Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas

Tema15. Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Contenido

Tema14. Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas ................................................................. 1 I. INTRODUCCION...................................................................................................................... 1 II. GENTICA Y ESQUIZOFRENIA .................................................................................................... 2 A. Epidemiologa gentica......................................................................................................... 2 B. Marcadores genticos .......................................................................................................... 3 C. Modelos de transmisin gentica........................................................................................ 3 III. NEUROQUMICA Y ESQUIZOFRENIA ......................................................................................... 4 A. Neurotransmisores ............................................................................................................... 4 B. Pptidos ................................................................................................................................ 6 IV. NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA .................................................................................. 7 A. Esquizofrenia y neurovirus ................................................................................................... 8 B. Sistema inmunitario .............................................................................................................. 8 V. ALTERACIONES CEREBRALES .................................................................................................... 9 A. Alteraciones estructurales .................................................................................................... 9 B. Alteraciones funcionales..................................................................................................... 10 C. Alteraciones electrofisiolgicas ......................................................................................... 10 D. Alteraciones neuropsicolgicas .......................................................................................... 11 VI. MODELOS EXPLICATIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA .................................................................. 11

I. INTRODUCCION
La esquizofrenia es una entidad clnica especialmente compleja. Esta tiene un carcter heterogneo de esquizofrenia. Son importantes las variaciones entre los pacientes a ser diagnosticados, diferencias en relacin a la edad de forma de inicio del trastorno, en los sntomas presentes y en los fenmenos asociados a estos sntomas, en el curso pronstico, en la respuesta a los tratamientos y a los factores de riesgo observado. La esquizofrenia surge por la interaccin de mltiples factores causales, y tanto investigadores como clnicos estn de acuerdo en que para que se desarrolle un trastorno esquizofrnico es necesaria una combinacin de factores genticos de predisposicin y de factores ambientales. La hiptesis de trabajo ms probable en relacin con esquizofrenia es que no es una enfermedad nica causada por un proceso patofisiolgico o etiolgico nico o incluso por un grupo de mecanismos claramente identificados, sino que en la esquizofrenia conviven un grupo heterogneo de trastornos que comparten algunas caractersticas clnicas comunes, pero que pueden ser el teolgicamente diversos. 1

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II. GENTICA Y ESQUIZOFRENIA

A. Epidemiologa gentica Los datos epidemiolgicos confirman repetidamente que la esquizofrenia: Es ms comn entre los miembros de las familias de personas esquizofrnicos que entre parientes de personas no esquizofrnicas. La mayor proximidad en el grado de parentesco con el sujeto esquizofrnico incrementa el riesgo. Si bien los estudios familiares inducen a pensar que en la esquizofrenia puede haber un componente gentico, dichos estudios no establecen las bases genticas de la misma. Los miembros de una familia estn expuestos a las mismas influencias ambientales que el paciente esquizofrnico y pudieran ser estas influencias las que condujeron a la esquizofrenia. Un mtodo ms idneo para precisar el peso de los factores genticos en la esquizofrenia y discernir la importancia de las influencias genticas y/o ambientales son los estudios de gemelos y de adopcin. Estos parten de la hiptesis de que la concordancia gentica para esquizofrenia es mayor para los gemelos monocigticos que entre los dicigticos, debido a la mayor similitud gentica entre los primeros. Es difcil comparar los resultados obtenidos con esta metodologa que no siempre ha sido estricta en la seleccin de los pares de gemelos o en la utilizacin de criterios operacionales para establecer el diagnstico. No obstante, tanto los primeros estudios, como investigaciones llevadas a cabo con mayor rigor metodolgico sealan que la tasa promedio de concordancia est en torno al 46% para los monocigticos frente al 14% para los dicigticos. Los datos de concordancia entre los gemelos mono y dicigticos apoyan suficientemente la importancia de los factores genticos; sin embargo, que la concordancia no sea del 100% en los gemelos idnticos deja abiertos los interrogantes de las hiptesis ambientalistas. Los estudios de adopcin han supuesto una oportunidad para estudiar por separado los factores ambientales y las influencias de la herencia que predisponen al desarrollo de la esquizofrenia. Heston (1966) investig el riesgo comparativo aparece esquizofrenia de 47 hijos adoptados de madres esquizofrnicos, comparados con un grupo control de caractersticas similares, cuyas madres biolgicas eran normales. Durante el seguimiento (ms de tres dcadas) un nmero significativamente mayor de hijos de madres esquizofrnicos presentaban esquizofrenia. De estos trabajos se pueden obtener dos conclusiones: 1. Cuando una persona adoptada desarrolla un trastorno esquizofrnico se encuentra una prevalencia significativamente mayor de este trastorno en los padres biolgicos que en los adoptivos. 2. Si un individuo adaptado, hijo de padres biolgicos sanos, viven una familia adoptiva donde uno de sus miembros sufre un trastorno esquizofrnico, tienen menos riesgo de desarrollar este trastorno que un hijo de padres biolgicos con una enfermedad mental que es criado en una familia adoptiva en la cual ninguno de sus miembros presenta manifestaciones psicticas. Los estudios comentados apuntan que la herencia est presente en la esquizofrenia, aunque estn lejos de dilucidar qu es lo que se hereda. 2

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B. Marcadores genticos Los marcadores genticos son caractersticas heredadas, polimrficas y su modo de transmisin y localizacin cromosmica es conocido, encontrndose entre ellos los grupos sanguneos, determinadas enzimas y los antgenos de histocompatibilidad (HLA). El sistema HLA se haya asociado a algunas enfermedades que presentan en su origen mecanismos de tipo autoinmune, como la diabetes mellitus o la esclerosis mltiple. El hecho de que estas enfermedades tengan algunas caractersticas que comparten con la esquizofrenia llev el estudio del sistema HLA como marcador gentico de esquizofrenia. La investigacin y un avance notable son las tcnicas de la gentica molecular. En este campo, los estudios de anlisis de ligamento (detectar un gen marcador que este prximo al gen causante de una enfermedad y la construccin de mapas cromosmico de determinados genes, puede ser muy prometedores. Mediante esta estrategia se seleccionan familias con varios individuos esquizofrnicos y se toman muestras de sangre de todos los miembros de la familia para aislar el ADN de cada muestra. El ADN se corta en segmentos y se comparan los segmentos de los miembros esquizofrnicos de la familia con los segmentos de los miembros no esquizofrnicos utilizando la tcnica denominada fragmentos polimrficos de restriccin. Los investigadores concluyeron que la existencia de un gen o genes defectuosos en el rea del cromosoma 5 establecera una predisposicin en, al menos, algunos casos de esquizofrenia. Investigaciones en distintas muestras no corroboran estos resultados. Estas tcnicas aplicadas al estudio gentico de la esquizofrenia presentan ciertas limitaciones: Asumen un modelo de herencia mendeliano que posiblemente no sea el que corresponden esquizofrenia. La penetrancia del gen o genes de la esquizofrenia es reducida. Se constata la existencia de fenocopias. Si a esto aadimos los posibles errores en el diagnstico de sujetos de estudio y la necesidad estudiar muestras grandes de familias con varios individuos afectados y a ser posible durante varias generaciones, los estudios del ligamento constituyen todo un reto. C. Modelos de transmisin gentica Si los factores genticos estn presentes en las causas de la esquizofrenia, el paso siguiente sera qu es lo que se hereda?; hay genes especficos que determinan en riesgo la esquizofrenia? Estas preguntas tienen respuesta en algunas enfermedades que obedecen a las leyes mendelianas de la herencia, pero aunque pudieran existir alguno o algunos genes especficos, la esquizofrenia difiere de los trastornos mendelianos clsicos, al menos en cuatro aspectos: La mayor parte de los trastornos mendelianos tienen una penetrancia completa. Es decir, si se hereda el gen patolgico, siempre se padecern trastornos y la persona vive durante el periodo de riesgo. Para la esquizofrenia un individuo puede tener un alto riesgo gentico para la esquizofrenia y no manifestarla nunca. 3

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas En la mayor parte de las condiciones mendelianas, en todos los individuos que aparecen los sntomas tpicos del trastorno, estos sntomas son causados por el gen enfermo (efecto directo). En el caso de la esquizofrenia esto es cierto, son muchos los casos en los que aparecen sntomas como los esquizofrnicos causados por condiciones metablicas, neurolgicas o por el efecto de determinadas drogas. La mayor parte de las condiciones mendelianas son homogneas en su etiologa (alteraciones en el mismo gen). La esquizofrenia es, por contraste, un trastorno relativamente comn y es heterognea desde el punto de vista gentico. Esto significa que defectos en varios genes probablemente terminen el riesgo para formas esquizofrenia que son clnicamente indistinguibles, aunque distintas desde el punto de vista de su etiologa. En la mayor parte de los trastornos mendelianos haya una clara discontinuidad entre individuos afectados en afectados. Tales lmites no estn claros en el caso de la esquizofrenia. Si los modelos de gen nico (teoras monognicas) no pueden explicar por qu se hereda el riesgo de padecer una esquizofrenia, los modelos polignicos ofrecen un marco ms amplio de investigacin. Estos modelos proponen que la esquizofrenia puede estar causada por una combinacin de un nmero especfico de genes en interaccin y ciertos factores ambientales prenatales y postnatales. Por tanto, el riesgo de desarrollar esquizofrenia puede estar ligado a un rasgo con una distribucin continua, donde habra un umbral para la expresin clnica de la enfermedad y slo los individuos que sobrepasen un determinado umbral de susceptibilidad manifestaran en el trastorno.

III. NEUROQUMICA Y ESQUIZOFRENIA

A. Neurotransmisores

1. Dopamina
La hiptesis de la dopamina sugiere que una hiperactividad de las neuronas dopaminrgicaspresente, al menos, en algunos esquizofrnicos, y el incremento de DA puede relacionarse con sntomas especficos, tales como delirios y alucinaciones. La hiperactividad funcional y hipotetizada podra explicarse por alguno de los siguientes mecanismos: una excesiva produccin de dopamina por parte de las neuronas que la transmiten un exceso de la cantidad de dopamina en la unin sinptica, debido a alteraciones en su catabolismo o en su recaptacion una hiperactividad funcional de las neuronas receptoras. Hoy no existe consenso sobre cul es el papel de la DA en la etiologa de la esquizofrenia. Incluso la situacin se hizo ms compleja desde el descubrimiento de que diferentes subtipos de receptores dopaminrgicos pueden interactuar unos con otros y desde el desarrollo de frmacos con mecanismos de accin diferente de las drogas antipsicticas clsicas.

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Las principales limitaciones de la formulacin inicial son: Falta de evidencia directa de un incremento de liberacin de DA. DA y heterogeneidad de la esquizofrenia. La alteracin dopaminrgica no puede por s mismo justificar la sintomatologa tan variada que presentan los pacientes esquizofrnicos. La hiptesis dopaminrgica revisada propone que la esquizofrenia se asociara a una disregulacin en la transmisin dopaminrgica que origina una hiperfuncin en la transmisin dopaminergica subcortical en las proyecciones mesolmbicas y una hipofuncin en las proyecciones dopaminrgicas mesocorticales al crtex prefrontal que origina una hipoestimulacin de los receptores D1 y la aparicin de sintomatologa negativa y alteracin de las funciones cognitivos superiores por dficit en la funcin dopaminrgica cortical. Sin embargo, aunque la hiptesis de la dopamina en su nueva versin sigue vigente, en el campo de la neuroqumica se estn descubriendo interacciones del sistema dopamnico con otros sistemas de neurotransmisores o conciertos neuropptidos cerebrales que actan como tales, de ah la importancia de tenerlos en cuenta en la investigacin de esquizofrenia.

2. Noradrenalina (NA)
Varios investigadores han postulado que la noradrenalina juega un importante papel en la patofisiologan de la esquizofrenia. Las bases para esta afirmacin derivan de la relacin de las vas en la sntesis de las catecolaminas DA y NA, de los datos empricos sobre mediaciones de NA en otros trastornos mentales, y de interaccin demostrada experimentalmente entre los sistemas de neurotransmisin de la DA y la NA en el SNA. Sin embargo, se han encontrado otros estudios clnicos que demuestran claramente medidas anormales de actividad de NA en pacientes con esquizofrenia. Algunos autores concluyeron que los sistemas de la NA intervienen en los estados psicticos agudos y que sufren algn tipo de alteracin durante los periodos de exacerbacin de la sintomatologa.

3. Serotonina (5-HT)
La relacin serotonina-esquizofrenia se estableci fundamentalmente a partir de la observacin de que algunos compuestos psicticomimticos como el cido lisrgico (LSD) tienen una estructura y indlica, y su propiedad farmacolgica ms importante es su afinidad con los receptores serotoninrgicos. stos receptores estn distribuidos en regiones cerebrales con importantes funciones comportamentales. La serotonina inhibe la funcin dopamonrgica en la corteza, el sistema lmbico y el ncleo estriado, as como las terminales dopaminrgicas del cerebro anterior. Descrito el efecto inhibitorio de la serotonina en la transmisin dopaminrgica, los frmacos inhibidores de la funcin serotoninrgica debieran desinhibir la transmisin dopaminrgica crtex prefrontal y mejorar, por tanto, la clnica de la sintomatologa negativa.

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4. GABA
El cido gamma amino butrico (GABA) es el neurotransmisor inhibidor ms abundante en el cerebro y del cual tambin se ha hipotetizado que contribuyen en la patofisiolgia de la esquizofrenia. La hiptesis de partida es que la disminucin de las concentraciones de GABA conduciran a una desinhibicin del SNC, hecho relacionado con la sintomatologa aguda de la esquizofrenia. Tal hiptesis se concret afirmando que una disminucin del sistema gabargico alterara la modulacin inhibidora del GABA sobre las vas dopaminrgicas, provocando los sntomas psicticos. Numerosos estudios de tejido cerebral post mortem han descrito alteraciones de la actividad neuronal del GABA en la esquizofrenia. B. Pptidos Los primeros estudios se focalizaron en la utilizacin de neuropptidos activos comportamentalmente como agentes de tratamiento, pero se han encontrado que tienen poca eficacia clnica. En la actualidad, el ncleo de su investigacin en relacin con la esquizofrenia radica en obtener ms informacin sobre los neuropptidos que interaccin con los sistemas dopaminrgicos. Se ha encontrado que la colecistoquinina (CCK) funciona con las caractersticas de un neurotransmisor o neuromodulador. Estudios clnicos encontraron niveles basales reducidos de CCK en el LCR de pacientes esquizofrnicos libres de droga al ser comparados con controles, y la rapidez de respuesta al haloperidol estaba relacionada inversamente con los niveles basales de CCK. Por otra parte, encontraron un incremento en los niveles de CCK plasmtico en pacientes esquizofrnicos sin tratamiento en comparacin con los controles, en los cuales decreci con el tratamiento de haloperidol. Anteriores estudios en sujetos esquizofrnicos y controles han encontrado incremento, disminucin o no diferencias en la CCK del fluido cerebroespinal. Con respecto a la neurotensina (NT), se ha mostrado mediante estudios fisiolgicos, anatmicos y comportamentales que interacta con la DA. La NT se localiza con la DA en neuronas hipotalmicas e imitan muchas de las acciones de las drogas antipsicticas. El tratamiento agudo o crnico con haloperidol incrementa las concentraciones de NT en los ncleos accubens y caudado. Los cambios en la concentracin de NT parece que son especficos de la esquizofrenia, dado que no se han encontrado diferencias en los niveles de NT en el LCR en pacientes con otros trastornos, incluyendo depresin y enfermedad de Alzheimer. La somatostatina se distribuye de forma abundante en el SNC, con altas concentraciones en regiones subcorticales y crtex. Estimula la liberacin de DA del estriado, y la DA sucesivamente estimula la liberacin de somatostatina en varias regiones. Dado que no hay una evidencia directa de las alteraciones de la dopamina en la esquizofrenia, debe potenciarse el estudio de neuropptidos que puedan modular la actividad normal dopaminrgica.

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IV. NEURODESARROLLO Y ESQUIZOFRENIA

Muchos de los factores que se han asociado al riesgo de padecer esquizofrenia inciden en los procesos tempranos del neurodesarrollo (durante el periodo prenatal y perinatal de la vida) y mucho antes de la eclosin de los primeros sntomas que llevan al diagnstico de esquizofrenia. El estudio de estos factores ambientales de posible relevancia etiolgica ha fundamentado el auge de la llamada hiptesis del neurodesarrollo. La hiptesis del neurodesarrollo trata de explicar el modo en que factores de muy diversa ndole incide sobre momentos clave de la organizacin histolgica y estructural del sistema nervioso central, generando lesiones objetivables que permanecen estables a lo largo de la vida de los sujetos que padecen la enfermedad. En la actualidad se sustenta sobre una serie de hallazgos en diferentes reas de investigacin que se pueden concretar en los siguientes puntos: Elevada frecuencia de historia de exposicin a noxas durante el desarrollo embrionario o de complicaciones perinatales en pacientes afectos de esquizofrenia. Elevada frecuencia de signos neurolgicos menores y anomalas fsicas en pacientes sin poblacin de alto riesgo. Anomalas estructurales y metablicas en el cerebro de pacientes con primer episodio de esquizofrenia y sus familiares no psicticos. Presencia habitual en pacientes de signos de dficit premrbidos en variables relacionadas con el rendimiento cognitivo y el funcionamiento sociolaboral y acadmico. Hallados neuropatolgicos post mortem que orientan hacia posibles alteraciones en los procesos de organizacin histolgica durante el neurodesarrollo. Respecto a los factores que tienen su incidencia en el periodo prenatal y perinatal, se han constatado datos clnicos en personas con esquizofrenia, como la observacin de pequeas malformaciones fsicas, o la mayor ocurrencia de complicaciones en el embarazo y el parto; hechos que, amn de tener un posible origen gentico o traumtico, pueden ser causados por la exposicin a factores ambientales. Una de las reas de investigacin que sustenta la hiptesis del neurodesarrollo disfuncional en esquizofrenia, proviene del hecho de que las personas que la desarrollan han presentado complicaciones obsttricas y perinatales en mayor proporcin que las personas sanas. De todos los factores estudiados (incompatibilidad de Rh, incompatibilidad ABO durante la gestacin, hipoxia neonatal, entre otros), un estudio de metaanlisis ha sealado la preeclampsia produce reduccin del flujo sanguneo al efecto, desnutricin e hipoxia- como el antecedente que ha revelado una asociacin con la aparicin de esquizofrenia ms intensa. El nexo fisiolgico entre la historia de este tipo de complicaciones y la aparicin de esquizofrenia todava no se conocen, puesto que stas pueden ser secundarias a otros factores existentes. Otros datos que sustentan la hiptesis del neurodesarrollo son la presencia de anomalas estructurales y funcionales en el cerebro de pacientes con primer episodio esquizofrenia y la presencia de signos de dficit en el rendimiento cognitivo y el funcionamiento sociolaboral y acadmico premrbido. 7

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas A. Esquizofrenia y neurovirus Que el agente causante de la esquizofrenia sea algn tipo de virus es una hiptesis que est apoyada por una serie de evidencias, algunas indirectas. Datos epidemiolgicos, como la variacin geogrfica en la prevalencia de la esquizofrenia o la observacin bastante contrastada de que las personas que desarrollan un esquizofrenia presentan una variacin estacional en los nacimientos concuerdan con la incidencia estacional de muchos agentes infecciosos. La hiptesis a considerar es que la esquizofrenia, al menos en algunos casos, es el resultado de una infeccin del sistema nervioso central, producida probablemente por un virus o como resultado de una actividad celular patolgica contra tejido del SNC originada por anticuerpos. Los investigadores que trabajan en esta rea han propuesto algunas variaciones sobre la hiptesis bsica, de las siguientes hiptesis ms especficas: La esquizofrenia puede ser el resultado directo de una infeccin activa producido por un agente patgenico. Esta hiptesis asume que el agente infeccioso que est alterando de forma activa el funcionamiento celular y molecular en el cerebro y causa el sndrome esquizofrnico es un virus. Ms que causar directamente un efecto citoptico, las protenas virales pueden interferir en la funcin del SNC de una forma ms sutil. Otra variacin del hiptesis con infeccin clnica es que el agente causante es un virus latente que se reactiva de forma peridica. La habilidad del material genmico retrovrico para enterarse del DNA llev a Crow a proponer que estas secuencias retrovricas pueden interferir en la funcin normal del sistema nervioso y ser el agente causante de la esquizofrenia. Otra variacin enfatiza la hiptesis de que ms que una infeccin inicial, la causa estara en respuestas de inmunidad alteradas. La autoinmunidad, que puede ser el resultado patognico de la respuesta inmunolgica una infeccin anterior, puede ocurrir en el tejido del SNC. B. Sistema inmunitario Los primeros y estudios inmunopatolgicos de la esquizofrenia se puede pensar en los principios del siglo XX y a finales del siglo XIX, haban demostrado la elevacin del nmero de leucocitos, especialmente durante las fases agudas de la enfermedad. En la dcada de los 60 fueron publicados varios estudios histopatolgicos que sealan cambios en la forma de los leucocitos circulantes de los esquizofrnicos en las clulas de la mdula sea. Aunque en principio se trataron tales cambios a la medicacin neurolptica, trabajos ms recientes en pacientes sin medicacin encontraron tambin un porcentaje ms alto de linfocitos atpicos en pacientes esquizofrnicos comparados con otros pacientes psiquitricos y controles sanos. Por otra parte, considerando las bases genticas de la esquizofrenia, pudiera ser que un trastorno hereditario del sistema inmunolgico pudiera ser el responsable directo de los sntomas esquizofrnicos (por ejemplo, a travs de la produccin de anticuerpos anticerebrales) o bien que dicho trastorno aumentase la vulnerabilidad a las infecciones vricas y sean stas las responsables de la esquizofrenia. 8

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Para avanzar en esta lnea de investigacin es necesaria la coordinacin entre los investigadores interesados en las hiptesis viral/inmunolgicas de la esquizofrenia y aquellos que estudian otros factores etiolgicos, especialmente la predisposicin gentica.

V. ALTERACIONES CEREBRALES
Tanto Kraepelin como Bleuer pensaban del sistema nervioso central jugaba algn papel en su etiologa. Desde la publicacin de sus ideas hasta hoy, la investigacin de la esquizofrenia est plagada de estudios establecen alguna relacin entre patologa cerebral y esquizofrenia. En la actualidad, dichas alteraciones pueden ser objetivadas mediante tcnicas de neuroimagen que permiten explorar in vivo la estructura y la funcin cerebral. La tomografa axial computarizada (TAC) y la resonancia magntica (RM) ofrecen imgenes estructurales y las tcnicas funcionales permiten explorar qu sucede en el cerebro del paciente esquizofrnico cuando ste responde determinados estmulos o elabora patrones de informacin, y ofrecer as importantes datos neurofisiolgicos sobre el volumen del riego sanguneo cerebral, el metabolismo cerebral; datos electrofisiolgicos de la actividad elctrica cerebral o, en estudios neuroqumicos, obtener informacin sobre la densidad y afinidad de los neuroreceptores. A. Alteraciones estructurales La utilizacin del TAC en trabajos metodolgicamente rigurosos al utilizar criterios ms especficos en la seleccin de los sujetos esquizofrnicos, ha confirmado la presencia de alteraciones estructurales en el cerebro de algunos subtipos de pacientes esquizofrnicos. Las conclusiones que se pueden extraer de los procedimientos de evaluacin neuropsicolgicos son: Alteraciones estructurales en la esquizofrenia detectada por TAC craneal: Dilatacin ventricular (tercer ventrculo y ventrculo laterales). Reducciones globales del volumen de sustancia gris cerebral. Atrofia cerebelar. Asimetra hemisfrica (reduccin sustancia gris en ambos lbulos temporales y del lbulo frontal izquierdo). Disminucin de radiodensidad del tejido de diversas zonas. Que las alteraciones estructurales ocurren solamente en algunos pacientes esquizofrnicos y sus causas pueden ser mltiples, incluyendo factores ambientales o posibles alteraciones genticas. Que la dilatacin ventricular puede ser un marcador til para delimitar un subgrupo de pacientes caracterizado por tener un predominio de sntomas negativos, presencia de dficit cognitivos, ajuste premrbido ms pobre, peor respuesta al tratamiento con neurolpticos y una incidencia mayor de efectos extrapiramidales como consecuencia de este tipo de tratamiento. Los estudios longitudinales, por otro lado escasos, pueden ayudar a determinar cuando aparecen las alteraciones estructurales en curso del trastorno o si estas tambin el tiempo. Los hallazgos hasta la fecha son contradictorios.

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Algunas de las limitaciones que ofrece el TAC en cuanto a la resolucin de las imgenes han sido superadas por la RM. Esta tcnica ofrece imgenes de mayor calidad, que pueden ser obtenidas en mltiples planos, ofreciendo mayor discriminacin para el estudio de la sustancia gris, la sustancia blanca y las regiones del tejido patolgico. Adems, al ser una tcnica libre de riesgos permite el estudio de muestras mayores tanto de pacientes esquizofrnicos como de controles sanos, y que los sujetos sean estudiados en las primeras etapas de su enfermedad, reduciendo la probabilidad de que los resultados sean sesgados por variables como la edad, los tratamientos, la cronicidad o los efectos de otras enfermedades que puedan afectar el cerebro. A pesar de estas ventajas, se han llevado a cabo pocos estudios en poblaciones y psiquitricas. B. Alteraciones funcionales La primera tcnica que permite obtener imgenes de la fisiologa circulatoria cerebral en relacin a tareas concretas que realiz sujeto fue la tcnica del flujo sanguneo cerebral (FSC). Cuando una zona del cerebro se activa, requiere mayor consumo de energa, y ello provocar un incremento del riego sanguneo de esta zona. En condiciones de reposo y situaciones de activacin, los esquizofrnicos mostraban un patrn normal de flujo sanguneo cerebral; es decir, un incremento de riego en zonas anteriores en relacin con zonas posteriores del cerebro. Estos estudios propusieron que las alteraciones en los patrones de flujo sanguneo cerebral podran estar relacionadas con el proceso esquizofrnico. A pesar del avance espectacular que supuso su momento, el FSCr es una tcnica que no permite obtener imgenes de estructuras subcorticales y su resolucin espacial es bastante escasa. Tales limitaciones son superadas en parte por la tomografa por emisin de positrones (PET), la tomografa computarizada por emisin de fotones (SPECT) y la resonancia magntica funcional (RMf). Los hallazgos ms significativos relacionan la esquizofrenia con alteraciones detectadas en estructuras corticales, fundamentalmente frontales y temporales, y estructuras subcorticales, como los ganglios basales. Las alteraciones emocionales constituyen 1 a de inters creciente para la investigacin de la esquizofrenia. En este sentido estn apareciendo trabajos cuyos resultados apuntan a la existencia de disfunciones en el sistema lmbico relacionadas con el procesamiento de las emociones. Algunos estudios han observado disminucin en el metabolismo de la amgdala utilizando tareas de reconocimiento de expresiones faciales emocionales y de reconocimiento de la valencia de escenas con contenido emocional. C. Alteraciones electrofisiolgicas Las tcnicas de registro de la actividad elctrica cerebral (EEG) permiten captar las diferencias de potencial de origen neuronal entre dos puntos determinados de la superficie craneal. La difusin de las tcnicas de computacin, fundamentalmente el anlisis espectral y los mapas de la actividad elctrica cerebral (cartografa cerebral), han facilitado la presentacin y comprensin de informacin sobre esquizofrenia. Los primeros estudios reflejan diferencias significativas entre grupos de pacientes con esquizofrenia y grupos controles normales. 10

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas En relacin con esquizofrenia, las alteraciones del EEG podran consistir no tanto en alteraciones cuantitativas o cualitativas del espectro de potencia de un registro determinado, sino la existencia de una variabilidad anormal de la actividad del EEG a lo largo del tiempo, en relacin con estado psicofisiolgicos del sujeto o en condiciones de activacin sensorial o de activacin mental. No obstante, la interpretacin de los resultados existentes es compleja debido a la cantidad de variables que puede sesgar los estudios sobre registros EEG y a que las diferencias encontradas pueden obedecer al pequeo tamao de las muestras y su heterogeneidad o el efecto de los agentes farmacolgicos.

1. Cartografa cerebral
Permiten valorar la actividad bioelctrica del cerebro mediante la cuantificacin y representacin en imgenes de los datos suministrados por el EEG y los potenciales evocados. Los datos aportados por estas tcnicas son interesantes, pero es necesario reunir ms informacin para comprender mejor su significado funcional y controlar el posible efecto de los tratamientos farmacolgicos en los resultados encontrados. Las mejores posibilidades en la aplicacin de las tcnicas de cartografa cerebral radica en su aplicacin conjunta con otras tcnicas de imagen cerebral, en paradigmas de investigacin neuropsicolgica en cuyo contexto se investigue el significado funcional de los patrones de activacin cerebral en relacin con los diferentes procesos cognitivos que se pongan en juego en cada situacin experimental y su aplicacin en subgrupos homogneos de pacientes esquizofrnicos. D. Alteraciones neuropsicolgicas Los primeros estudios que utilizaron bateras neuropsicolgicas comparaban los resultados de los pacientes esquizofrnicos con los pacientes con dao cerebral, constatndose en los resultados una pauta ejecutiva general en los esquizofrnicos ms parecida los sndromes cerebrales orgnicos. Estos dficit neuropsicolgicos se interpretaron como reflejo de una disfuncin cerebral subyacente proceso esquizofrnico que estos dficit puede estar en relacin con la presencia de dao cerebral estructural constatado por procedimientos de una imagen. Adems, este dficit apareca en subgrupos de pacientes con determinados sntomas y se relacionaban con el pronstico o la respuesta distintos tratamientos. Sin embargo, dado que no fueron encontrados dficit especfico, se aluda a que estas diferencias y dficit podan estar relacionados con la falta de motivacin en los sujetos en la realizacin de las pruebas, interferencia del pensamiento psictico, el efecto de la institucionalizacin o los efectos de los diversos tratamientos.

VI. MODELOS EXPLICATIVOS DE LA ESQUIZOFRENIA

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Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Frente a las dificultades planteadas por el diagnstico mismo de la esquizofrenia y a las variaciones entre los pacientes as diagnosticados, como decamos al principio, se pueden identificar tres modelos explicativos: Existe un nico proceso etiopatognico que origina los distintos sndromes esquizofrnicos. Usado por Bleuer (1911) crey que defectos especficos (especialmente la prdida de las asociaciones) explicaban el trastorno, y que los sntomas accesorios la esquizofrenia era secunda Schneider tambin se aproxim a la esquizofrenia como trastorno mental unitario. stos autores se refieren a la esquizofrenia como entidad nosolgica unitaria y considerar los subtipos como variantes dentro de una nica categora. Distintos procesos o causas conducen la esquizofrenia. Una serie de nuevas aproximaciones dicotmicas o tricotmicas han sido introducidas para reducir la heterogeneidad esquizofrenia. Un esfuerzo para aplicar esta aproximacin fue modelo propuesto por Crow, quien sugiri la dicotoma tipo I/II. Esta tipologa se establece fundamentalmente en funcin de que la sintomatologa predominante sea positiva o negativa, pero tambin incluye otros criterios. En su presentacin original, este modelo no distingua entre criterios que definen y medidas que validan; posteriormente se ha puesto nfasis en la irreversibilidad de los sntomas negativos para distincin entre I y II. Una adaptacin alternativa ha sido incluir tres grupos: positivos, negativos y mixtos. En la actualidad, esta aproximacin considera la esquizofrenia de forma similar al retraso mental. Pueden coexistir forma de causa gentica y otros delitos a procesos ambientales, y muchas formas puede ser multifactorial es, combinando factores genticos con un amplio rango de factores ambientales. Este modelo diferencia distintas categoras en la esquizofrenia o puede ser un modelo exploratorio para generar nuevas hiptesis, puesto que relaciona variables clnicas e hipotticos procesos biolgicos. Permite la utilizacin ptima de todos los datos disponibles porque evita conclusiones prematuras sobre qu sntomas caractersticos se relacionan con los mecanismos neurales subyacentes. Esta aproximacin depende principalmente de una integracin inductiva a partir de los datos disponibles y es ms fuerte para originar nuevas hiptesis, pero, por otro lado, puede ser dbil para probar hiptesis cuando criterios establecidos previamente definen subgrupos, paranoide, el hebefrnico, el tipo I o el tipo II: Existen diversos sndromes o subtipos esquizofrnicos que tienen una etiologa diferente y un tratamiento diferente. Este modelo es fundamentalmente diferente del segundo, porque asume que procesos etiopatolgicos discretos subyacen a campos de sntomas especficos. El proceso A lleva un complejo sintomtico 1, el proceso B llevar complejo sintomtico 2, y as sucesivamente. Un paciente dado puede tener uno o ms de estos procesos, y estas razones puede contribuir a la heterogeneidad. 12

Psicopatologa - Tema15 / Las esquizofrenia: Hiptesis Psicobiolgicas Desde que Strauss y Carpenter (1974) identificaron tres clusters de sntomas nucleares en la esquizofrenia, un amplio nmero de estudios han sugerido como sntomas principales los siguientes: Sntomas psicticos positivos, incluyendo delirios y alucinaciones. Desorganizacin y disociacin del pensamiento que incluira pensamiento desorganizado de tipo positivo y comportamiento bizarro o desorganizado. Sntomas negativos, que incluyen pobreza del lenguaje, afecto embotado, abulia y anhedonia. Los ltimos son a veces referidos como sntomas de dficit para enfatizar que estos sntomas son primarios y, por tanto, caractersticos de la esquizofrenia. En los diseos de investigacin desde este modelo se cuestionara las diferencias psicopatolgicas por s mismas ms que la esquizofrenia general o un subtipo definido por mltiples criterios. Los campos son conceptualizados como categoras no exclusivas y cualquier paciente dado puede estar padeciendo uno ms de los procesos de la enfermedad.

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