menudo dependiente del pH. La cantidad total de un cido dbil monoprtico (HA) en la solucin a un pH especfico es la suma de las concentraciones de tanto la formas del cido libre y la sal (A-). Si el exceso de droga est presente, la cantidad de cido libre en solucin se maximiza y es constante debido a su solubilidad de saturacin. A medida que el pH de la solucin aumenta, porque se forma la sal ionizable soluble en agua, la cantidad de frmaco en la solucin aumenta. La expresin es:

donde Ka es la constante de disociacin.


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Puede haber un cierto nivel de pH alcanzado en donde la solubilidad total de (ST) de la solucin de frmaco est saturada con respecto tanto a las formas de sal y cido de la droga, es decir, el pHmx. La solucin puede ser saturada con respecto a la sal a valores de pH superiores a este, pero no con respecto al cido. Adems, a valores de pH de menores de este, la solucin puede ser saturada con respecto al cido pero no a la sal. Esto se ilustra en la siguiente figura.

Para calcular la cantidad total de frmaco que se puede mantener en solucin a un pH seleccionado, cualquiera de las dos ecuaciones se pueden utilizar:

dependiendo de si el producto se va a estar en una regin de pH por encima o por debajo de la pHmax:
Ecuacin 1 por debajo del pHmax Ecuacin 2 por arriba de pHmax

Utilizando la ecuacin 1, el farmacutico calcula la cantidad del antibitico en la solucin a un pH de 6,0 (Nota: pH de 6,0 = [H +] de 1 10-6) ST = 0.0118[1+] = 0.0809 molar Ejemplo pH pKa.xlsx

A partir de este calculo el farmacutico sabe que a un pH de 6,0, una solucin 0,0809 M se puede preparar. Sin embargo, la concentracin que iba a ser preparada era una solucin 0,1053 M y, en consecuencia, el frmaco no estar en solucin a ese pH. El pH puede haber estado muy bien al principio, pero cambi a un pH inferior a travs del tiempo, lo que resulta en la precipitacin de la droga. La pregunta es a que el pH (concentracin de iones de hidrgeno) el frmaco permanecer en solucin. Esto se puede calcular usando la misma ecuacin y la informacin que el valor ST es 0,1053 M. (Droga en solucin 3.0% : solucin 0.1053 M)

El farmacutico prepara una solucin del antibitico, ajustando el pH por encima de aproximadamente 6,2, utilizando una adecuado sistema de tampn, y dispensa la solucin a los paciente-con resultados positivos

El pH de ptima solubilidad no siempre coincide con el pH de mxima estabilidad.

la amoxicilina, caracterizada por su baja solubilidad, aumenta su solubilidad en soluciones alcalinas pero tambin aumenta su velocidad de degradacin. Como se ve en la tabla, el mismo producto a base de amoxicilina presenta una solubilidad y una degradacin mayor al aumentar el pH de la solucin.

Universidad de Salamanca ,Departamento de Bioqumica y Biologa Molecular pH y equilibrios acido-base, Veronica Gonzalez

Nez

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