Cosa studia la farmacologia

La farmacologia una scienza biomedica che studia i farmaci e le interazioni tra la molecola e gli organismi viventi. Le interazioni possono essere studiate a livello:

Molecolare cellulare di organo di sistema

di individuo di popolazione di ambiente

Livelli dazione dei farmaci

Meccanismo
Sistema

Definizione
Effetto sulla funzione del sistema

Componenti della risposta

Sistemi integrati, compresi i sistemi collegati (es. sistema nervoso, sistema cardiovascolare) Elettrogenesi, contrazione, secrezione, attivit metabolica, proliferazione Elementi biochimici legati al bersaglio del farmaco (es. canale ionico, enzima, proteine G) Il bersaglio del farmaco (es. recettore,canale ionico, enzima, molecola di trasporto)

Tessuto

Effetto sulla funzione del tessuto Trasduzione

Cellula

Molecola

Interazione con il bersaglio molecolare del farmaco

FARMACOLOGIA
Per farmaco si intende qualsiasi sostanza che introdotta nellorganismo , capace di indurre modificazioni della funzionalit di cellule ed organi; 1- Se la modificazione positiva per la salute si parla di medicamento, se dannosa si parla di tossico o veleno 2- Molti farmaci, a determinate dosi, si comportano da medicamento, a dosi pi elevate si comportano da tossici 3- Si parla di veleno quando una sostanza non presenta alcuna dose per la quale si possa ottenere un effetto positivo medicamentoso senza effetti lesivi

Secondo l OMS per farmaco si intende una una sostanza o prodotto utilizzato per modificare o esaminare funzioni fisiologiche o stati patologici a beneficio del paziente

I farmaci possono essere:

1. Sostanze chimiche di origine naturale (animale o vegetale) 2. Sostanze chimiche di origine sintetica o semisintetica 3. Sostanze prodotte con tecniche di ingegneria genetica

I farmaci contengono:
1. Il principio attivo 2. Eccipienti: stabilizzanti, solventi ecc

Nome dei farmaci:

1. Nome chimico: si riferisce alla struttura chimica 2. Nome generico o comune, scritto in lettere minuscole 3. Nome commerciale: il nome di propriet ed seguito dal simbolo

Classificazione dei farmaci

Origine Farmaci di sintesi o di semisintesi, farmaci di origine vegetale o animale o minerale Antidepressivi, antibiotici, antidiabetici, analgesici ecc. Inibitori enzimatici, calcioantagonisti, ipoglicemizzanti ec.. Steroidi, alcaloidi, glucosidi, barbiturici ecc. Prescrivibili, non prescrivibili, illegali o dabuso

Impiego terapeutico Meccanbismo dazione Struttura chimica Normativa

Fonti di informazione sui farmaci

Farmacopea Europea Farmacopea Ufficiale: secondo lOMS rappresenta la norma farmaceutica obbligatoria che deve garantire l uniformit dellorigine, della composizione e della concentrazione dei farmaci.
CAPITOLI GENERALI 1 Prescrizioni generali della Farmacopea Europea e della Farmacopea Italiana 2. Metodi di analisi (apparecchiature, metodi generali fisici e fisico-chimici, identificazione, saggi limite, saggi biologici, dosaggi biologici, metodi generali di farmacognosia, saggi e procedimenti tecnologici) 3. Materiali usati nella fabbricazione di contenitori 4. Reattivi 5. Argomenti generali MONOGRAFIE Monografie generali, forme farmaceutiche, materie prime, preparazioni farmaceutiche specifiche, preparazioni omeopatiche TABELLE NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI MEDICINALI IN FARMACIA NORME DI BUONA PREPARAZIONE DEI RADIOFARMACI PER MEDICINA NUCLEARE Il capitolo TABELLE importante in quanto contiene tabelle di riferimento normativo: -Sostanze medicinali di cui le farmacie debbono essere obbligatoriamente fornite. -Sostanze da tenere in armadio chiuso a chiave -Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica. -Elenco dei prodotti da vendere solo dietro presentazione di ricetta medica da rinnovare ogni volta. -Apparecchi ed utensili obbligatori in farmacia. -Elenco delle sostanze, loro sali e preparazioni ad azione stupefacente o psicotropa. -Dosi dei medicinali per ladulto oltre le quali il farmacista non pu fare la spedizione senza una dichiarazione specifica del medico.

Evoluzione della farmacologia

La farmacologia del futuro

Genomica Studio funzione geni Geni e loro mutazione in condizioni normali e patologiche

Strategia mirata al gene Terapia genica

Progetto Genoma Mappa dei geni umani Omologia con modelli prototipo

Identificazione del bersaglio biologico

Proteomica Studio proteine in cellule/tessuti di interssse Esame proteine in condizioni normali e patologiche Strategia diretta sui prodotti dellespressione genica Proteina come farmaco

Nascita di un farmaco

20-80 pz

Circa 100 -300 pz

Circa 1000-3000 pz

GCP: good clinical practice

Criteri di valutazione di un farmaco:

Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni fisiologiche o degli stati patologici Indice terapeutico: rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati Rapporto costo/beneficio

Come definito oggi un recettore:

Nascita del concetto di recettore

EHRLICH (1854-1915) corpora non agunt nisi fixata

E una macromolecola cellulare deputata al riconoscimento di sostanze chimiche endogene

Interazione farmaco-recettore
A- Meccanismo aspecifico: dovuto alle propriet fisico-chimiche (disinfettanti, antiacidi, lassativi, diuretici osmotici) B- Meccanismo specifico: dovuto al legame con bersagli specifici, di natura proteica definiti recettori

Meccanismo specifico
-Il legame reversibile, di natura elettrostatica, a bassa energia; La reversibilit del legame fondamentale per assicurare il ripristino della normalit e per rendere libero il recettore per il proprio ligando o per altro farmaco Il legame irreversibile, covalente tipico dei tossici (gas nervino, arsenico, antimicrobici, antineoplastic etc..)

Combinazione dellepinefrina con il suo ipotetico recettore

* H *

*
3 punti di contatto

L-epinefrina

* H * D-epinefrina
2 punti di contatto

Il legame farmaco-recettore
Reversibile:
Linterazione F-R mediata da legami chimici deboli a bassa energia: legami ionici ponti idrogeno attrazioni di van der Waals interazioni idrofobiche

Saturabile: F F F RB
RA RA

Stereospecifico:

1. Farmacodinamica
Per lo pi i farmaci agiscono combinandosi con macromolecole specifiche in modo tale da alterarne le propriet biochimiche e biofisiche

Legame farmaco-recettore
Nel caso che il farmaco formi legami reversibili con il suo recettore, molecole libere di recettore e molecole libere di farmaco sono in equilibrio dinamico: R+F RF

Nel caso che il farmaco formi legami irreversibili con il suo recettore, leffetto della molecola si esaurisce quando sono state ripristinate nuove proteine recettoriali: R+F RF

Definizione di recettore
I recettori sono macromolecole di cellule o organismi che, essendo deputate al riconoscimento di sostanze chimiche endogene ed alla generazione di risposte biologiche, possono interagire con un farmaco e dare inizio ad una catena di eventi biochimici con conseguenti effetti farmacologici.

Bersagli biologici dei farmaci

enzimi Sostanze analoghe al substrato naturale dellenzima Es. DHFR e MTX: Pompe ioniche e carrier Es. pompa protonica H+ /K+ Canali del Na+es. anestetici locali (lidocaina) Canali del K+ es.antiaritmici III (amiodarone) Canali del Ca+ es. antiaritmici, antianginosi o antiipertensivi (verapamil, nifedipina) Interazione con sostanze idrofile Recettori ionotropi Recettori accoppiati a proteine G Recettori ad attivit tirosinchinasica Molecole di adesione cellulare Interazione con sostanze lipofile (ormoni steroidei, vit.liposolubili A e D

Proteine funzionali

Trasportatori molecolari

Canali ionici voltaggio dipendente

Recettori per ligandi endogeni

Recettori di membrana

Recettori intracellulari

Acidi Nucleici

Tipi di legame recettore-effettore

tempo msecondi
R nicotinico ACh

R muscarinico ACh

sec

minuti

ore

Recettori Recettori dellinsulina degli estrogeni

Farmaco Agonista: un Farmaco che si lega ad un Recettore in modo da generare una risposta biologica simile a quella del ligando endogeno Farmaco Antagonista: un farmaco che, pur legandosi ad un recettore incapace di produrre una risposta biologica(non hanno attivit intrinseca), ma inibisce (parzialmente o completamente) leffetto di un agonista che agisca attraverso lo stesso recettore

Recettore e significato clinico

1. I recettori determinano le relazioni tra dose di farmaco ed effetto farmacologico 2. I recettori sono responsabili della selettivit dellazione farmacologica 3. I recettori modulano le azioni degli antagonisti farmacologici

Criteri di valutazione di un farmaco:

Efficacia: effettiva modificazione delle funzioni fisiologiche o degli stati patologici Indice terapeutico: rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti collaterali non desiderati Rapporto costo/beneficio

Lefficacia di un farmaco:
funzione del numero delle molecole di farmaco legate al recettore e dipende dal: numero dei recettori numero di molecole di farmaco presenti nel sito recettoriale affinit del farmaco al recettore > affinit >> legame

RELAZIONE DOSE-EFFETTO

Lintensit delleffetto prodotto da un farmaco dipende dalla sua concentrazione a livello recettoriale ed determinata dalla dose somministrata e dalla farmacocinetica del farmaco

Curva dose-effetto logaritmica

100 80 % Effetto 60 40 20 0 1 10
Agonista: Concentrazione efficace 50% (EC50, ED50) Antagonista: Concentrazione inibitoria 50% (IC50, ID50)

Effetto massimo

DE50 100 Log Dose 1000

Come si valuta lattivit di una molecola agonista?

100 75 50 25 0 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 AgonistaA AgonistaB

% Effetto

Agonista [Log M]

Riepilogo sulla quantificazione dellagonismo

POTENZA : AFFINITA RECETTORIALE

EFFICACIA :

DENSITA RECETTORIALE EFFICIENZA DI RISPOSTA CELLULARE

EC50

CONCENTRAZIONE DI FARMACO CHE CAUSA IL 50 % DELLEFFETTO MASSIMALE

VALUTAZIONE DELLA POTENZA DAL CONFRONTO DEI VALORI DI EC 50

Percentuale cumulativa dei pazienti che rispondono ai livelli plasmatici del farmaco
A. Warfarin: basso indice terapeutico % dei pazienti B. Penicillina: elevato indice terapeutico

Si definisce indice terapeutico di un farmaco il rapporto tra dose tossica 50% (TD50 ) e dose efficace 50% (ED50) Un buon indice terapeutico dovrebbe essere > di 10 (TD50 >> > ED50) La finestra terapeutica lintervallo di [C] nel quale si ottiene un buon risultato terapeutico senza che si manifestino effetti collaterali

Farmaco ideale
rapporto beneficio/rischio rapporto beneficio/costo

Interrelazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica

Volume di distribuzione

biodisponibilit

clearance

FARMACOCINETICA
Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante lanalisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE

Preparazioni farmaceutiche di origine industriale

Specialit medicinali: preparati e messi in commercio con un nome fantasia (es. aspirina) e in confezioni particolari che non possono essere modificate dal farmacista. Necessitano di AP (Autorizzazione alla Produzione) e AIC (Autorizzazione Immissione in Commercio); Medicinali equivalenti (ex generici): i medicinali non pi protetti da brevetto possono essere preparati e commercializzati - dopo aver ottenuto l'AIC - con la denominazione comune della sostanza (es. acido acetilsalicilico) o, in sua assenza, con la denominazione scientifica (es. acido oidrossibenzoico).

Preparazioni farmaceutiche allestite in farmacia

Galenici Magistrali Galenici Ospedalieri: Galenici Officinali detti anche Multipli: medicinali destinati a un determinato paziente e preparati in farmacia su prescrizione medica; medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati a essere impiegati esclusivamente all'interno dell'ospedale; medicinali preallestiti, preparati nella farmacia aperta al pubblico o in quella ospedaliera in base alle formulazioni presenti nel capitolo Preparazioni Farmaceutiche Specifiche della F.U. XI (precedentemente facenti parte del Formulario Nazionale). Queste preparazioni sono destinate ai clienti della farmacia o all'interno dell'ospedale. Il farmacista sempre responsabile solo della qualit delle sostanze utilizzate e della corretta tecnica di preparazione.

Quando un farmaco si definisce stabile?

Secondo la Farmacopea Italiana: un medicamento considerato stabile quando, in un determinato periodo di tempo, le sue propriet essenziali non cambiano o cambiano entro limiti tollerabili, se conservato in un recipiente adatto, in condizioni ben definite Preparazioni di temperatura, umiditallestiti e di esposizione farmaceutiche in farmacia alla luce''. Scadenza= garanzia di sicurezza ed efficacia. La data di scadenza si riferisce al prodotto integro nella confezione originale. Finch la confezione chiusa la maggior parte dei farmaci si conserva a lungo (3-5 anni). sempre indicata sulla scatola (obbligo di legge), ma non necessariamente sul contenitore interno o sul blister di alluminio. Per questo motivo i farmaci non vanno mai tolti dalla confezione

Come si conserva un farmaco?

Temperatura
La conservazione in frigorifero (tra 0 e 8 gradi) richiesta per certi medicinali poco stabili serve a evitare l'esposizione delle sostanze attive a temperature che potrebbero alterarne la struttura. Anche il freddo eccessivo pu danneggiare il farmaco Non conservare in frigorifero i farmaci per i quali non richiesto perch possono assorbire umidit o possono verificarsi altri inconvenienti come per es. aumento di viscosit per le pomate o aumento della fragilit delle supposte o delle compresse Come regola generale, i medicinali devono essere conservati alla temperatura riportata sulle confezioni. Se non ci sono indicazioni in merito, vanno conservati a temperatura ambiente, tra gli 8 e i 25 . Pu provocare alterazioni nella struttura dei farmaci fotosensibili Pertanto devono essere tenute ben chiuse ed sconsigliabile preparare con largo anticipo la dose di farmaco da assumere estraendola dal contenitore o versando le gocce nel bicchiere dell'acqua, pronte per essere assunte al bisogno. Pu favorire il deterioramento dei medicinali, abbreviando il loro periodo di validit. L'ideale conservarli in luoghi freschi e asciutti.

Luce

Umidit

Profarmaci

Formulazioni farmaceutiche

....

Scadenza delle preparazioni liquide e solide per via orale SCIROPPI e FIALOIDI
I vari sciroppi (espettoranti, sedativi per la tosse, antibiotici) vanno conservati sempre sotto i 25 C (per molti antibiotici ricostituiti meglio il frigorifero). La durata, una volta aperto lo sciroppo, di 1 2 mesi La validit degli antibiotici liofilizzati quella riportata sulla confezione, se non vengono ricostituiti. Una volta preparati (con laggiunta di acqua) la validit di 7-15 giorni, dopodich non vanno pi utilizzati. I fialoidi (flaconcini da bere) hanno una durata di pochi minuti una volta aperti e/o preparati.

COMPRESSE/CAPSULE
Le compresse/capsule di medicinali sono sigillate una ad una nei blister, per cui quando si preleva una compressa/capsula non si altera in alcun modo il farmaco rimasto: la data di scadenza quella riportata sulla confezione/blister. Alcuni prodotti (es. integratori) contengono le compresse/capsule in flaconi, quindi una volta tolto il coperchio (aperto il farmaco), il prodotto va usato entro 4 6 mesi.

Preparazioni per applicazione cutanea

Creme Lozioni Linimenti Pomate e unguenti Forme a consistenza molle, contenenti quantit varie di idrolati, da applicare sulla cute Soluzioni acquose o idroalcoliche di sostanze usate per lavare parti ammalate come il cuoio capelluto Forme semifluide costituite da oli, grassi, saponi e farmaci, da applicarsi sulla cute Forme di consistenza molle per la natura dello stesso farmaco e per leccipiente che pu essere un grasso (lanolina, vasellina, cera, ecc.). Le pomate si diversificano dagli unguenti perch sono formate da sostanze grasse ma non resinose, mentre gli unguenti hanno le une e le altre Saponi comuni in cui stato incorporato un medicamento Shampoo comuni in cui stato incorporato un medicamento da applicare sul cuoio capelluto Preparazioni costituite da grandi volumi di gas disperso in un liquido contenente principi attivi e un tensioattivo che assicura la formazione di schiuma Diluizioni di una soluzione concentrata di medicamenti o soluzioni di sali nellacqua necessaria per un bagno. Sono noti: bagni alcalini, solfurei, carbonici, iodati, caldi, tiepidi, freddi Bacchette di medicamenti che servono per toccare punti delle mucose o della cute Consistono in sostanze di base idrofila che trattiene il calore in cui sono dispersi principi attivi solidi o liquidi spalmati su tela in uno strato spesso prima dellapplicazione sulla cute Sono costituiti da mescolanze di cere, resine, corpi grassi nei quali sono incorporati medicamenti. Essi hanno forte potere adesivo. I cerotti transdermici sono preparazioni flessibili da applicare sulla pelle integra contenenti principi attivi che, dopo aver attraversato la cute, esplicano effetti locali e sistemici

Saponi medicinali Shampoo Schiume Bagni medicinali

Lapis o matite Cataplasmi Impiastri, cerotti

Una volta aperte, le pomate (creme, unguenti, gel) hanno una durata di circa 3 6 mesi se vengono conservate correttamente (chiusura completa del tappo, evitare che entri materiale estraneo nel tubo). ammissibile per utilizzare una pomata aperta fino al giorno della sua scadenza, con la consapevolezza che leffetto pu essere nullo o minore.

Tipi di veicoli
Liposomi Sono gusci sferici concentrici di fosfolipidi in un mezzo acquoso e la concentrazione di fosfolipidi influenza la funzione liposomiale. I liposomi penetrano pi rapidamente attraverso barriere epidermiche compromesse Sono polimeri che possono aumentare la solubilizzazione di alcuni farmaci incrementandone la penetrazione e diminuendo il potere irritativo Vescicole lipidiche altamente deformabili e ultraflessibili che penetrano nella cute quando applicate in modo non occlusivo Sono generate da una radiazione laser e possono permeabilizzare lo strato corneo facilitando il passaggio del farmaco

Microparticelle

Transfersomi

Onde pressorie

Vie di somministrazione di un farmaco

NATURALI
Orale Sublinguale Rettale Cutanea (topica) Inalatoria Oculare Vaginale ENTERALE

ARTIFICIALI
Endovenosa Intramuscolare Sottocutanea Transdermica Arteriosa Endorachidea Intracardiaca Intrarticolare Intratecale PARENTERALE

Razionale per la scelta della via di somministrazione

Tipo di farmaco: alcuni farmaci sono degradati nello stomaco o metabolizzati (inattivati) dal fegato troppo rapidamente, non sono assorbiti o distribuiti (non raggiungono il proprio recettore). Patologia: acuzie vs. trattamento cronico; stato di incoscienza o coma del paziente; alterazioni metaboliche

Somministrazione orale
Vantaggi Facilit di somministrazione Compliance del paziente Svantaggi Assorbimento irregolare Effetto terapeutico variabile e distante nel tempo Metabolismo epatico elevato (inattivazione) prima della distribuzione Inutilizzabile nelle urgenze Assorbimento irregolare dipendente da vari fattori:
Fisico-chimici Di formulazione Fisiologici Dimesioni delle molecole, salificazione,solvatazione ecc.. Soluzioni, sospensioni, capsule, compresse, preparazioni a cessione ritardata Stato di pienezza dei visceri, natura dei cibi ingeriti, grado di digestione, grado di motilit, vascolarizzazione e secrezione intestinali, effetto di primo passaggio, circolo enteroepatico Interventi chirurgici,(gastrectomia, shunt intestinali ecc), malattie intestinali(morbo celiaco, ecc..)interazioni farmacologiche

Clinici

Metabolismo di primo passaggio

dose 100 mg vena porta intestino tenue

80 mg 20 mg

circolazione sistemica

60 mg

metabolismo 1 passaggio

non assorbito 20mg

Fattori che influenzano lassorbimento dei farmaci per os in forma solida

FARMACO IN FORMA SOLIDA Grado di coesione DISINTEGRABILITA FORMAZIONE DI PARTICELLE SOLUBILITA Tipo di salificazione FARMACO IN SOLUZIONE ASSORBIMENTO FARMACO NELLA CIRCOLAZIONE SISTEMICA Eccipienti Tipo di farmaco

Somministrazione endovena
Svantaggi Vantaggi

Costo e difficolt di somministrazione Facilit di somministrazione Scarsa compliance del paziente Effetti tossici improvvisi Infezioni Embolismo Dosaggio preciso effetto terapeutico rapido Possibile in ogni stato patologico Possibile per ogni tipo e quantit (grandi) di farmaco

Somministrazione sottocutanea o intramuscolare

Svantaggi Dolore nel punto di iniezione Vantaggi Assorbimento rapido (10-30) per via intramuscolare, un po meno per via sottocutanea Possono essere assorbite molecole anche grandi attraverso i pori delendotelio o per pinocitosi Lassorbimento pu essere accelerato, mediante massaggio e riscaldamento della parte interessata, o ritardato con luso di vasocostrittori

Comparsa di ematomi, di pigmentazioni, iniezione intravasale del farmaco Potrebbe precipitare al pH fisiologico del liquido interstiziale

Compromissioni di tronchi nervosi (nervo sciatico)

Somministrazione per via topica

Ogni applicazione diretta del farmaco nella sede in cui esso deve agire viene definita TOPICA (dal greco topos = luogo). Il termine topico si riferisce allapplicazione di ridotti volumi e basse concentrazioni, in modo tale da essere sicuri che il farmaco agisca esclusivamente in quella sede. Esempi sono: pomate, creme, lozioni, polveri o spray applicati sulla pelle, gocce negli occhi e pomate oftalmiche, Gocce e spray nel naso Gocce nelle orecchie Soluzioni o spray per la cavit orale Soluzioni o spray per il retto, la vagina o luretra

Indicazioni sulla scelta delle preparazioni per applicazione cutanea

-Unguenti: costituiti da una base a basso contenuto di acqua, sono indicati nel trattamento delle dermatosi secche, squamose ad impronta lichenoide ed ipercheratosica. La base grassa, per le sue propriet occlusive, esplica infatti un vantaggioso effetto emolliente che permette al farmaco di agire in profondit; -Pomate: costituite da una base grassa contenente una modica percentuale di acqua, sono indicate, in qualunque localizzazione, nel trattamento delle superfici cutanee delicate, sia secche, sia umide, purch non eccessivamente secernenti. In particolare, le pomate assicurano alla cute un appropriato apporto lipidico, senza bloccare la respirazione e gli scambi di calore. -Creme: costituite usualmente da emulsioni olio/acqua poco grasse, sono particolarmente indicate nel trattamento di lesioni secernenti e di zone cutanee umide, come la regione inguinale ed il cavo ascellare, dove opportuno impiegare una base con elevato contenuto acquoso che permetta il flusso del secreto ed induca una rapida essudazione ed essiccamento della cute. -Lozioni: sono indicate quando si debbano applicare piccole quantit su vaste superfici cutanee, o per applicazione in zone di difficile accesso quali quelle pelose. -Gel: sono indicati nelle forme essudative, o quando sia desiderato per localizzazioni particolari un veicolo trasparente. -Schiume: sono impiegate per ottenere un'azione detergente medicata della cute glabra o pelosa, delle unghie infette da miceti, lieviti, ecc. Offrono il vantaggio di sostituire il sapone che potrebbe irritare la pelle gi compromessa dall'infezione.

Somministrazione per via topica

Penetrazione transcutanea diffusione semplice Lenta Facilitata Strato corneo Bassa idratazione cute lesa veicolo oleoso

bendaggio occlusivo Penetrazione transmucosa diffusione semplice

FATTORI CHE CONDIZIONANO LASSORBIMENTO DI UN FARMACO Per assorbimento si intende il passaggio del farmaco dallambiente esterno alla circolazione sistemica
La principale barriera che limita la diffusione dei farmaci nellorganismo la membrana cellulare..

Caratteristiche del farmaco: massa molecolare, stato fisico, carica, stabilit, solubilit. Propriet dellorganismo: morfologia e dimensioni della superficie assorbente, perfusione dellarea assorbente, specie, razza, et, stato nutrizionale, stato di salute.. Caratteristiche dellesposizione: dose, via di somministrazione, durata del contatto con la superficie assorbente. Fattori esogeni: interazione con altre sostanze ecc..

MEMBRANA CELLULARE
Proteine periferiche Membrana plasmatica carboidrati

Fluido extracellulare
glicoproteina

Filamenti di citoscheletro

Proteina integrale

La membrana cellulare costituita da un doppio strato fosfolipidico le cui teste idrofile formano le superfici interna ed esterna e le code idrofobe si uniscono al centro della membrana. Il doppio strato ha uno spessore di circa 4,5 nanometri. Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi. Alcune dette periferiche sono disposte su entrambe le facce della membrana, altre dette integrali penetrano nella membrana e lattraversano completamente.

Assorbimento di un farmaco
Comporta il passaggio di membrane cellulari Si distingue generalmente in: Passivo secondo il gradiente di concentrazione (gran parte dei farmaci) Attivo ad opera di proteine trasportatrici e dipendente dallATP Lassorbimento secondo gradiente di concentrazione (passivo) pu avvenire soltanto quando il farmaco liposolubile, quindi non ionizzato. Poich la gran parte dei farmaci presenta una carica sulla molecola, il pH influenza lo stato di ionizzazione della molecola e quindi il suo assorbimento

Permeabilit di differenti sostanze attraverso la membrana plasmatica

MOLECOLE IDROFOBICHE PICCOLE MOLECOLE POLARI NON CARICHE GRANDI MOLECOLE POLARI NON CARICHE IONI

CO2 , N2 , O2 BENZENE H2O UREA ETANOLO GLICEROLO

MOLTI FARMACI

PASSAGGIO PASSIVO (DIFFUSIONE PASSIVA): AVVIENE SECONDO IL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE

GLUCOSIO SACCAROSIO K+ Mg2+ H+ Na+ Ca2+ ClHCOHPO42AMINO ACIDI ATP GLUCOSIO-6-P

MOLECOLE POLARI CARICHE

PASSAGGIO MEDIATO DA SPECIFICHE PROTEINE DI MEMBRANA

doppio strato lipidico

Passaggio dei farmaci attraverso le membrane biologiche in funzione delle loro caratteristiche chimico-fisiche
Caratteristiche del farmaco Passaggio attraverso le membrane biologiche
PROCESSO PASSIVO Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con diametro molecolare inferiore a 4 (acqua, urea, alcool) Elettroliti deboli (la maggior parte dei farmaci) - Filtrazione attraverso i pori

- Diffusione semplice della forma indissociata. Il trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal gradiente di pH ai due lati della membrana MECCANISMO DI TRASPORTO

Sostanze idrosolubili non ionizzate con diametro superiore a 4 (glucosio) Acidi e basi organiche ionizzate Proteine ed altre grosse molecole

- Diffusione facilitata senza dispendio energetico per mezzo di un trasportatore -Trasporto attivo con dispendio energetico mediante un trasportatore - Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)

Meccanismi molecolari attraverso cui pu avvenire il passaggio di farmaci attraverso la membrana

A B C D E

A: diffusione passiva: regolata dalla lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

Diffusione semplice
E la modalit pi frequente di passaggio dei farmaci attraverso le membrane Avviene attraverso la porzione lipidica della membrana Avviene sempre secondo il gradiente di concentrazione E direttamente proporzionale al gradiente di concentrazione e alla superficie della membrana E inversamente proporzionale allo spessore della membrana E tanto pi rapida quanto pi il farmaco liposolubile Non richiede consumo di energia Dipende solo dalle caratteristiche chimico-fisiche del farmaco

Influenzano lassorbimento..
Flusso ematico Superficie totale disponibile Tempo di contatto pH e pKa

farmaco pka = 6,5

Acido acetil salicilico

Meperidina

Grado di ionizzazione
Acido: non ionizzato in ambiente acido Base: non ionizzata in ambiente basico

Time-course delle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con cinetica di ordine 1 in funzione della via di somministrazione
EV IM OS

[C] plasmatica ( g/ml)

80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25

T e m p o (h)

Biodisponibilit di un farmaco
Per biodisponibilit si intende la frazione di farmaco somministrato che raggiunge il circolo sistemico La biodisponibilit endovena uguale a 100%
DOSE Circolo sistemico

Biodisponibilit orale= AUC orale x 100 AUC iniettato

Andamento temporale della concentrazione plasmatica di un farmaco dopo somministrazione orale

Rapporto tra la curva della concentrazione plasmatica di un farmaco e leffetto farmacologico

Distribuzione dei farmaci

La distribuzione di un farmaco il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
E influenzata da: a) a) b) c) Flusso ematico e irrorazione degli organi Permeabilit capillare Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il peso corporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg

Definizione di volume di distribuzione

Si definisce volume di distribuzione quel volume che conterrebbe la quantit totale di farmaco se questo avesse la stessa concentrazione di quella plasmatica

Secondo la distribuzione del farmaco nei vari compartimenti si distinguono:

-Farmaci che si distribuiscono solo nel plasma avranno un Vd di 3-4 litr i (volume plasmatico) -Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa dei liquidi extracellulari avranno un Vd di circa 15 litri (volume dei liquidi extracellulari) -Farmaci che si distribuiscono nella fase acquosa di tutto lorganismo avranno un Vd di circa 42 litri (lacqua corporea totale) -Farmaci che si concentrano allinterno delle cellule avranno un Vd anche molto superiore al volume corporeo.

Vd di alcuni farmaci
Volume plasmatico (4l) Volume interstiziale (10l)

Volume intracellulare (28l)

Se il Vd di un farmaco elevato significa che uno o pi tessuti lo accumulano

Importanza clinica del Vd

calcolo della dose iniziale di un farmaco e per giudicare lefficacia Calcolo della dose tossica Sequestro del farmaco in siti particolari
-Paziente psicotico: 35 anni, 75kg -Ha ingerito 18 compresse di barbiturico da 50 mg a scopo suicida -Minima dose tossica (MDT) plasmatica del barbiturico circa 750 ng/ml -Vd del farmaco 21L/kg -Dose ingerita totale = 900mg Il paziente se la potr cavare? Vd totale: 75kg x 21 =1575 L Dose minima tossica =750ng x 1575L=1181mg

Tipi di barriere tissutali ai farmaci

Tipi di barriere tissutali ai farmaci mucosa gastroenterica barriere epiteliali della pelle, della cornea, della vescica, del polmone barriere capillari (capillari con maculae, fenestrati, con giunzioni occludenti) barriera emato-encefalica peritoneo placenta

Flusso ematico
Rene Concentrazione tissutale

Cervello

Tess. adiposo

3 Tempo (minuti)

Alla somministrazione Farmaco idrosolubile

Plasma

Allequilibrio

Cellule

Farmaco liposolubile
Plasma

Cellule

Cellules

Struttura chimica del farmaco

Tiopentale

Concentrazione nel SNC

Pentobarbitale

IDROFILIA

Barbitale

Ac. salicilico

15

30 Tempo (minuti)

60

Distribuzione dei farmaci

La distribuzione di un farmaco il suo trasferimento dal torrente circolatorio ai tessuti
E influenzata da: a) a) b) c) Flusso ematico e irrorazione degli organi Permeabilit capillare Caratteristiche fisico-chimiche del farmaco Legame con le proteine plasmatiche (albumine)

Poich il volume dei vari compartimenti idrici varia con il peso corporeo il Vd viene riferito al peso quindi espresso in L/Kg

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

I farmaci si legano, nella maggioranza dei casi, alle albumine (se acidi) e alla glicoproteina acida alfa 1 (se basico) La quantit di farmaco che si lega variabile
Il legame debole ed reversibile in millesecondi

La quota di farmaco legata in equilibrio con la quota libera La quota di farmaco legata quindi funzione della concentrazione del farmaco libero; se questa cresce cresce anche la quota legata fino ad un massimo che dipende dalla saturazione dei siti disponibili La quota legata alle proteine farmacologicamente inattiva

Legame del farmaco alle proteine plasmatiche

Conseguenze farmacocinetiche e farmacodinamiche del legame dei farmaci alle proteine plasmatiche

questo legame mantiene un gradiente di concentrazione tra sede di somministrazione e plasma favorendo lassorbimento se il Vd grande il farmaco spiazzato passa nei siti periferici e la modifica della concentrazione plasmatica non significativa, se invece il Vd basso il farmaco libero aumenta notevolmente la concentrazione plasmatica con serie conseguenze se il farmaco ha un basso indice terapeutico il legame limita anche lescrezione renale perch il farmaco legato non viene filtrato dal glomerulo se un farmaco ha un indice terapeutico basso la sua tossicit potrebbe aumentare bruscamente se somministrato a dosi superiori a quelle necessarie alla saturazione dei siti di legame delle proteine

Legame con le proteine plasmatiche

Solo il farmaco non legato alle proteine plasmatiche si distribuisce ai tessuti e produce il suo effetto biologico Albumina o alfa-1 glicoproteina acida

Perch importante?
Se un farmaco si lega molto alle proteine plasmatiche necessario dare una dose di carico per avere un effetto terapeutico Se un farmaco si lega alle proteine plasmatiche e un altro agente compete per tale legame e lo spiazza:
se era legato per il 97% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazione libera raddoppia! se era legato per il 70% e viene spiazzato per il 3% la sua concentrazione libera varia ma non drasticamente!

Legame con le proteine plasmatiche

Perch importante?
Warfarin
anticoagulante (INR=2-3) legato alla albumina per il 97-99% Un paziente in trattamento con warfarin colpito da attacco epilettico: somministrazione di fenitoina: INR sale a 10.
INR=International Normalised Ratio, indice del tempo di coagulazione. Circa 1 in condizioni fisiologiche

Importanza clinica dello spiazzamento dei farmaci

Il legame in genere debole e non selettivo per cui farmaci con caratteristiche fisico-chimiche simili competono tra di loro e lentit dellinibizione dipende dallaffinit di legame e dalla concentrazione relativa dei due farmaci

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico

Insufficienza epatica Insufficienza renale Enteropatie Parassitosi Ustioni

Proteine

Se aumenta la quota libera:

Aumento delleffetto Aumento della velocit di eliminazione

METABOLISMO
Principio attivo Reazioni di fase I OSSIDAZIONE RIDUZIONE IDROLISI
reazioni catalizzate dal sistema dei citocromi P450 (CyP450)

Metaboliti di fase I Fase I: il farmaco risulta attivato, inattivato, immodificato o pi tossico -OH -COOH -NH2 -SH Reazioni di fase II CONIUGAZIONE Metaboliti coniugati ELIMINAZIONE
Il farmaco coniugato solitamente inattivo e pi idrosolubile

Induzione enzimatica
Definizione: aumento reversibile del contenuto di enzimi epatici capaci di metabolizzare certi farmaci causato da somministrazione dei farmaci stessi, di altri farmaci, da abitudini alimentari o da tossine ambientali Pu essere dovuta ad un aumento di espressione dellenzima per aumento della trascrizione o della traduzione o per diminuizione della sua degradazione. Linduzione pu causare un aumento della velocit di distruzione dei farmaci con conseguente diminuizione dei loro effetti (tolleranza di tipo farrmacocinetico).

SI VERIFICA DOPO RIPETUTE SOMMINISTRAZIONI DEL FARMACO

SI VERIFICA ALLA PRIMA SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO

Fattori che influenzano gli enzimi CYP

Induttori Insetticidi: lindano, DDT Idrocarburi policiclici aromatici: Benzopirene, diossina Alcool etilico Additivi alimentari

Induttori enzimatici

Inibitori enzimatici

Polimorfismo genetico
Il polimorfismo genetico dipende da mutazioni genetiche che determinano lespressione di proteine varianti tra gli individui ed responsabile della variabilit della risposta ai farmaci metabolizzatori lenti metabolizzatori rapidi poor metabolizer extensive metabolizer fenotipo PM fenotipo EM

Quali conseguenze?
accumulo sistemico per ridotta clearance epatica e rischio di reazioni avverse
-bloccanti, antidepressivi triciclici, codeina

GENE CYP2D6

PM 10%

IM 35%

EM 48%

UM 7%

VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA

PRINCIPALI

SECONDARIE

Clearance di un farmaco: volume di plasma depurato dal farmaco nellunit di tempo (ml/min) Dipende dal t1/2 e dal Vd

Come funziona il rene

escrezione= filtrazione glomerulare + secrezione tubulare riassorbimento tubulare

Fattori che influenzano la escrezione renale

Concentrazione plasmatica Liposolubilit e ionizzazione del farmaco pH urinario Legame alle sieroproteine Flusso urinario Et Insufficienza renale

Influenza Clr solo nel caso di trasporto saturabile Nel riassorbimento tubulare Nel tubulo distale e nel dotto collettore Per un farmaco escreto solo per filtrazione glomerulare Per i farmaci con concentrazione plasmatica ed urinaria simile La Clr bassa nei neonati ed ridotta negli anziani Si valuta con la Cl della creatinina che eliminata solo per filtrazione glomerulare

Somministrazione contemporanea di altri farmaci che possono: Modificare il flusso urinario Modificare il pH urinario Competere con i meccanismi di secrezione tubulare Antiipertensivi e vasodilatatori Diuretici tiazidici, antiacidi Probenecid compete con la penicillina

Emivita di un farmaco (t1/2)

E il tempo necessario affinch la concentrazione plasmatica di un farmaco si riduca della met dopo ununica somministrazione

T1/2 = Vd / Cl
Necessaria per determinare:
Intervalli tra le dosi Durata delleffetto benefico o tossico

Emivita di un farmaco (t1/2) dopo una dose singola per EV

iniettati 100 mg

Il tempo di dimezzamento del farmaco non dipende dalla grandezza della dose somministrata

iniettati 50 mg

A cosa serve lemivita?

Sono necessarie circa 5-7 emivite per raggiungere lo steady-state Sono necessarie almeno 7 emivite per ottenere il wash-out del farmaco Somministrando un farmaco a intervalli di una emivita si ottengono minime oscillazioni della concentrazione ematica intorno a quella terapeutica (steady-state)

Il monitoraggio terapeutico si effettua alla stato stazionario