ANTIHISTAMNICO

Un antihistamnico es un frmaco que sirve para reducir o eliminar los efectos de las alergias, al actuar bloqueando la accin de la histamina en las reacciones alrgicas, a travs del bloqueo de sus receptores. La histamina es una sustancia qumica que se libera en el cuerpo durante las reacciones alrgicas, acta sobre los receptores H1 y produce prurito, vasodilatacin, hipotensin, rubor, dolor de cabeza, taquicardia, broncoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular, potenciacin del dolor y otros sntomas. Existen cuatro tipos de receptores de histamina, H1, H2, H3 y H4, aunque formalmente se reconoce como antihistamnico al antagonista de los receptores H1 (relacionados con la rinitis y con ladermatitis alrgica) y H2 (que acta sobre la secrecin de cido clorhdrico), aunque en este ltimo caso se utilizan cada vez menos para el tratamiento de la lcera pptica, siendo desplazados por los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y medicamentos similares). Los antagonistas de los receptores H1 juegan un rol muy importante en inhibir los efectos de la histamina en el msculo liso, particularmente la constriccin de ellos en los ductos de la bilis y los nodos linfticos. A nivel sistmico inhiben los efectos vasoconstrictores que se producen cuando las clulas endoteliales liberan histaminas y otros vasodilatadores. Tambin bloquean el aumento de permeabilidad capilar y la formacin de edema. Los antagonistas H1 bloquean las secreciones lacrimales, la saliva y otras, pero no las secreciones gstricas. Un efecto adverso es que las antagonistas H1 de primera generacin atraviesan labarrera hematoenceflica produciendo sueo.
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1 Tipos de antagonistas H1 2 Usos clnicos 3 Mecanismo de accin

3.1 Farmacocintica

4 Reacciones adversas 5 Interaccin con drogas 6 Usos teraputicos 7 Contraindicaciones 8 Referencias 9 Enlaces externos

Tipos de antagonistas H1
De primera generacin: atraviesan la barrera hematoenceflica,

deprimen el SNC, produciendo sedacin y tienen acciones anticolinrgicas. Algunos representante incluyen: alimemazina , clorfeniramina, hidroxicina, clemastina, doxilamina y DH. De segunda generacin o sin efecto sedante: poco efecto sobre el SNC al atravesar poco la barrera hematoenceflica, no tiene efectos anticolinrgicos o sedante -no obstante, en su uso debern cuidarse la posible interaccin medicamentosa con otros depresores-. Algunos ejemplos incluyen: fexofenadina, astemizol, mizolastina, azelastina, cetirizina, ebastina, loratadina,levocabas tina, terfenadina y rupatadina. Segn la frmula qumica podramos hacer la siguiente divisin y subdivisin de antihistamnicos: Primera generacin: a) Etanolaminas: carbinoxamina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina b) Etilendiaminas: pirilamina, tripelenamina c) Alquilaminas: maleato de clorfenamina, maleato de bromofeniramina d) Piperazinas: clorhidrato de hidroxicina, pamoato de hidroxicina, clorhidrato de ciclizina, lactato de ciclizina, clorhidrato de meclizina e) Fenotiazinas: prometazina Segunda generacin: a) Alquilaminas: acrivastina b) Piperazinas: cetirizina c) Piperidinas: terfenadina, astemizol, clorhidrato de levocabastina, loratadina, azatadina, fenindamina, ciproheptadina, difenilpiralina Tercera generacin: Son metabolitos activos y enantimeros de los de segunda generacin, como la levocetirizina, la fexofenadina, desloratadina, y en estudio se encuentra el tecastemizol (respectivamente son metabolitos de la cetirizina, terfendina, loratadina y astemizol).

Usos clnicos
Los antagonistas de los receptores H1 son tiles en el tratamiento sintomtico de diversas reacciones de hipersensibilidad inmediata. Adems, algunos de ellos, principalmente los de primera generacin, se han aprovechado para suprimir la cinetosis y lograr sedacin. En los tipos 1 agudos de alergia su efecto se limita a los sntomas atribuibles a la histamina. Se indican como tratamiento y prevencin de la rinitis alrgica estacional. Estos frmacos alivian los estornudos, 2 3 4 rinorrea, y el prurito de los ojos, vas respiratorias y faringe, pero no mejoran la congestin. Los bloqueadores selectivos de receptores H2 de histamina fueron un importante hito en el tratamiento de la enfermedad cido pptica. Antes de la disponibilidad de estos antagonistas, el

cuidado estndar con sista en neutralizar el cido gstrico, usualmente con resultados insatisfactorios. El largo historial de seguridad y eficacia de los antagonistas de receptor H2 han permitido proveerlos sin prescripcin mdica. Actualmente en la prctica clnica estn siendo reemplazados por los inhibidores de la bomba de protones.

Mecanismo de accin
Los antagonistas del receptor H2 inhiben la produccin de cidos mediante la unin competitiva y reversible de los receptores de histamina H2 en la membrana basolateral de las clulas parietales. En los Estados Unidos hay cuatro diferentes antagonistas de receptores H1, los cuales difieren principalmente en su farmacocintica y propensin a interaccin con otros frmacos, stos son: cimetidina, ranitidina, famotidina y nizatidina. Pero eliminan alrededor de 60 % de la secrecin gstrica durante 24 horas. Los antagonistas predominantemente inhiben la secrecin de cido basal, lo que explica su efectividad en la secrecin nocturna de cido. Debido a que el determinante principal de la curacin de una lcera es el grado de secrecin nocturna de cido, en la mayora de los casos la terapia apropiada es la dosis noctura de antagonistas H2. Los cuatro antagonistas de receptores H2 pueden ser administrados oralmente sin prescripcin, y hay preparaciones intravenosas e inyecciones intramusculares de cimetidina, ranitidina y famotidina. Si se tiene la opcin de administracin oral o nasogstrica, es imposible administrar bolos intravenosos intermitentes o intubacin IV continua.

Farmacocintica
Los antagonistas H2 son rpidamente absorbidos oralmente y alcanzan concentraciones sricas mximas en el curso de 1-3 horas. La absorcin puede ser estimulada con la comida o reducida con anticidos, pero estos efectos probablemente tienen poca importancia clnica. Los niveles teraputicos son alcanzados rpidamente despus de dosis intravenosas, y se mantienen por 4-5 horas (cimetidina), 6-8 horas (ranitidina), y 10-12 horas (famotidina). Solo un pequeo porcentaje de los antagonistas se unen a protenas. Las pequeas cantidades de estos frmacos son metabolizados en el hgado y en caso de enfermedad heptica se debe ajustar la dosis. Estos frmacos y sus metabolitos son excretados a travs del rin mediante filtrado y secrecin tubular, y es importante reducir la dosis en pacientes con compensacin disminuda de creatinina. La hemodilisis o dilisis peritoneal no purifica grandes cantidades de frmacos.

Reacciones adversas
Son habitualmente bien tolerados produciendo escasos efectos secundarios menores. stos incluyen:diarrea, cefaleas, somnolencia, fatiga, mialgia y constipacin. Ms raramente, y de manera predominante ante administracin endovenosa o en ancianos, pueden presentarse efectos sobre Sistema Nervioso Central: confusin, excitacin, delirio, alucinaciones, verborragia. El uso prolongado de cimetidina en altas dosis disminuye el enlace de la testosterona al receptor andrognico e inhibe a los citocromos P450 que hidrolizan el estradiol (grupo CYP), generando manifestaciones clnicas: galactorrea, ginecomastia, hipospermia, etc. Se han observado tambin discrasias sanguneas.

Interaccin con drogas

Su velocidad de absorcin y biodisponibilidad puede alterarse con medicamentos que inhiben la secrecin gstrica. La cimetidina, al inhibir el CYP, puede aumentar la concentracin de diversos

medicamentos que son sustratos de estas enzimas. Los otros tres antagonistas inhiben en menor medida la CYP y prcticamente no generan interaccin con otras drogas.

Usos teraputicos
Los antagonistas del receptor H2 suelen utilizarse para la curacin de las lceras gstricas y duodenales, para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofgico no complicada y prevenir la aparicin de lceras por estrs.

Contraindicaciones
Nunca deben juntarse con alcohol los antihistamnicos de primera generacin pues stos potencian extraordinariamente sus efectos depresores sobre el sistema nervioso central. Aun sin tomar alcohol se desaconseja conducir o manejar maquinaria peligrosa por la considerable merma de reflejos que producen los frmacos de primera generacin. Estn contraindicados en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensin arterial o hipertiroidismo, por su efecto anticolinrgico, ya que producen palpitaciones y taquicardia. Los de segunda generacin, en cambio, no cruzan la barrera hematoenceflica y por lo tanto no afectan en gran medida al sistema nervioso central.

Histamina
Histamina

Nombre sistemtico Frmula qumica Masa molecular Densidad Punto de fusin Punto de ebullicin

4-(2-aminotil)-1,3-diazol C5H9N3 111.06 g/mol x.xxx g/cm 249-252 C Se descompone

Nmero CAS SMILES

[56-92-8]

xxxxx

La histamina es una amina idazlica involucrada en las respuestas locales del sistema inmune. Tambin regula funciones normales en elestmago y acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central.1 Una nueva evidencia tambin indica que la histamina desempea una funcin en la quimiotaxis de glbulos blancos como los eosinfilos.2 Se sabe, desde la dcada de 1950, que la histamina est en el cerebro, pero hasta hace poco no se saba su papel. Las funciones fuera delsistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiolgicos. Se encuentra fundamentalmente en clulas cebadas del tejido conectivo y basfilos (un tipo de leucocitos) de la sangre perifrica.3
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1 Sntesis y metabolismo

o o

1.1 Sntesis 1.2 Regulacin

2 Funciones

o o o o o o o

2.1 Alergias 2.2 Papel como neurotransmisor 2.3 Regulacin cardiovascular 2.4 Msculo liso extravascular 2.5 Liberacin de otros autacoides 2.6 Frmacos, ppticos, venenos y otros agentes 2.7 Jugo gstrico

3 Receptores

o o

3.1 Receptores H1 y H2 3.2 Receptores H3 y H4

4 Vase tambin 5 Referencias 6 Bibliografa

7 Enlaces externos

Sntesis y metabolismo

Accin de la metiltransferasa en la sntesis de histamina por decarboxilacin de la histidina.

La histamina es una amina compuesta por un anillo imidazlico y un grupo etilamino como cadena lateral. Qumicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su frmula es C5H9N3. Es el producto de la descarboxilacin del aminocido histidina, una reaccin catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. Es una amina hidroflica vasoactiva (de ah su nombre). Una vez formada, la histamina es almacenada o rpidamente inactivada. La histamina es catabolizada por la histamina-Nmetiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algn transportador. Algunas formas de intoxicacin alimentaria, se deben a la conversin de histidina en histamina en la comida descompuesta o mal refrigerada, como el pescado. Ayuda a la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario.

Sntesis
Las neuronas que sintetizan y liberan histamina son las del ncleo tuberomamilar y el ncleo posterior del hipotlamo. En las clulas del ncleo tuberomamilar no se ha identificado un sistema de transporte especfico para neuronas histaminrgicas. Una vez sintetizada, se introduce en vesculas y saldr estimulada por el calcio. Sin ser neuronas, los mastocitos y las clulas del endotelio vascular tambin sintetizan y almacenan histamina. La sntesis de histamina se produce a partir del aminocido L-histidina, catalizada por la histidina descarboxilasa (HDC). La sntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no est saturada, ya que la Km 0,1 mM. La HDC es modulada por la protena quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a lamdula espinal.

Regulacin

La histidina tambin tiene un control negativo de su propia sntesis, a travs de autorreceptores H3C. El sistema de recaptacin se ha identificado en las terminales axonicas, dendriticas y recientemente se cree que existe una participacin de las clulas gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la histamina metil-transferasa (HMT), y la diamino oxidasa (DAO).4 5 La carencia de DAO ocasiona histaminosis alimentaria. De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulacin rpida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulacin.

Funciones

Proceso de desgranulacin de un mastocito: 1. Antgeno, 2. Anticuerpo(IgE), 3. Receptor FcRI, 4. Mediadores: histamina, proteasas, quimioquinas,heparina, 5. Grnulos, 6. Mastocito, 7.Mediadores: prostaglandinas,leucotrienos, tromboxanos.

Alergias
La histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alrgica.3 Como parte de la respuesta alrgica a un antgeno se generan anticuerpos (IgE),6 que se unen a la superficie de las clulas cebadas y los basfilos a travs de receptores Fc (Fraccion constante) de gran afinidad, que son especficos de la IgE. Las personas atpicas generan anticuerpos de tipo IgE contra antgenos comnmente inhalados; constituye este un rasgo hereditario y se ha identificado un posible producto gnico. La histamina est considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular as como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos dos tipos de clulas que almacenan histamina: neuronas y mastocitos. Los mastocitos en el Sistema Nervioso Central contienen una extraordinaria variedad de mediadores qumicos, incluyendo histamina, serotonina (5-HT), calicrena, y factor- de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la

permeabilidad microvascular,2 facilita la quimiotaxis de los leucocitos, adhesin, y extravasacin de clulas inflamatorias en el cerebro y la mdula espinal. Estos eventos son importantes en muchas enfermedades inflamatorias del Sistema Nervioso Central tales como encefalomielitis y esclerosis mltiple. Adems, la histamina, la bradiquinina, eicosanoides y los radicales libres son tambin secretados tras un trauma, isquemia, epilepsias e inflamaciones. Si se aplica a dosis grandes o es liberada durante una anafilaxia, la histamina ocasiona disminucin profunda de la presin arterial. Con la dilatacin de los vasos finos, se atrapan gran cantidad de sangre, aumenta la permeabilidad y sale plasma de la circulacin, y por tanto disminuyen el volumen sanguneo eficaz, el retorno venoso y el gasto cardiaco.

Papel como neurotransmisor

La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interacta con la acetilcolina, opiceos,GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Est regulando funciones hipotalmicas, relacin vigilia/sueopor medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamnicos clsicos , al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito y hay funciones vegetativas en las cuales quizs tambin juegue un papel importante (control de la presin sangunea, regulacin de glucosa y lpidos, la regulacin del consumo de lquidos, temperatura corporal y secrecin de hormona antidiurtica, as como la percepcin del dolor). Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contraccin permanente de un msculo o grupo de msculos provocando distona. Adems de su papel en funciones fisiolgicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis mltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genticos. Se sabe que el MPTP es txico para las neuronas dopaminrgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la liberacin de metabolitos de la histamina, y que esas clulas son especialmente sensibles a la histamina. Se ha demostrado que la histamina est envuelta en la degeneracin neuronal y neurotoxicidad. La encefalopata de Wernicke es un desorden caracterizado por dao patolgico selectivo en la lnea media del tlamo, cuerpos mamilares, y ciertos ncleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crtico en la etiologa de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratascon encefalopata de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apunt a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tlamo medio, y no en otras reas, se increment en ratas en etapa de prelesin (180% del control) y se elev an ms (380%) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con -fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una proteccin

significativa contra la prdida neuronal inducida por PTD en el ncleo talmico anteromedial e intralaminar de la lnea media.

Regulacin cardiovascular
La histamina es un vasodilatador,3 por interaccin de los receptores H1 y H2 que estn distribuidos en todos los vasos de resistencia y casi todos los lechos vasculares. Se pueden distinguir respuestas cuantitativas distintas cuando los receptores son activados por separado. Los receptores H 1 tienen ms afinidad por la histamina y medan la dilatacin por el xido ntrico cuyo comienzo es rpido y leve. En cambio los receptores H2 que estimula la va adenosn monofosfato cclico (AMPc) proteincinasa A en msculo liso, origina una dilatacin que surge con ms lentitud y dura ms tiempo. La liberacin de histamina conlleva a un aumento en la permeabilidad capilar por efecto sobre los vasos pequeos como consecuencia de la salida de protenas plasmticas y de lquidos hacia los espacios extracelulares, incremento del flujo de la linfa y de su contenido protenico y de la formacin de edema los receptores H1 son los que ms actan en esta reaccin. La histamina tiende a producir vasoconstriccin en los vasos sanguneos de mayor calibre en algunas especies ms que en otras. Por ejemplo en roedores puede extenderse esta constriccin hasta las arteriolas y puede disimular la vasodilatacin de los vasos ms finos y puede causar incremento de la resistencia perifrica e hipertensin arterial. Por mediacin de los receptores H 1puede haber constriccin de algunas venas y arterias coronarias de conduccin. Por accin de la histamina se modifican en forma directa la contractibilidad y los fenmenos elctricos del corazn. Tiene efecto inotrpico positivo en los msculos auriculares y ventriculares al estimular la penetracin de calcio, y tiene efecto cronotrpico positivo al incrementar la despolarizacin diastlica en el ndulo sinusal. Tambin retarda la conduccin auriculo ventricular, intensifica el automatismo y con altas dosis puede haber arritmias. Casi todos los efectos son mediados por los receptores H2, mientras que el retardo de la conduccin auriculo ventricular es mediada por receptores H1.

Msculo liso extravascular

La histamina produce contraccin de los msculos lisos,2 bajo actuacin de los receptores H1 y la relajacin es mediada en su mayor parte por los receptores H2. Las respuestas varan ampliamente hasta en una misma persona. Dosis pequeas de histamina tambin desencadena bronco constriccin intensa en humanos con asma bronquial y otras neumopatas y en personas sanas el efecto es menos intenso. La constriccin es mediada por los receptores H1 y la relajacin por los receptores H2.

Liberacin de otros autacoides

Mastocitos llenos de grnulos (de color violeta) de histamina.

Al liberarse la histamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamacin al activarse las clulas cebadas o mastocitos. La estimulacin de los receptores IgE tambin activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de cido araquidnico. El leucotrieno D4, generado por esta va es un potente constrictor de la musculatura lisa del rbol bronquial. Las Cininas tambin son generadas durante algunas reacciones alrgicas; as como otros compuestos los cuales contribuyen a la reaccin alrgica. Varios estudios han mostrado que la histamina es liberada como parte del orgasmo humano desde los mastocitos de los genitales, y la produccin de histamina se ha conectado con el rubor sexual en las mujeres. Se ha demostrado que despus de la administracin de medicamentos que se oponen a la histamina, como la cimetidina y la ranitidina, causan una disminucin de la libido.7 La histamina puede que tambin forme parte del proceso de ereccindel pene.8 7 Reaccin triple de Lewis: si se inyecta histamina en la dermis, la histamina desencadena una reaccin triple que consiste en una zona de rubor local que se extiende en un radio de milmetros alrededor del sitio de inyeccin, hiperemia o eritema que se extiende en promedio 1 cm. o ms all de la zona de rubor local y que surge con mayor lentitud y una roncha o ppula que se identifica luego de 1 a 2 minutos y se ubica en la misma rea de inyeccin inicial

Frmacos, ppticos, venenos y otros agentes

Muchas sustancias incitan a la liberacin de histamina de las clulas cebadas de manera directa y sin sensibilizacin previa. El fenmeno reviste una gran importancia clnica porque puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. El sndrome de hombre rojo, inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del cuerpo con hiperemia facial e hipotensin quizs sea mediado en parte por la liberacin de Histamina.

A los pocos segundos de la inyeccin intravenosa de un liberador de histamina se produce en el ser humano una sensacin ardorosa y pruriginosa; dicho efecto ms intenso en las palmas de las manos, en la cara, el cuero cabelludo y la orejas, es seguido por la sensacin de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina pronto hacia el tronco. Disminuye la presin arterial, aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de cabeza. Al cabo de unos minutos la presin arterial se normaliza y aparecen ppulas en la regin de la piel enrojecida. Tambin se presentan clicos, nuseas, hipersecrecin de cidos y broncoespasmo moderado. Se ha descubierto que sobre la mitad de los pacientes diagnosticados de esquizofrenia poseen bajos niveles de histamina en sangre. De hecho, muchos medicamentos neurolpticos actan mejorando la disponibilidad de la histamina.9 El sistema de histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. As pues, los agonistas y antagonistas de la histamina modulan la secrecin de ladopamina (DA) y la va de regulacin de receptores de la histamina, y a la inversa, los agonistas y antagonistas de la dopamina modulan la secrecin de histamina va receptores de dopamina en el hipotlamo y etriado. Esta relacin podra estar relacionada en la interaccin entre las neuronas de histamina centrales y el sistema extrapiramidal. Se sabe que la histamina inducecatalepsia, la cual ha sido sugerida como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Los antagonistas de la histamina se usan como drogas antiparkinsonianas.

Jugo gstrico
La histamina es un potente secretagogo gstrico y desencadena excrecin abundante de cido por las clulas parietales , al actuar en los receptores H2. Tambin aumenta la produccin depepsina y factor intrnseco. Sin embargo la secrecin de cido tambin se produce por estimulacin del neumogstrico (vago) y por la hormona entrica gastrina.10 Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secrecin cida, porque el bloqueo de los receptores H2, adems de erradicar dicha secrecin, en reaccin a la histamina, tambin inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulacin vagal.

Receptores
La histamina ejerce su accin al combinarse con receptores especficos localizados en las clulas. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Los receptores histamnicos son receptores acoplados a la protena G y tienen antagonistas especficos. Los receptores H1 y H2 estn ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 estn circunscrito en gran medida al SNC, los receptores de H 4 se

han clonado en clulas de origen hematopoytico. Los H3 tienen un importante papel en su localizacin presinptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central. Dentro de su entorno fisiolgico la clula histamnica esta expuesta a innumerables hormonas, los que le permite realizar interacciones relevantes entre las vas de seales como la de tipo cruzado Gq Gs. Debido a los diferentes subtipos del receptor de histamina y las distintos patrones de sensibilidad en la respuesta efecto-receptor, se generan reacciones celulares paralelas y antagnicas que complican la interpretacin de la respuesta global de un tejido.

Receptores H1 y H2
Cuando se libera Histamina, ella acta de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glndulas. Contrae el msculo liso ubicado en bronquios e intestinos, pero relaja otras fibras lisas como las que estn en los vasos sanguneos lisos. La histamina tambin estimula la secrecin de cido a nivel gstrico. En menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formacin del edema. El receptor H1 estimula la broncoconstriccin y la contraccin intestinal. Los receptores H1 histamnicos se acoplan a Gq/11, activando as la va PLC-IP3-CA, induciendo accin de la proteincinasa C y las enzimas dependiente de calcio y calmodulina, esta asociado a fenmenos alrgicos. Los receptores H2 estimula la secrecin gstrica. La vasodilatacin en los vasos sanguneos finos es mediada por los receptores H1 y H2. Los H2 juegan un papel fisiolgico en la regulacin de la secrecin gstrica. El corazn tampoco escapa de tener receptores para la histamina, en este rgano los H1 disminuye la conduccin elctrica, algunos H2 provocan taquicardia. A nivel de la presin arterial: los H1 eleva y los H2 la disminuye. Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguneos:

Vasodilatacin mediada a travs de receptores H2 Vasoconstriccin mediada por receptores H1

Los receptores H2 se unen a la protena Gs, la cual activa la va de adenilciclasa-AMP cclicoproteincinasa A. En el SNC los receptores de adenosina A1 inhibe la generacin de 2 mensajeros a travs de los receptores H1, un mecanismo posible seria la interaccin entre las protenas G.

Receptores H3 y H4
Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los Ganglios basales, hipocampo y corteza. Ellos actan como autoreceptores en las neuronas histaminrgicas en donde regulan la liberacin de histamina y modulan la de otros neurotransmisores. Los H3, genera efectos

distintos, por un lado inhibe su propia sntesis y por otra inhibe la liberacin de la misma en las terminaciones nerviosas, y por consiguiente inhibe la sntesis de histamina en el sistema nervioso central, pulmones y piel. Los receptores H4 estn en las clulas inmunitarias y de origen hematopoytico como los eosinfilos y los neutrfilos, y tambin en las vias gastrointestinales. La activacin de estos receptores en los eosinfilos induce un cambio en la morfologa de la clula, de su quimiotaxia y un incremento en la expresin de molculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM 1, lo cual sugiere que la histamina que se libera de las clulas cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinfilos. Los H3 y H4 se acoplan a GI/O para activar la adenilciclasa, la activacin de los receptores de H4 tiene la capacidad de movilizar el calcio almacenado en algunas clulas.

Prostaglandina

Estructura qumica de la prostaglandina E1(PGE1).

Las prostaglandinas son un conjunto de sustancias de carcter lipdico derivadas de los cidos grasos de 20 carbonos (eicosanoides), que contienen un anillo ciclopentano y constituyen una familia de mediadores celulares, con efectos diversos, a menudo contrapuestos.
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1 Historia y nombre 2 Sntesis de las prostaglandinas 3 Funcin de las prostaglandinas 4 Prostaglandinas y antiinflamatorios no esteroides (AINE)

4.1 Tipos

5 Funcin fisiolgica vascular 6 Prostraglandinas y calvicie 7 Prostaglandinas y cncer 8 Vase tambin 9 Bibliografa 10 Referencias 11 Enlaces externos

Historia y nombre[editar]
El nombre prostaglandina proviene de la glndula prosttica. Cuando las prostaglandinas fueron aisladas por primera vez en el lquido seminal en 1935, se crey que formaba parte de las secreciones de la prstata. En 1971, se descubri que el cido acetilsaliclico (aspirina) y sus derivados pueden inhibir la sntesis de prostaglandinas. Los bioqumicos Sune Karl Bergstrm,Bengt Samuelsson y John Robert Vane recibieron juntos en 1982 el Premio Nobel en Fisiologa y Medicina por sus investigaciones sobre prostaglandinas.

Sntesis de las prostaglandinas[editar]

Se sintetizan a partir de los cidos grasos esenciales por la accin de diferentes enzimas como ciclooxigenasas, lipooxigenasas, el citocromo P-450, peroxidasas, etc. La ciclooxigenasa da lugar a prostaglandinas, tromboxano A-II y prostaciclina (PGI2); la lipooxigenasa da lugar a los cidos HPETEs, HETE y leucotrienos; el citocromo P-450 genera HETEs y hepxidos (EETs). La va por la cual el cido araquidnico se metaboliza a eicosanoides depende del tejido, la fosfolipasa A2, del estmulo, de la presencia de inductores o inhibidores endgenos y farmacolgicos, etc.

Funcin de las prostaglandinas[editar]

Las prostaglandinas deben ejercer su efecto sobre las clulas de origen y las adyacentes, actuando como hormonas autocrinas y paracrinas, siendo destruidas en los pulmones. Las acciones son mltiples y algunas tienen utilidad prctica, como la PGE1, que se utiliza en clnica para mantener abierto el ductus arteriosus, en nios con cardiopatas congnitas (alprostadil) y para el tratamiento o prevencin de la lcera gastroduodenal (misoprostol). La PGE2 (dinoprostona) se emplea como oxitocina en la induccin del parto, la expulsin del feto muerto y el tratamiento de lamola hidatiforme o el aborto espontneo. Se pueden resumir las funciones de las prostaglandinas en cinco puntos:

1. Intervienen en la respuesta inflamatoria: vasodilatacin, aumento de la permeabilidad de los tejidos permitiendo el paso de los leucocitos, antiagregante plaquetario, estmulo de las terminaciones nerviosas del dolor, etc. 2. Aumento de la secrecin de mucus gstrico, y disminucin de secrecin de cido gstrico. 3. Provocan la contraccin de la musculatura lisa. Esto es especialmente importante en la del tero de la mujer. En el semen humano hay cantidades pequeas de prostaglandinas para favorecer la contraccin del tero y como consecuencia la ascensin de los espermatozoides a las trompas uterinas (trompas de falopio). Del mismo modo, son liberadas durante lamenstruacin, para favorecer el desprendimiento del endometrio. As, los dolores menstruales son tratados muchas veces con inhibidores de la liberacin de prostaglandinas. 4. Intervienen en la regulacin de la temperatura corporal. 5. Controlan el descenso de la presin arterial al favorecer la eliminacin de sustancias en el rin.

Prostaglandinas y antiinflamatorios no esteroides (AINE)[editar]

Dado que las prostaglandinas (PG) participan en las respuestas inflamatorias al estimular las terminales nerviosas del dolor, los antiinflamatorios no esteroides (AINE), como la aspirina, actan inhibiendo la ciclooxigenasa y as, la produccin de PG. Por otra parte, las prostaglandinas se ocupan de mantener la integridad y proliferacin de la mucosa gstrica, al asegurarle un adecuado riego sanguneo. La mucosa gstrica es uno de los mecanismos de proteccin del estmago frente a los agentes agresivos como el cido clorhdrico y la pepsina. Entonces, los AINEs, al inhibir a las PG, dejan a la mucosa gstrica vulnerable frente al cido del estmago y aumenta el riesgo de sufrir erosiones y lceras.

Tipos[editar]
Tabla de comparacin de los tipos de prostaglandinas prostaciclina I2 (PGI2), prostaglandina E2 (PGE2) y prostaglandina F2 (PGF2).

Tipo

Receptor EP1 EP2

Funcin

PGI2

IP2

Vasodilatacin Inhibe la agregacin plaquetaria Broncoconstriccin Tracto gastrointestinal: contraccin del msculo liso Broncodilatador Tracto gastrointestinal: relaja el msculo liso

PGE2

 EP3 Inespecficos PGF2 FP

Vasodilatacin Secrecin cida del estmago Secrecin mucosa del estmago En embarazadas: contraccin uterina Contraccin del msculo liso del estmago Inhibe la lipolisis autonmico neurotransmisores Hiperalgesia Pirgeno Contraccin uterina Broncoconstriccin
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Funcin fisiolgica vascular[editar]

Las prostaglandinas tienen efecto sobre la resistencia vascular cortical renal, produciendo un aumento del flujo sanguneo cortical renal con el consiguiente aumento del volumen intracelular y disminucin de la resistencia perifrica. De esta manera, junto con la hormona ADH y con la aldosterona, regulan de forma hormonal la presin arterial. El uso de cualquier anti-inflamatorio no esteroideo (AINE) tiene el efecto acompaante de un aumento del Riesgo de padecer episodios CardioVasculares (RCV), con excepcin de la Aspirina que a dosis de 75 mg V.O. al da podra tener un efecto protector, no estando desprovisto su uso de los clsicos efectos secundarios adversos gastrointestinales (lceras, sangrados...), y en menor grado, quizs tambin tendra pocos efectos lesivos sobre el RCV el Meloxicam. Los AINE, especialmente en combinacin con algn otro tipo de medicamentos (IECA, etc.), pueden tener efectos negativos sobre la funcin renal, tanto agudos como a largo plazo. Como con todos los medicamentos, los efectos de unos y otros AINE varan de unas personas a otras, debido sobre todo a lo que hoy se conoce como diferencias farmacogenticas.

Prostraglandinas y calvicie[editar]
Una pista biolgica para la calvicie masculina ha sido descubierta, elevando la posibilidad de desarrollar un tratamiento para detener o incluso revertir el adelgazamiento del cabello. Cientficos estadounidenses identificaron una protena que desencadena la prdida del cabello en estudios realizados en hombres calvos y ratones de laboratorio. Segn revelaron en la revista Science Translational Medicine, ya estn en desarrollo medicamentos que atacan ese proceso. La investigacin podra conducir hasta una crema para tratar la calvicie. La mayora de los hombres comienzan a quedarse calvos a mediana edad y cerca del 80% de los hombres tienen alguna prdida de cabello antes de llegar a los 70 aos de edad. La

hormona sexual masculina (testosterona) juega un papel clave, al igual que los factores genticos. Ellos hacen que los folculos pilosos se contraigan y eventualmente se hagan tan pequeos que se vuelven casi invisibles, lo que lleva a la aparicin de la calvicie.2

Prostaglandinas y cncer
En la sntesis de prostaglandinas intervienen dos enzimas principalmente: la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y ciclooxigenasa 2 (COX-2). En determinados procesos patolgicos, como en las inflamaciones y en las neoplasias, existe una sobreexpresin de la enzima COX-2, que cataliza prostaglandinas como la PGE2 que estimula la angiognesis y la progresin tumoral. Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), especialmente la Aspirina, reducen el riesgo de padecer cncer, como el cncer de mama, de colon y de prstata, se propuso que esta accin la tendran sobre todo los inhibidores selectivos de la COX-2, como celecoxib, aunque todava debe confirmarse en ensayos clnicos, y tambin el Sulindac.

Leucotrieno

El leucotrieno LTB4.

Los leucotrienos (LT) son cidos grasos derivados del metabolismo oxidativo del cido araquidnico por la va de la 5-lipooxigenasa. Deben su nombre al hecho de que originalmente fueron aislados a finales de los aos 1970 a partir de los leucocitos y a que contienen tres enlaces doblesconjugados en su estructura hidrocarbonada. As, los leucotrienos se forman a partir del cido araquidnico que, por oxigenacin de una lipooxigenasa (enzima) es convertido en unhidroperxido: el 5hidroperoxieicosantetranoico (HPETE). Los leucotrienos son constrictores extremadamente potentes de la musculatura lisa. Como las vas areas perifricas de los pulmones son muy sensibles, es posible relacionar entonces este tipo de sustancias con las dificultades respiratorias de los pacientes asmticos. Adems, los leucotrienos participan en los procesos de inflamacin crnica, aumentando la permeabilidad vascular y favoreciendo, por tanto, el edema de la zona afectada.