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Literatur – 536
516 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
Der Stoffwechsel in einem aus verschiedenen Organen und Geweben zusammengesetzten Organismus ist davon abhängig,
dass die Stoffwechselleistungen einzelner Gewebe und Organe optimal aufeinander abgestimmt sind. Dies setzt komplexe
Wechselwirkungen zwischen Geweben und Organen voraus, deren Störungen Krankheitswert besitzen.
Anhand von zwei Beispielen soll in diesem Kapitel dieses Netzwerk von Organ- und Gewebsbeziehungen geschildert wer-
den. Im Einzelnen sind dies:
4 Stoffwechsel bei Nahrungsaufnahme und Nahrungskarenz
4 Stoffwechseländerungen beim Übergang von der Ruhe in den Zustand körperlicher, muskulärer Aktivität
! Aminosäuren der Nahrung dienen als Substrate für die ! Das Fettgewebe ist das wichtigste Organ der Energie-
Protein- und Glycogenbiosynthese. speicherung.
Etwa 20% der von der Leber aufgenommenen Aminosäu- Die Fähigkeit des Organismus zur Substratspeicherung in
ren werden für die Biosynthese der verschiedenen, von der Form von Kohlenhydraten und Proteinen ist begrenzt.
Leber synthetisierten und zumeist auch sezernierten Pro- Rechnet man die Glycogenvorräte in Leber und Muskulatur
teine verwendet (7 Kap. 33.2.3). Ungefähr ein Viertel der zusammen, so ergibt sich eine maximale Menge von 400 g,
resorbierten Aminosäuren gelangt in den systemischen deren Oxidation die Energie für wenig mehr als 24 Stunden
Kreislauf. Mehr als 50% der resorbierten Aminosäuren ergeben würde. Wesentlich größer ist die Menge des im
werden demnach in der Leber für folgende Vorgänge ver- Organismus gespeicherten Proteins. Dieses kann jedoch
wendet: nur teilweise zur Deckung des Energiebedarfs herangezo-
4 Die glucogenen Aminosäuren werden transaminiert gen werden. Die Körperproteine bilden schließlich u.a. die
und dienen als Substrate der Gluconeogenese (7 Kap. kontraktilen Elemente, Enzyme, Plasmaproteine und Im-
11.3, 13.5.2) munglobuline und gehören deswegen zu den essentiellen
4 Die Kohlenstoffskelette der essentiellen Aminosäuren Bauteilen des Organismus. Ganz anders ist dagegen die
Leucin und Lysin sowie Teile des Kohlenstoffskeletts Situation bei der Energiespeicherung in Form von Triacyl-
des Isoleucins, Phenylalanins und Tryptophans lie- glycerinen. Der Körper verfügt über ein spezialisiertes
fern Acetyl-CoA. Dieses kann für Acetyl-CoA-abhän- Gewebe, dessen einzige Aufgabe die Speicherung von Tria-
gige Biosynthesen (Cholesterin, Fettsäuren, Ketonkör- cylglycerinen ist, das Fettgewebe.
per) verwendet werden Beim normalgewichtigen Menschen macht das Fettge-
4 Speziell die Aminosäuren Glutamin und Aspartat webe etwa 12% des Körpergewichts aus. Da es zu 95% aus
spielen eine besondere Rolle bei der Biosynthese stick- Triacylglycerin besteht, ergibt dies eine Fettmasse von etwa
stoffhaltiger Verbindungen. Zu diesen gehören Harn- 8 kg, entsprechend etwa 308000 kJ. Bei einem durchschnitt-
stoff, Purin- und Pyrimidinbasen, Aminozucker so- lichen Energieverbrauch von täglich 8400 kJ würde diese
wie Asparagin Menge den Energiebedarf des menschlichen Körpers für
4 Außerdem werden einige Aminosäuren durch Pyri- 37 Tage decken. Bedenkt man, dass bei schweren Formen
doxalphosphat-abhängige Decarboxylierung in die ent- des Übergewichts 50 kg Fett und mehr gespeichert werden,
sprechenden Amine umgewandelt, die wichtige Funk- so lässt sich leicht errechnen, für welche Zeiträume dieser
tionen als Gewebshormone und Neurotransmitter Energiespeicher theoretisch ausreicht.
(7 Kap. 13.3.4) besitzen Das Fettgewebe ist ein sehr stoffwechselaktives Organ.
Lipogenese (Triacylglycerin-Biosynthese) sowie Lipolyse
! Die Skelettmuskulatur speichert Glycogen und Triacyl-
(Triacylglycerin-Hydrolyse) laufen nebeneinander ab. Sie
glycerine.
benutzen getrennte Stoffwechselwege, die einer unter-
In der Resorptionsphase, besonders nach kohlenhydrat- schiedlichen Regulation unterliegen (7 u.). Außerdem wird
reichen Mahlzeiten, kommt es zu einem Anstieg der Blut- ein nicht unbeträchtlicher Teil der durch die Fettzellen
glucosekonzentration (7 Kap. 26.1.3). Die vermehrt angebo- während der Lipolyse gebildeten Fettsäuren erneut aktiviert
tene Glucose wird im Ruhezustand von den Skelettmuskel- und im Reveresterungszyklus mit α-Glycerophosphat ver-
zellen aufgenommen und in Glycogen eingebaut. estert. Der Spiegel an nicht veresterten Fettsäuren in der
Erst wenn die Glycogenkonzentration in der Skelett- Fettzelle ist demnach das Resultat aus der Geschwindigkeit
muskelzelle den maximal möglichen Wert (1-1,5% Glyco- von Lipogenese, Lipolyse und Reveresterung. Das Verhält-
gen pro Gramm Skelettmuskulatur) erreicht hat, kommt es nis dieser drei Größen wird sehr genau reguliert. Es ist von
zu einer Rückkopplungshemmung der Glycogenbiosyn- Ernährungsgewohnheiten, der Nahrungszusammenset-
these durch vorhandenes Glycogen. Glucose-6-phosphat zung und von hormonellen Einflüssen abhängig. Der Spie-
16 wird jetzt vermehrt zu Lactat bzw. CO2 abgebaut. gel an nicht veresterten Fettsäuren in der Fettzelle wiederum
Aus den Nahrungslipiden werden in der Resorptions- ist von ausschlaggebender Bedeutung für die Konzentra-
phase Chylomikronen gebildet, die über die enteralen tion der Fettsäuren im Blut, da das Fettgewebe die einzige
Lymphwege in die Blutbahn gelangen (7 Kap. 32.2.2). Auch Quelle der Serumfettsäuren darstellt.
im Kapillarendothel der Skelettmuskulatur befindet sich Die Tatsache, dass Fettsäuren im Blut nur eine Halb-
die Lipoproteinlipase, die die Triacylglycerine in triacyl- wertszeit von 1–2 Minuten haben, macht ihren raschen
glycerinreichen Lipoproteinen, v.a. Chylomikronen und Umsatz im Organismus deutlich. Sie dienen vielen Or-
VLDL, zu Fettsäuren und Glycerin spaltet (7 Kap. 12.1.3). ganen, v.a. der Muskulatur, der Leber, dem Myokard oder
Fettsäuren werden über Fettsäuretransportsysteme von den der Nierenrinde als gut oxidierbares Substrat und werden
Skelettmuskelzellen aufgenommen und im Ruhezustand von diesen Geweben gegenüber der Glucose bevorzugt
vorwiegend für die Synthese von Triacylglycerinen ver- oxidiert.
wendet.
16.1 · Nahrungszufuhr und Nahrungskarenz
519 16
. Abb. 16.2. Metabolische Aktivitäten der Fettzelle. Obere Hälfte und damit die Lipolyse. DHAP = Dihydroxyacetonphosphat; GLUT
Lipogenese: Insulin induziert die Biosynthese der Lipoproteinlipase 4 = Glucose-Carrier-4; FATP = Fettsäuretransporter; HSL = hormon-
und stimuliert die Glucoseaufnahme, was zu vermehrter Triacylgly- sensitive Lipase; PDE = Phosphodiesterase; LPL = Lipoproteinlipase.
cerin-Biosynthese führt. Untere Hälfte Lipolyse: Lipolytische Hormone (Einzelheiten 7 Text)
(wie Glucagon, Adrenalin) aktivieren dagegen die Adenylatcyclase
! Das wichtigste Substrat für die Lipogenese sind in von Dihydroxyacetonphosphat bereitgestellt und stammt
Lipoproteinen enthaltene Triacylglycerine. somit aus dem Glucoseabbau. Nur unter ganz bestimmten
Bedingungen ist das Fettgewebe zur Triacylglycerin-Bio-
. Abbildung 16.2 stellt die wesentlichen metabolischen synthese ausschließlich aus Glucose imstande. Hierzu wird
Aktivitäten der Fettzelle zusammen. Eine ihrer wichtigsten Glucose vollständig zu Pyruvat abgebaut und durch de-
Funktionen ist die Aufnahme von Fettsäuren aus den Tria- hydrierende Decarboxylierung (Pyruvatdehydrogenase) in
cylglycerinen, die extrazellulär als Chylomikronen bzw. Acetyl-CoA umgewandelt. Nach dem Transport von Ace-
VLDL (7 Kap. 18.5.2) zum Fettgewebe transportiert werden. tyl-CoA aus den Mitochondrien in den cytoplasmatischen
Diese Triacylglycerine entstehen als Folge der Fettresorp- Raum (7 Kap. 12.2.1) dient Acetyl-CoA zur Biosynthese
tion im Intestinaltrakt oder einer gesteigerten Synthese von Fettsäuren. Die hierfür benötigten Reduktionsäquiva-
durch die Leber im Plasma, gelangen zur Fettzelle und wer- lente in Form von NADPH/H+ können durch Abbau von
den entweder bereits am Endothel der das Fettgewebe ver- Glucose im Hexosemonophosphatweg erzeugt werden.
sorgenden Kapillaren oder an der Außenseite der Plas- Der Anteil dieser de novo Lipogenese (DNL, 7 o.) aus
mamembran der Fettzellen selbst zu Glycerin und Fett- Glucose an der Gesamtlipogenese des Fettgewebes variiert
säuren hydrolysiert. Das hierfür verantwortliche Enzym ist von Spezies zu Spezies beträchtlich und hängt außerdem
die Lipoproteinlipase. Wegen ihrer äußerst geringen Gly- vom Fettgehalt der Nahrung ab. Bei unter Laborbedin-
cerokinase-Aktivität kann das beim extrazellulären Tria- gungen gehaltenen Nagern, die eine besonders fettarme
cylglycerin-Abbau entstehende Glycerin von der Fettzelle Kost erhalten, spielt die Lipogenese aus Kohlenhydraten
nicht verwertet werden. Dagegen werden die Fettsäuren eine große Rolle. Die Bedeutung der Kohlenhydratmast für
sehr rasch durch verschiedene Transportsysteme (7 Kap. den Fettansatz ist seit langer Zeit für viele Nutztiere
12.1.3) aufgenommen, durch die Thiokinase in Acyl-CoA bekannt. Im Gegensatz dazu sind im menschlichen Fettge-
überführt und zur Triacylglycerin-Biosynthese verwendet. webe die für die Fettsäuresynthese aus Kohlenhydraten be-
Das benötigte α-Glycerophosphat wird durch Reduktion nötigten Enzyme Pyruvatdehydrogenase, ATP-Citratlyase,
520 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
Acetyl-CoA-Carboxylase sowie Fettsäuresynthase nur in Mitochondrien oxidiert. Das ebenfalls abgegebene Glycerin
sehr geringen Aktivitäten nachweisbar. Da auch in der wird von der Leber für die Gluconeogenese verwertet.
Leber des Menschen nur sehr geringe Aktivitäten dieser
! Im braunen Fettgewebe werden Fettsäuren unter Ther-
Lipogeneseenzyme nachweisbar sind, ist eine Triacylgly-
mogenese abgebaut.
cerin-Biosynthese aus Kohlenhydraten für den Menschen
normalerweise ohne große Bedeutung. Da der Fettgehalt Eine besondere Form des Fettgewebes ist das so genannte
der menschlichen Nahrung, zumindest in den höher ent- braune Fettgewebe. Der Grund für seine gelb-bräunliche
wickelten Ländern, etwa 40% der zugeführten Kalorien Farbe besteht darin, dass es besonders viele Mitochondrien
beträgt, wird der Fettsäurebedarf des Menschen nahezu enthält, cytochromreich und außerdem sehr gut vaskulari-
vollständig durch das Nahrungsfett gedeckt. siert ist. Braunes Fettgewebe zeichnet sich dadurch aus, dass
es nach Stimulierung der Lipolyse mit den Katecholaminen
Adrenalin bzw. Noradrenalin die entstehenden Fettsäuren
16.1.2 Leber und extrahepatische Gewebe selber oxidiert und die dabei freiwerdende Energie zur
bei Nahrungskarenz Wärmeproduktion (Thermogenese) heranzieht. Der zu-
grunde liegende Mechanismus ist die regulierbare Ent-
Der Übergang von der Resorptionsphase zur Nahrungs- kopplung der oxidativen Phosphorylierung durch ein als
karenz bedeutet eine dramatische Umstellung des Stoff- Thermogenin (Synonym: UCP, uncoupling protein) be-
wechsels. Der für die Deckung des Energiebedarfs benötigte zeichnetes Protein, welches in der inneren Mitochondrien-
Substratnachschub kann nun nicht mehr aus den resor- membran einen Protonenkanal bildet (7 Kap. 15.1.4). Ad-
bierten Nahrungsstoffen bezogen werden, sondern muss renalin und Noradrenalin stimulieren nicht nur die Lipo-
durch Abbau der körpereigenen Reserven gedeckt werden. lyse im braunen Fettgewebe, sondern dienen auch als
Das dabei auftretende Problem ist die adäquate Deckung Induktoren für Thermogenin. Der Katecholamineffekt am
des Substratbedarfs der verschiedenen Gewebe, wobei es braunen Fettgewebe wird über den adrenergen β3-Rezep-
nicht nur auf die Substratmenge, sondern auch auf jeweils tor, eine Isoform der β-Rezeptoren (7 Kap. 25.6, 26.3.4), ver-
spezifische Substrate ankommt. mittelt.
Gewebe, die obligat auf die Zufuhr von Glucose an- Das braune Fettgewebe enthält eine bemerkenswert
gewiesen sind, sind das Nierenmark und die Erythro- hohe Aktivität an Glycerokinase, sodass es, im Gegensatz
zyten. Auch das Nervengewebe benötigt normalerweise zum weißen Fettgewebe, das während der Lipolyse freige-
ausschließlich Glucose, kann allerdings nach länger setzte Glycerin phosphoryliert, und entweder zur Rever-
anhaltendem Fasten auch Ketonkörper zur Deckung seines esterung oder zur Oxidation benutzen kann.
Energiebedarfs oxidieren (7 Kap. 31.1.1). Alle anderen Ge- Braunes Fettgewebe findet sich bei allen Säugern ein-
webe und Organe benötigen Glucose nicht als obligato- schließlich des Menschen während der Neugeborenen-
risches Substrat zur Deckung ihres Energiebedarfs, son- phase. Es dient hier der Aufrechterhaltung der Körpertem-
dern können ebenso auf Fettsäuren oder Aminosäuren peratur, da andere Mechanismen, die im adulten Leben für
zurückgreifen. eine Konstanz der Körpertemperatur sorgen (z.B. Wärme-
Zur Deckung des Energiebedarfs der obligaten Gluco- isolierung durch subcutanes Fettgewebe, Muskelzittern),
severbraucher müssen in 24 Stunden etwa 200 g Glucose noch nicht funktionsfähig sind. Nagetiere, besonders Rat-
bereitgestellt werden. Geht man davon aus, dass der Ener- ten, können auch im adulten Zustand lange Kältephasen
giebedarf der restlichen Gewebe überwiegend mit Fett- besonders gut überstehen. Sie sind imstande, unter Ein-
säuren oder den aus ihnen stammenden Ketonkörpern wirkung von Katecholaminen, weiße Fettzellen in braune
(7 Kap. 12.2.2) gedeckt wird, so ergibt sich ein Verbrauch Fettzellen umzuwandeln und somit ihr Fettgewebe zur
von etwa 150–160 g Fettsäuren. Thermogenese zu benutzen. Ein ähnlicher Mechanismus
konnte beim Menschen bisher nicht gefunden werden.
! Das Fettgewebe ist die einzige Quelle der Plasmafett-
16 Für Winterschläfer, z.B. Igel, ist das braune Fettgewebe
säuren.
von ganz besonderer Bedeutung. Da sie während des
Im Fettgewebe werden erhebliche Mengen an Triacyl- Winterschlafs in regelmäßigen Abständen unter Anhebung
glycerinen gespeichert. Diese stehen bei Nahrungskarenz ihrer Körpertemperatur aufwachen müssen, werden er-
dem Organismus zur Deckung des Energiebedarfs der nicht hebliche Anforderungen an ihre Thermogenese-Kapazität
ausschließlich auf Glucose angewiesenen Gewebe zur Ver- gestellt.
fügung. Allerdings ist hierzu die vorherige Spaltung der
! Während der Nahrungskarenz oxidiert die Leber Fett-
Triacylglycerine in Fettsäuren und Glycerin notwendig. Die
säuren und produziert Glucose und Ketonkörper.
hierfür verantwortlichen Lipasen sind in 7 Kapitel 12.1.2
beschrieben. Vom Fettgewebe abgegebene Fettsäuren wer- Die Leber kann maximal 150 g Glycogen speichern. Im
den in Bindung an Serumalbumin zu den Geweben trans- Zustand der Nahrungskarenz wird dieses Glycogen zu-
portiert, dort aufgenommen und überwiegend in den nächst abgebaut und als Glucose freigesetzt, die den obli-
16.1 · Nahrungszufuhr und Nahrungskarenz
521 16
. Abb. 16.3. Die Bedeutung gesteigerter Lipolyse im Fettgewebe beschleunigt ablaufende Reaktionen; schwarze Pfeile = verlangsamt
für die Substratversorgung verschiedener Gewebe. Rote Pfeile = ablaufende Reaktionen. (Einzelheiten 7 Text)
gaten Glucoseverbrauchern, vor allem dem Nervensystem, . Abbildung 16.3 stellt die während der Nahrungskarenz
zur Verfügung steht (7 Kap. 31.1.1). auftretenden metabolischen Beziehungen zwischen Fettge-
Angesichts eines täglichen Glucosebedarfs von etwa webe, Leber und Skelettmuskulatur dar. Ähnlich wie für die
200 g kann das Leberglycogen den Glucosebedarf für we- Leber sind auch für die Skelettmuskulatur aus dem Fettge-
niger als 24 Stunden decken. Da aber mehrere Wochen webe stammende Fettsäuren die wichtigsten Substrate zur
gehungert werden kann, ist es logisch, dass Glucose neu Deckung des Energiebedarfs während der Nahrungskarenz.
synthetisiert werden muss. Auch hierfür ist das Hauptorgan Daneben spielen die von der Leber bereitgestellten Keton-
die Leber. Sie verfügt über die enzymatische Ausstattung körper eine bedeutende Rolle.
der Gluconeogenese, wobei als Substrate aus der Muskula- Unter den Bedingungen der Nahrungskarenz wird in
tur und anderen Organen Lactat und glucogene Amino- der Skelettmuskulatur die Proteolyse stimuliert und die da-
säuren sowie aus dem Fettgewebe Glycerin geliefert wird. bei frei werdenden Aminosäuren ebenso wie das bei der
Während der Nahrungskarenz deckt die Leber ihren Glycolyse entstehende Lactat an das Blut abgegeben. Amino-
eigenen Energiebedarf vorwiegend durch Oxidation von säuren und Lactat gelangen zur Leber und dienen dort als
Fettsäuren, die unter diesen Umständen überwiegend aus Substrate für die Gluconeogenese (7 auch Corizyklus, 7 Kap.
dem Fettgewebe stammen. Sie ist jedoch imstande, mehr 16.2.3). Dies bedeutet, dass mit der Nahrungskarenz ein
Fettsäuren zu oxidieren als ihrem Energiebedarf entspricht Schwund der Proteinvorräte des Organismus, vor allem der-
und wandelt im Überschuss aufgenommene Fettsäuren jenigen in der Muskulatur, einhergeht. Da Proteine wesent-
in Ketonkörper um (Acetacetat und β-Hydroxybutyrat) liche Strukturelemente des Organismus darstellen, ist da-
(7 Kap. 12.2.2). Diese werden von der Leber an das Blut ab- durch die Fähigkeit des Organismus zur Proteolyse und
gegeben und tragen zur Erhöhung der metabolisierbaren Bereitstellung glucogener Aminosäuren limitiert. Deswegen
Substratkonzentration im Blut bei. hinterlassen sehr lange Hungerperioden bleibende Schäden.
! Während der Nahrungskarenz oxidiert die Muskulatur ! Durch die gesteigerte Fettsäureoxidation werden
Fettsäuren und Ketonkörper und produziert Aminosäu- Glucoseaufnahme und Glycolyse der Muskelzelle
ren für die Gluconeogenese. gehemmt.
522 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
Die vermehrte Fettsäureoxidation im Muskel hemmt die ! Insulin ist der wichtigste Koordinator der Substrat-
Aufnahme und den Abbau der Glucose in der Glycolyse. speicherung in der Resorptionsphase.
Damit wird erreicht, dass die Blutglucose bevorzugt zur
Deckung des Energiebedarfs der obligaten Glucoseverwer- Die oben besprochenen Vorgänge der Substratspeicherung
ter, z.B. des Zentralnervensystems, zur Verfügung steht. müssen koordiniert erfolgen und setzen eine der Nahrungs-
Dieser glucosesparende Effekt einer gesteigerten Fettsäu- zufuhr adäquate Bereitstellung von Insulin voraus. Wie in
reoxidation wird als Glucose-Fettsäure-Zyklus bezeichnet 7 Kap. 26.1.3 ausführlich dargestellt, wird diese v.a. durch
(. Abb. 16.4). Die Oxidation von Fettsäuren führt zu einer die mit der Kohlenhydratresorption einhergehende Erhö-
Erhöhung der Konzentration von Acetyl-CoA und Citrat. hung der Blutglucosekonzentration ausgelöst, die allerdings
Beide Metabolite wirken als allosterische Effektoren. Ace- auch noch durch andere Nahrungsbestandteile wie Amino-
tyl-CoA hemmt die Pyruvatdehydrogenase, Citrat die säuren oder Fettsäuren beeinflusst wird. Der Anstieg der
Phosphofructokinase-1. Durch Rückstau kommt es zu Insulinkonzentration hat spezifische Effekte auf den Stoff-
einer Erhöhung der Glucose-6-phosphat-Konzentration, wechsel von Leber, Skelettmuskulatur und Fettgewebe, die
wodurch die Hexokinase gehemmt wird. in . Tabelle 16.1 zusammengestellt sind. Sie betreffen alle
Bereiche des Stoffwechsels und machen verständlich, dass
ein Mangel oder Fehlen von Insulin zu dem rasch lebens-
16.1.3 Hormonelle Regulation des Stoff- bedrohlichen Krankheitsbild des Typ I Diabetes mellitus
16 wechsels bei Nahrungszufuhr (7 Kap. 26.4.1) führt.
! Mit Belastungstests kann die Fähigkeit zur Insulin-
! Gemischte Mahlzeiten lösen Änderungen der Meta-
induzierten Glucoseverwertung überprüft werden.
bolit- und Hormonkonzentrationen im Blutplasma aus.
Die durch die resorptive Hyperglykämie ausgelöste Insulin-
Nach den üblichen gemischten Mahlzeiten ändert sich die sekretion bewirkt, dass beim Gesunden jede Steigerung der
Zusammensetzung des Blutplasmas, d.h.: Blutglucosekonzentration, auch durch exzessive alimentäre
4 Anstieg der Konzentrationen von Glucose und in ge- Zufuhr, rasch durch die blutzuckersenkende Wirkung des
ringerem Umfang von Aminosäuren Insulins abgefangen wird (. Abb. 26.4). Die Blutzucker-
4 Zunahme des Gehalts an Chylomikronen reaktion des Organismus auf eine Kohlenhydratbelastung
4 Anstieg der Konzentration an Insulin ist dabei so zuverlässig, dass sie die Grundlage von Suchtests
16.1 · Nahrungszufuhr und Nahrungskarenz
523 16
nach Kohlenhydratstoffwechselstörungen in Form des ! Das Fettgewebe ist ein endokrines Organ.
Glucosetoleranz-Tests darstellt.
. Abbildung 16.5 zeigt den Verlauf der Blutglucose- Ungeachtet eines sehr variablen und vielfältigen Nahrungs-
konzentration bei einem oralen Glucosetoleranz-Test angebotes und der nahezu unbegrenzten Fähigkeit zur
(OGTT), bei dem der Proband 100 g Glucose als Trinklö- Insulin-induzierten Triacylglycerinspeicherung im Fettge-
sung zu sich nimmt. Es kommt zunächst zu einem raschen webe wird bei normalgewichtigen Personen die Fettmasse
Anstieg der Blutglucose innerhalb der ersten 30 Minuten, des Organismus erstaunlich konstant gehalten. Mit der
wonach die insulininduzierte Gegenreaktion einsetzt und 1994 erfolgten Entdeckung des von Fettzellen sezernierten
sich bis spätestens zwei Stunden nach Beginn der Belastung Peptidhormons Leptin ist man der Frage nach dem Mecha-
eine weitgehende Normalisierung des Blutzuckers einstellt. nismus dieser Regulation ein gutes Stück näher gekommen.
Bei Patienten mit einer Insulinresistenz (7 Kap. 26.4.2) oder Ausgangspunkt für die Entdeckung des Leptins war die
beim Diabetes mellitus (7 Kap. 26.4) ist neben einem stei- Identifizierung des Gens, das für die Entstehung der Fett-
leren Anstieg des Blutzuckers in der ersten Phase der Belas- sucht bei genetisch fettsüchtigen (engl. obese) ob/ob-Mäu-
tung vor allem der Abfall stark verzögert. sen (. Abb. 16.6) verantwortlich ist. Sein Genprodukt ist
Man spricht in diesem Fall von gestörter Glucosetole- ein vom Fettgewebe produziertes und sezerniertes Protein
ranz. Der OGTT erlaubt allerdings keine Aussage darüber, aus 167 Aminosäuren inklusive der für Sekretproteine
ob der Defekt auf einem Fehlen des Insulins oder auf einer typischen Signalsequenz. Durch eine zu einem Stopcodon
Insulinresistenz beruht. führende Mutation wird dieses Protein bei der ob/ob-Maus
nicht mehr produziert. Behandlung derartiger Mäuse mit
rekombinantem Leptin führt innerhalb kurzer Zeit zu einer
deutlichen Gewichtsabnahme, die auf einer Einschränkung
der Nahrungsaufnahme und einer Erhöhung des Energie-
verbrauchs beruht. Damit ergibt sich das in . Abb. 16.7
dargestellte Schema der Gewichtsregulation durch Leptin:
4 Leptin wird vom Fettgewebe besonders während ak-
tiver Lipogenese und Zunahme der Fettmasse an das
Blut abgegeben. Es bindet an einen im Hypothalamus
lokalisierten Leptinrezeptor, der zur Familie der Rezep-
toren mit assoziierten Proteinkinasen (7 Kap. 25.8.3)
gehört. Dies führt zu einer verminderten Produktion
von Neurohormonen, welche die Nahrungsaufnahme
. Abb. 16.5. Oraler Glucosetoleranztest. Blaue Linie Verlauf der stimulieren. Zu diesen gehört u.a. das Neuropeptid Y
Blutglucosekonzentration bei Gesunden; rote Linie pathologischer 4 Über Leptinrezeptoren in anderen Geweben, vor allem
Verlauf der Blutglucosekonzentration, z.B. bei Diabetes mellitus dem Fettgewebe, wird in diesem der Energieverbrauch
524 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
Infobox TOR ist eine Proteinkinase, die sich bei allen Eukaryoten
Auf der Suche nach neuen Antibiotika wurden Anfang von der Hefe bis zu den komplexen Zellen von Säugetieren
der 70er Jahre des vergangenen Jahrhunderts in einer nachweisen lässt. Sie ist immer für die Koordinierung des
von der Osterinsel stammenden Bodenprobe der Bakte- Stoffwechsels bei Nahrungsangebot, speziell bei Angebot
rienstamm Streptomyces hygroscopicus isoliert. Dieser von Aminosäuren, verantwortlich. Bei einzelligen Organis-
produzierte einen Metaboliten, der sich als sehr wir- men löst TOR hauptsächlich eine Steigerung der Protein-
kungsvoll gegen Pilzinfektionen erwies. Die Osterinsel biosynthese sowie daran anschließend der Proliferation
heißt in der Eingeborenensprache Rapanui, der neue aus. Auch bei den Zellen höherer Organismen steht dieser
Metabolit, ein makrozyklisches Lacton (. Abb. 16.8), Effekt der Proteinkinase TOR im Vordergrund, allerdings
wurde infolgedessen als Rapamycin bezeichnet. In den ist ihr Wirkungsspektrum ebenso wie die Regulation ihrer
folgenden Jahren stellte sich heraus, dass Rapamycin Aktivität wesentlich komplexer (. Abb. 16.9):
ein potentes Immunsuppressivum ist und außerdem Bei Säugetieren ist die Proteinkinase mTOR (mamma-
Wachstum und Proliferation vieler Zellen hemmt. Es ist lian TOR) nur im Komplex mit assoziierten Proteinen aktiv.
unter dem Handelsnamen Sirolimus£ erhältlich. Der Substrate von mTOR sind Proteine, deren Phosphorylie-
wachstumshemmende Effekt von Rapamycin wird auch rung eine Steigerung der zellulären Translationsaktivität,
in der Kardiologie ausgenutzt. Beschichtet man nämlich Ribosomenbiogenese, aber auch der Zelldifferenzierung
die zum Offenhalten verengter Koronargefäße verwen- und gegebenenfalls der Proliferation auslöst. Diese Er-
deten Stents (kleine Gitterröhrchen) mit Rapamycin, so kenntnisse beruhen überwiegend auf der Hemmwirkung
ist die Häufigkeit einer durch übersteigertes Zellwachs- von Rapamycin, da die entsprechenden molekularen Me-
tum ausgelösten Restenosierung wesentlich geringer. chanismen nur im Einzelfall aufgeklärt sind.
Die biochemische Untersuchung der Rapamycin- Angesichts des vielfältigen Wirkungsspektrums von
wirkung hat zu der Entdeckung geführt, dass seine mTOR ist es nicht verwunderlich, dass die Aktivität dieser
einzige molekulare Wirkung die Bindung an eine Pro- Proteinkinase genau reguliert wird (. Abb. 16.9). Für die
teinkinase ist, die dadurch inaktiviert wird. Dement- mTOR-Aktivität ist das kleine G-Protein Rheb essentiell.
sprechend wird diese Proteinkinase auch als TOR (tar- Dieses unterliegt einer komplexen Regulation durch Wachs-
get of rapamycin) bezeichnet. tumsfaktoren oder Insulin auf der einen und Nahrungs-
bestandteile, besonders Aminosäuren, auf der anderen
. Abb. 16.9. Regulation und Wirkungsweise der Proteinkinase dependent kinase-1; PKB = Proteinkinase B; AMPK = AMP-abhängige
mTOR. PI3 K = Phosphatidylinositid-3-Kinase; PDK1 = phospholipid- Proteinkinase. (Weitere Einzelheiten 7 Text)
526 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
. Tabelle 16.3. Metabolische Konsequenzen einer Aktivierung der AMP-abhängigen Proteinkinase AMPK (Auswahl). ChREBP carbohydrate
response element binding protein
Enzym/Protein Effekt Organ Biologische Bedeutung
Direkte Phosphorylierung:
HMG-CoA-Reduktase Enzymaktivität p Leber Cholesterinbiosynthese p
Acetyl-CoA-Carboxylase Enzymaktivität p Leber, Muskulatur Fettsäurebiosynthese p
Fettsäureoxidation n
Glycogensynthase Enzymaktivität p Muskulatur Glycogenbiosynthese p
Fructose-6-Phosphat-2-Kinase Enzymaktivität n Muskulatur Glycolyse n
TSC1/TSC2 Aktivität n Verschiedene Zelllinien mTOR-Aktivität p; Proteinbiosynthese p
Indirekte Wirkungen
ChREBP DNA-Bindung p Leber Expression von Glycolyse-Enzymen p
PEP-CK Genexpression p Leber Gluconeogenese p
GLUT 4 Translokation in Plasmamembran n Muskulatur Glucoseaufnahme n
Hexokinase Enzymaktivität n Muskulatur Glycolyse n
Fettgewebe. Das Überwiegen insulinantagonistischer Hor- gynoide Fettgewebe relativ unempfindlich gegenüber der
mone, vor allem der Katecholamine, führt über eine Ak- lipolytischen Wirkung von Katecholaminen. Die Zahl der
tivierung von β2-Rezeptoren (7 Kap. 26.3.4) zu erhöhten α2-Rezeptoren vermindert sich jedoch während der
cAMP-Spiegeln und einer vermehrten Aktivität der hor- Schwangerschaft und der Lactationsphase und man nimmt
monsensitiven Lipase. Die niedrigen Insulinspiegel im Plas- an, dass die dann vermehrt freigesetzten Fettsäuren für die
ma lösen eine Hemmung der cAMP-spezifischen Phospho- Biosynthese der Milchfette bereitgestellt werden.
diesterase aus, was zusätzlich zu der Stimulierung der Adenyl- Einen wesentlichen Einfluss auf die lipolytische Akti-
atcyclase und zu hohen cAMP-Spiegeln führt. Insgesamt vität des Fettgewebes übt das sympathische Nervensystem
ergibt sich damit für das Fettgewebe eine Situation, die durch aus, dessen Nervenendigungen im Fettgewebe jeder Fett-
das Überwiegen lipolytischer Prozesse gekennzeichnet ist. zelle verbunden sind. Bei seiner Erregung wird durch
Beim Menschen zeigt das Fettgewebe eine deutlich Noradrenalin die Lipolyse im Fettgewebe stimuliert. Dener-
unterschiedliche Verteilung zwischen den Geschlechtern. vierung, Ganglienblockade oder pharmakologische Ent-
Diesem morphologischen Unterschied entspricht auch ein leerung der Noradrenalinspeicher bringen die Sympathikus-
funktioneller. So zeigen Fettzellen aus den gynoiden Prä- wirkung zum Verschwinden.
dilektionsstellen an den Oberschenkeln und am Gesäß Die Bedeutung der hormonellen Regulation der Lipo-
außer den β2-Rezeptoren für Katecholamine auch α2-Re- lyse des Fettgewebes wird bei der Untersuchung der tief
zeptoren. Diese führen über die Stimulierung eines inhi- greifenden Stoffwechseländerung beim Diabetes mellitus
bitorischen G-Proteins (7 Kap. 25.6.1) zur Hemmung der des Menschen sowie beim experimentellen Diabetes des
Adenylatcyclase. Dadurch wird das spezifisch weibliche, Tiers deutlich. Bei Insulinmangel kommt es zu einem be-
. Abb. 16.13. Regulation von Proteinbiosynthese und Proteolyse in der Muskulatur. PI3K = Phosphatidylinositid-3-Kinase; PDK1 = phos-
pholipid-dependent kinase-1; PKB = Proteinkinase B. (Einzelheiten 7 Text)
sonders raschen Abbau der Fettspeicher. Der Blutspiegel an karenz. Der besondere von der Skelettmuskulatur für die
nicht veresterten Fettsäuren steigt auf ein Mehrfaches an, Bewältigung der Nahrungskarenz geleistete Beitrag besteht
mit ihm eng verbunden ist eine Beschleunigung der Keton- jedoch in der Steigerung der muskulären Proteolyse. Dies
körperbildung in der Leber. Die hiermit verbundene Azi- führt zu einer Abgabe von Aminosäuren an das Blutplasma,
dose ist für einen großen Teil der daraus resultierenden und zu deren Transport zur Leber und zu ihrer Einschleusung
letztendlich zum Tod führenden Stoffwechseländerungen in die Gluconeogenese.
verantwortlich (7 Kap. 26.4.1). Sowohl beim Tier als auch Das Phänomen der gesteigerten Proteolyse in der
beim Menschen gehen diese Veränderungen nach Insulin- Skelettmuskulatur tritt nicht nur bei Nahrungskarenz, son-
gabe rasch auf die Norm zurück, womit diesem Hormon als dern auch bei einer Reihe von pathologischen Zuständen
Gegenspieler der Katecholamine ein ganz entscheidender wie Inaktivitätsatrophie, Cachexie oder Sepsis auf und führt
Einfluss auf den Fettgewebsstoffwechsel zukommt. zur Muskelatrophie. Obwohl schon lange bekannt, herrscht
über den molekularen Mechanismus der gesteigerten
Leber. Auch in der Leber überwiegen die insulinantago- Proteolyse noch keine Klarheit. Fest stehen folgende Tat-
nistischen Hormone, wobei hier das aus den α-Zellen der sachen:
Langerhans’schen Inseln des Pankreas freigesetzte Gluca- 4 Eine Voraussetzung der gesteigerten Proteolyse ist die
gon (7 Kap. 26.2.3) eine besondere Rolle spielt. Durch Akti- Ubiquitinylierung (7 Kap. 9.3.5) der abzubauenden Pro-
vierung der Adenylatcyclase sowie Hemmung der Phos- teine
phodiesterase kommt es in der Leber 4 Die Proteolyse erfolgt in den Proteasomen (7 Kap. 9.3.5)
4 zu einer gesteigerten Glycogenolyse zusammen mit 4 Bei Nahrungskarenz wird vor allem die Ubiquitin-
einer Hemmung der Glycogensynthese Ligase Atrogin-1 induziert und man nimmt an, dass
4 zu einer gesteigerten Gluconeogenese sowie dies ein entscheidender Faktor für die Proteolyse ist
4 zu einer Steigerung der β-Oxidation der Fettsäuren und
der Ketonkörpersynthese mit Freisetzung von Acetace- Die Regulation des Atrogin-1 Gens ist komplex und Teil
tat und β-Hydroxybutyrat eines regulatorischen Netzwerks, welches in der Skelett-
muskulatur das Gleichgewicht zwischen Proteinbiosyn-
Bei Nahrungskarenz setzt die Leber damit Glucose und these und Proteolyse steuert. Überwiegt die Erstere, so
Ketonkörper in die Zirkulation frei. kommt es zur Hypertrophie der Muskulatur, überwiegt die
Letztere zur Atrophie. Glucocorticoide und Wachstums-
Skelettmuskulatur. Ketonkörper und Fettsäuren sind das faktoren, v.a. IGF-1 und Insulin, spielen dabei eine wichtige
bevorzugte Substrat der Skelettmuskulatur bei Nahrungs- Rolle als Antagonisten (. Abb. 16.13). Im Zentrum steht
530 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
die durch Insulin, IGF-1 und andere Wachstumsfaktoren Bei Nahrungskarenz und anderen zur Atrophie führenden
stimulierte Proteinkinase B (PKB). Sie Zuständen sind die Spiegel an Insulin und IGF-1 deutlich
4 aktiviert über die schon oben beschriebenen Wege erniedrigt. Wegen der dann fehlenden PKB wird mTOR
(7 Kap. 16.1.3) die Proteinkinase mTOR und löst damit inaktiviert und gleichzeitig FoxO nicht mehr phosphory-
eine gesteigerte Proteinbiosynthese aus, und liert. Die Folgen sind eine Hemmung der Proteinbiosyn-
4 phosphoryliert den im Cytosol lokalisierten Transkrip- these und Aktivierung der Proteolyse. Die Expression des
tionsfaktor FoxO und verhindert damit dessen Trans- Atrogin-1-Gens wird außer durch FoxO durch Glucocor-
lokation in den Zellkern. FoxO gelangt nur unphospho- ticoide stimuliert. Dieser Effekt ist allerdings indirekt, da im
ryliert in den Zellkern, wo er als starker Aktivator der Atrogin-1-Gen kein glucocorticoid response element nach-
Transkription des Atrogin-1 Gens wirkt weisbar ist.
In Kürze
Nahrungszufuhr bzw. Nahrungskarenz sind durch sehr teinbiosynthese und Zellwachstum sind neben Aminosäu-
unterschiedliche Anforderungen an das Stoffwechsel- ren Insulin und Wachstumsfaktoren mit ähnlichem Wir-
verhalten des Organismus gekennzeichnet. Besondere kungsspektrum verantwortlich.
Anforderungen werden an Leber, Skelettmuskulatur und Bei Nahrungskarenz muss für die obligaten Glucose-
Fettgewebe gestellt, da sie von ihrer Masse her die be- verbraucher Zentralnervensystem, Nierenmark und Erythro-
deutendsten Substratverbraucher sind. Allerdings kön- zyten Glucose bereitgestellt werden und die Nichtglucose-
nen sie auch in größerem Umfang Substrate speichern. verbraucher müssen mit Fettsäuren bzw. von diesen abge-
Die Leber verwendet während der Resorption von leiteten Ketonkörpern versorgt werden.
Nahrungsstoffen: Für die Bereitstellung ausreichender Glucosemengen
4 Glucose der Nahrungskohlenhydrate zur Glycogen- stehen zwei Mechanismen zur Verfügung:
biosynthese und zu einem relativ kleinen Teil zum 4 Die Glycogenolyse, wobei im Wesentlichen die Glyco-
Abbau in der Glycolyse genvorräte der Leber eine Rolle spielen, sowie
4 Fettsäuren aus den Nahrungslipiden überwiegend 4 die Gluconeogenese, vornehmlich in der Leber. Sub-
zur Triacylglycerin-Biosynthese und der Abgabe an strate hierfür sind Lactat aus den verschiedensten Ge-
die Zirkulation in Form von VLDL und weben, Glycerin aus dem Fettgewebe sowie glucogene
4 Aminosäuren aus den Nahrungsproteinen überwie- Aminosäuren vor allem aus der Muskulatur
gend für die Biosynthese von der Leber genutzter
bzw. von ihr in die Zirkulation abgegebener Proteine. Die Bereitstellung der benötigten Substrate für die Nicht-
Der darüber hinausgehende Anteil wird ebenfalls Glucoseverbraucher erfolgt durch:
für die Glycogensynthese verwendet, soweit es sich 4 Lipolyse im Fettgewebe mit Freisetzung von Fettsäuren
um glucogene Aminosäuren handelt. und Glycerin sowie
4 Umwandlung von Fettsäuren in Ketonkörper in der
In der Skelettmuskulatur werden Kohlenhydrate zur Gly- Leber
cogensynthese und Lipide zur Triacylglycerinsynthese
verwendet. Die für die Gluconeogenese benötigten glucogenen Amino-
Das Fettgewebe ist das quantitativ wichtigste Organ säuren stammen überwiegend aus der Muskulatur, wo das
der Energiespeicherung. Die Nahrungslipide werden Gleichgewicht von Proteinbiosynthese und Proteolyse zu-
nach Transport in Form triacylglycerinreicher Lipopro- gunsten der Letzteren verschoben ist. Die verstärkte Amino-
teine durch die Lipoproteinlipase in Fettsäuren und Gly- säurefreisetzung beruht auf einer Stimulierung der Proteo-
cerin gespalten. Fettsäuren werden aufgenommen und lyse im Proteasom. Bei der Koordinierung der genannten
16 zu Triacylglycerinen verestert und auf diese Weise ge- Stoffwechselvorgänge spielen neben einer Aktivierung der
speichert. Da das Fettgewebe eine außerordentlich große AMP-abhängigen Proteinkinase ein Anstieg der Konzentra-
Kapazität zur Expansion hat, sind die Möglichkeiten zur tionen von Katecholaminen und Glucagon sowie ein Abfall
Triacylglycerinspeicherung sehr groß. der Insulinkonzentration eine wichtige Rolle.
Für die genannten Stoffwechselumstellungen ist Hierdurch kommt es zu einer Steigerung der
das Hormon Insulin von besonderer Bedeutung, da es 4 Lipolyse im Fettgewebe,
Glucoseaufnahme und Glycogensynthese in Leber und 4 Glycogenolyse und Gluconeogenese in der Leber,
Muskulatur sowie die Bereitstellung von Fettsäuren 4 Fettsäureoxidation in vielen Geweben, sowie
aus Chylomikronen und deren Einbau in Acylglycerine 4 Biosynthese der Ketonkörper und Abgabe durch die
im Fettgewebe stimuliert. Für die Steigerung von Pro- Leber
16.2 · Muskelarbeit
531 16
16.2 Muskelarbeit
! Muskelarbeit geht mit einer Aktivitätserhöhung der Lactat abgebaut. Dieses wird dann in großen Mengen von
AMP-abhängigen Proteinkinase einher. der Muskulatur abgegeben und gelangt auf dem Blutweg
zur Leber, wo es im Zug der Gluconeogenese wieder zu
Die Beobachtung, dass Muskelarbeit zu einer Aktivitätser- Glucose resynthetisiert wird. Da diese wiederum der Mus-
höhung der AMPK führt, liefert eine wenigstens teilweise kulatur als Brennstoff zur Verfügung gestellt werden kann,
Erklärung für die dabei auftretenden Stoffwechselumstel- ergibt sich ein Kreislauf des Glucosekohlenstoffs zwischen
lungen. Muskelzelle und Leber, der nach seinem Erstbeschreiber
Für die Steigerung der muskulären Glycogenolyse ist Carl Cori als Cori-Zyklus bezeichnet wird (. Abb. 16.18).
mit großer Wahrscheinlichkeit eine Aktivierung der Glyco- Eine Variante dieses Zyklus besteht darin, dass im Verlauf
genphosphorylase durch AMP oder anorganisches Phos- der Glycolyse in der Muskulatur gebildetes Pyruvat durch
phat verantwortlich. Darüber hinaus wird die Glycogen- Transaminierung in die Aminosäure Alanin überführt wird
biosynthese durch AMPK-abhängige Phosphorylierung (Alaninzyklus, 7 Kap. 13.5.1). Ähnlich wie Lactat gelangt
der Glycogensynthase abgeschaltet. Die kontraktionsab- dieses über den Blutweg zur Leber, wo es ebenfalls der
hängige Translokation von GLUT-4 in die muskuläre Plas- Gluconeogenese dient.
mamembran wird wenigstens teilweise durch die AMPK
! Muskeltraining erhöht die Zahl der Mitochondrien und
vermittelt, allerdings sind die beteiligten Signalwege noch
verbessert die Kapazität zur Lipidoxidation.
unbekannt.
Über die Signale, die zu einer Lipolyse intramuskulärer Schon vor vielen Jahren wurde aufgrund von morphome-
Triacylglycerinspeicher bei Muskelarbeit führen, ist noch trischen Untersuchungen gezeigt, dass Training zu einer
wenig bekannt. Es gibt bis jetzt keinerlei gesicherte Hin- Zunahme der Mitochondrienzahl in der Muskelzelle führt.
weise auf eine Beteiligung der AMPK. Dagegen ist eine Ein 6-wöchiges regelmäßiges Training löst beispielsweise,
AMPK-abhängige Phosphorylierung der Acetyl-CoA-Car- gemessen an mitochondrialen Leitenzymen, eine Stimulie-
boxylase nachgewiesen worden, die zu einer gesteigerten rung der Mitochondrienbiogenese bis zu einer Verdop-
β-Oxidation der Fettsäuren führt. pelung der Mitochondrienzahl in der Skelettmuskulatur
aus. Damit geht eine deutliche Zunahme der oxidative Ka-
! Bei maximaler Muskelarbeit wird ein Teil der verwer-
pazität der Skelettmuskelfaser einher. Ein Hauptproblem
teten Glucose anaerob abgebaut.
bei der Mitochondrienbiogenese ist, dass sowohl die kern-
Bei plötzlich notwendiger maximaler Arbeitsleistung durch codierten als auch die mitochondrial codierten Proteinun-
die Muskelzelle reicht die Sauerstoffzufuhr nicht mehr zur tereinheiten der mitochondrialen Enzymkomplexe von
vollständigen Oxidation der Glucose aus. In diesem Fall Atmungskette und oxidativer Phosphorylierung in kon-
wird Glucose zusätzlich durch anaerobe Glycolyse bis zum zertierter Weise synthetisiert werden müssen. Dabei spielt
16
. Abb. 16.18. Cori-Zyklus und Alaninzyklus. In der Muskulatur Substrate für die Gluconeogenese dienen. Hierbei entstehende Glu-
wird, besonders bei schwerer Arbeit, Glucose zu Pyruvat und Lactat cose wird von der Leber an das Blut abgegeben und dient in der Mus-
abgebaut. Diese verlassen, evtl. nach Transaminierung zu Alanin, die kulatur wieder als Substrat zur Deckung des Energiebedarfs oder der
Muskelzelle und gelangen auf dem Blutweg zur Leber, wo sie als Glycogensynthese
16.2 · Muskelarbeit
535 16
möglicherweise wiederum die AMPK eine koordinierende codierte Protein wird ebenfalls bei Muskelarbeit mit
Rolle. Ihre Stimulierung ist jedenfalls als Auslöser für fol- Aktivitätssteigerung der AMPK verstärkt exprimiert
gende Vorgänge beschrieben worden: und danach durch entsprechende Transportsysteme in
4 Durch die Muskelkontraktion und die damit einher- die Mitochondrien transloziert. Hier stimuliert es die
gehende Aktivierung der AMPK wird der Transkrip- Transkription der mitochondrialen Gene
tionsfaktor NRF-1 (nuclear respiratory factor-1) in-
duziert. Die mRNA dieses Transkriptionsfaktors wird Eine wichtige Konsequenz der erhöhten Mitochondrien-
im Cytosol zum entsprechenden Protein translatiert dichte in trainierten Muskelzellen ist, dass deren Kapazität
und gelangt anschließend durch Proteinimport in den zur Lipidoxidation im Vergleich zur nichttrainierten Mus-
Zellkern, wo sie die Transkription mitochondrialer, kelzelle deutlich ansteigt. Dies ist eine Erklärung dafür,
kerncodierter Gene induziert. Besonders gut ist dies dass vor allem die intramuskulären Triacylglycerinspeicher,
am Beispiel des Cytochrom c beschrieben worden die im trainierten Muskel höher als im nichttrainierten
(. Abb. 16.19) sind, effektiver zur Deckung des Energieverbrauchs benutzt
4 Für die im mitochondrialen Genom codierten Proteine werden können. Dies ist u.a. eines der Ziele, die bei der
ist der wichtigste Transkriptionsfaktor Tfam (mito- sportmedizinischen Betreuung von Leistungssportlern
chondrialer Transkriptionsfaktor A). Dieses kern- angestrebt werden.
In Kürze
In Ruhe ist der Substratverbrauch der Muskulatur relativ aufnahme werden hierfür überwiegend das muskuläre
gering. Je nach Stoffwechsellage werden Glucose bzw. Glycogen und die in Muskelzellen gespeicherten Triacyl-
Fettsäuren aus der Zirkulation aufgenommen und oxi- glycerine verwendet. Länger dauernde Arbeitsleistun-
diert. gen machen eine gesteigerte Aufnahme von Fettsäuren
Beim Übergang von Ruhe zur Arbeit muss die Muskel- und Glucose aus der Zirkulation notwendig
zelle das für die Kontraktion wichtige ATP bereitstellen.
Hierfür gibt es prinzipiell zwei Möglichkeiten: Training führt zu einer Zunahme der Mitochondrienzahl in
4 Kurzfristig kann durch die Kreatinkinase ATP aus ADP der Muskelzelle. Hierfür spielen spezifische, durch die ver-
und Phosphokreatin gebildet werden mehrte Kontraktionsarbeit aktivierte Transkriptionsfaktoren
4 Im Wesentlichen wird das für die Muskelkontraktion eine große Rolle, die die Biosynthese der mitochondrialen
benötigte ATP in der Atmungskette durch Oxidation Proteine induzieren. Die gesteigerte Ausstattung mit Mito-
von Kohlenhydraten und Lipiden erzielt. Bei Arbeits- chondrien ermöglicht der trainierten Muskelzelle eine
leistungen bis etwa 65% der maximalen Sauerstoff- bessere Verwertung von Triacylglycerinen.
536 Kapitel 16 · Koordinierung des Stoffwechsels
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