17

17 Biosynthese von Kohlenhydraten

Georg Löffler

17.1 Biosynthese und Stoffwechsel von Monosacchariden – 540

17.1.1 Bedeutung von Nucleosiddiphosphat-Monosacchariden – 540
17.1.2 Stoffwechsel des Glucuronats – 540
17.1.3 Stoffwechsel von Lactose und Galactose – 542
17.1.4 Pathobiochemie: Stoffwechsel einzelner Monosaccharide – 543

17.2 Biosynthese der Zuckerbausteine von Glycoproteinen

und Glycosaminoglycanen – 543
17.2.1 Biosynthese von Galactose, Mannose und Fucose – 543
17.2.2 Biosynthese von Aminozuckern – 544

17.3 Biosynthese von Oligosacchariden und Heteroglycanen – 546

17.3.1 Allgemeine Prinzipien – 546
17.3.2 Biosynthese N-glycosidisch verknüpfter Glycoproteine – 546
17.3.3 Biosynthese O-glycosidisch verknüpfter Glycoproteine – 547
17.3.4 Biologische Bedeutung der Proteinglycosylierung sowie
der Glycoproteine – 548
17.3.5 Biosynthese der Proteoglycane – 549
17.3.6 Biosynthese der Hyaluronsäure – 550
17.3.7 Penicillin und die Glycopeptidbiosynthese der bakteriellen
Zellwand – 550
17.3.8 Pathobiochemie: Defekte des Aufbaus von Zuckerstrukturen – 552

Literatur – 552
 540 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten

> > Einleitung

Glucose dient dem Aufbau von Glycogen als Energiespeicher sowie dem oxidativen Abbau zur Deckung des zellulären Energie-
bedarfes. Weiterhin ist Glucose Baustein für die Biosynthese der verschiedensten Monosaccharide, da diese bis auf Fructose
und Galactose nur in geringen Konzentrationen in der Nahrung vorkommen. Monosaccharide werden als solche – sowie nach
Modifikation zu Uronsäuren, Aminozuckern sowie deren N-acetylierten Derivaten – für die Biosynthese von Oligosacchariden
und Heteroglycanen benötigt. Diese sind Bestandteile von Glycoproteinen, Proteoglycanen sowie der Hyaluronsäure. Fehler in
der Biosynthese führen zu schweren Störungen, da sie essentielle Funktionen für Wachstum, Differenzierung und viele zelluläre
Funktionen haben.

17.1 Biosynthese und Stoffwechsel In tierischen Zellen ist das bevorzugte Nucleosid-
von Monosacchariden triphosphat zur Zuckeraktivierung das UTP. Daneben fin-
den das GTP im Mannosestoffwechsel und das CTP im
17.1.1 Bedeutung von Nucleosid- Acetyl-Neuraminsäurestoffwechsel Verwendung.
diphosphat-Monosacchariden Auf diese Weise aktivierte Monosaccharide können
vielfältige Reaktionen eingehen. Die wichtigsten sind
Glucose stellt die Ausgangssubstanz für die Biosynthese der 4 Oxidationen
verschiedenen in Disacchariden und Heteroglycanen vor- 4 Reduktionen
kommenden Monosaccharide bzw. deren Derivate dar. Im 4 Epimerisierungen sowie
Wesentlichen handelt es sich dabei um 4 Übertragung auf andere Zucker oder Zuckerpolymere
4 Galactose
4 Mannose
4 Fucose 17.1.2 Stoffwechsel des Glucuronats
4 einige Uronsäuren sowie
! UDP-Glucuronat entsteht durch Oxidation von UDP-
4 die verschiedenen Aminozucker
Glucose.

Die Strukturen dieser Verbindungen wurden bereits in
7 Kapitel 2 besprochen.
! Monosaccharide müssen zu Nucleosiddiphosphat-
Derivaten aktiviert werden.
Biosynthese. Uronsäuren (oder besser Uronate) entstehen
durch Oxidation der Hydroxylgruppe am C-Atom 6 von
Hexosen. Die Biosynthese der aus Glucose abgeleiteten Glu-
curonsäure (des Glucuronats) ist in . Abb. 17.1 dargestellt:

Sowohl die Biosynthese der obigen Zucker sowie deren

weitere Reaktionen erfordern die vorherige Aktivierung
der jeweiligen Monosaccharide. Sie erfolgt durch Reaktion
eines Monosaccharid-1-phosphats mit einem Nucleosidtri-
phosphat (NTP):

Ein Beispiel für eine derartige Reaktion ist die schon be-
sprochene Bildung von UDP-Glucose aus Glucose-1-phos-
phat und UTP, die für die Biosynthese von Glycogen und
Glucuronsäure benötigt wird (7 Kap. 11.2.1). Die für solche
Reaktionen verwendeten Enzyme werden allgemein als
17 Glycosyl-1-phosphat-Nucleotid-Transferasen oder Gly-
cosyl-Pyrophosphorylasen bezeichnet.
Die Bildung des NDP-Monosaccharids erfolgt in einer
frei reversiblen Reaktion. Erst die Hydrolyse des dabei
gebildeten Pyrophosphats zu zwei anorganischen Phos-
phaten mit Hilfe der in jedem Gewebe vorkommenden
Pyrophosphatasen verschiebt das Gleichgewicht der Re-
aktion in Richtung der Biosynthese des aktivierten . Abb. 17.1. Biosynthese von UDP-Glucuronsäure aus Glucose-6-
Zuckers. phosphat
17.1 · Biosynthese und Stoffwechsel von Monosacchariden
. Abb. 17.2. Biosynthese von Glucuroniden aus UDP-Glucuronat
4 Glucose-6-phosphat wird nach Überführung in Glu-
cose-1-phosphat mit UTP unter Bildung von UDP-
Glucose umgesetzt (7 Glycogenbiosynthese, Kap. 11.2.1)
4 Oxidation von UDP-Glucose am C-Atom 6 in zwei
Schritten zu UDP-Glucuronat durch die NAD+-ab-
hängige UDP-Glucose-Dehydrogenase
UDP-Glucuronat stellt die aktive Form des Glucuronats
dar und wird für deren weitere Reaktionen benötigt.
! Viele Verbindungen werden durch Glucuronidierung
ausscheidungsfähig gemacht.
Glucuronide. Viele körpereigene und körperfremde
Verbindungen reagieren mit UDP-Glucuronat unter Bil-
dung von Glucuroniden. Diese enthalten Glucuronat
in E-glycosidischer Bindung mit den entsprechenden
Aglykonen verknüpft (. Abb. 17.2). Als Substrate kom-
men
. Abb. 17.3. Synthese von UDP-D-Galacturonat und L-Iduronat. Die Epimerisierung von Iduronat aus Galacturonat erfolgt erst nach Einbau
in Heparan- bzw. Dermatansulfat
541 17
4 Alkohole
4 Phenole
4 Thiole
4 primäre Amine, aber auch
4 Verbindungen mit Carboxylgruppen infrage
Dabei handelt es sich um körpereigene (Steroide, Bilirubin)
Verbindungen, aber auch Nahrungsbestandteile, Arznei-
mittel und viele Xenobiotica. Die Zahl der möglichen Sub-
strate geht in die Tausende.
Glucuronat-Transferasen. Die für diese Reaktionen ver-
antwortlichen Enzyme werden als UDP-Glucuronat-Trans-
ferasen (UGT’s) bezeichnet. Sie bilden eine Großfamilie
mit beim Menschen insgesamt 16 Mitgliedern, die sich
von zwei Vorläufern, dem UGT1 und dem UGT2 ableiten.
Die einzelnen Mitglieder der Großfamilie weisen zwar un-
terschiedliche Spezifitäten auf. Diese erstrecken sich aller-
dings mehr auf chemische Gruppen als auf definierte
Moleküle, was das außerordentlich breite Substratspek-
trum erklärt. UGT’s kommen im Intestinaltrakt und in be-
sonders hoher Aktivität in der Leber vor, wo sie für die
zweite Phase der Biotransformation von besonderer Be-
deutung sind (7 Kap. 33.3.1).
! Aus Glucuronsäure werden andere Uronsäuren, Ascor-
binsäure und Pentosen synthetisiert.
 542 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten
Abkömmlinge des Glucuronats. Aus UDP-Glucuronat
werden weitere Verbindungen gebildet (. Abb. 17.3):
4 Durch Epimerisierung am C-Atom 4 entsteht aus UDP-
D-Glucuronat UDP-D-Galacturonat
4 Nach Einbau von UDP-Glucuronat in Heparan- bzw.
Dermatansulfat (7 Kap. 17.3.5) kann dieses durch Epi-
merisierung am C-Atom 5 in L-Iduronat umgewandelt
werden
4 Durch hydrolytische Abspaltung von UDP bzw. unter
Einwirkung von lysosomalen Glucuronidasen entsteht aus
UDP-Glucuronat bzw. Glucuroniden das Glucuronat
Aus diesem entsteht D-Xylitol, welches mit NAD+ zu
D-Xylulose oxidiert und damit in den Pentosephosphatweg
eingeschleust werden kann.
Außer bei Primaten und Meerschweinchen ist Glu-
curonat auch der Ausgangspunkt für die Ascorbinsäure-
Synthese (7 Kap. 23.3.1).
17.1.3 Stoffwechsel von Lactose
und Galactose
! Galactose wird nach Aktivierung über UDP-Galactose
zu UDP-Glucose epimerisiert.
Stoffwechsel von Lactose. Das Hauptkohlenhydrat der
Milch ist das Disaccharid Lactose. Sein Stoffwechsel ist v.a.
beim Säugling und Kleinkind von größter Bedeutung. Wie
andere Disaccharide wird Lactose im Intestinaltrakt durch
die dort anwesenden Disaccharidasen (7 Kap. 32.2.1) hydro-
lytisch gespalten und die der Lactose zugrunde liegenden
Monosaccharide Glucose und Galactose in die Pfortader
resorbiert. Der Galactoseabbau findet im Wesentlichen in
der Leber statt (. Abb. 17.4):
17
. Abb. 17.4. Stoffwechsel der Galactose. (Einzelheiten 7 Text) Der rote Balken gibt den Stoffwechseldefekt bei der hereditären Galactosämie
wieder
4 ATP-abhängige Phosphorylierung von Galactose durch
eine spezifische Galactokinase zu Galactose-1-phos-
phat
4 Reaktion von Galactose-1-Phosphat mit UDP-Glucose
unter Bildung von UDP-Galactose und Glucose-1-
phosphat. Diese durch das Enzym Galactose-1-phos-
phat-Uridyltransferase vermittelte Reaktion besteht
also in einem Austausch von Galactose und Glucose
am Uridindiphosphat
4 Epimerisierung von UDP-Galactose am C-Atom 4.
Das hierfür verantwortliche Enzym ist die UDP-Galac-
tose-4-Epimerase. Ihr Produkt ist UDP-Glucose. Die
entstandene UDP-Glucose kann in Glycogen eingebaut
und auf dem Weg der Glycogenolyse in den Stoffwech-
sel eingeschleust werden
! Für die Lactosesynthese in der Brustdrüse wird Lactal-
bumin als Cofaktor benötigt.
Biosynthese von Lactose. Lactose ist das Hauptkohlen-
hydrat der Milch aller Säuger. Ihre Biosynthese erfolgt
durch Übertragung von UDP-Galactose auf Glucose unter
Bildung von Lactose nach der Gleichung:
Das hierfür benötigte Enzym ist die Lactosesynthase.
Sie ist ein heterodimeres Enzym aus den beiden Unter-
einheiten A und B. Die Untereinheit A ist eine außer in
den Epithelzellen der Brustdrüse in vielen anderen Zel-
len vorkommende Galactosyltransferase, welche die Re-
aktion:
17.2 · Biosynthese der Zuckerbausteine von Glycoproteinen und Glycosaminoglycanen
katalysiert. Diese Untereinheit gehört damit zu den für
die Heteroglycansynthese (7 Kap. 17.3.2) verantwortlichen
Enzymen.
Zur Biosynthese von Lactose ist sie alleine nicht im-
stande, weil ihre KM für Glucose als Akzeptor außerordent-
lich groß ist. Erst zusammen mit der Untereinheit B, dem
α-Lactalbumin, wird die Spezifität der Untereinheit A
derart modifiziert, dass Glucose als Akzeptor bevorzugt
wird. Während der Schwangerschaft werden die Zellen
der Milchdrüse durch die Hormone Insulin (7 Kap. 26.1),
Cortisol (7 Kap. 27.3.7) und Prolactin (7 Kap. 27.7.3) in
sekretorische Zellen umgewandelt und dabei die Biosyn-
these der Untereinheit A induziert. Im Gegensatz dazu wird
die Biosynthese der Untereinheit B durch Progesteron ge-
hemmt. Mit dem unmittelbar vor der Geburt einsetzenden
Progesteronabfall erlischt diese Hemmung, sodass mit Be-
ginn der Milchbildung Lactose in benötigtem Umfang syn-
thetisiert werden kann.
17.1.4 Pathobiochemie: Stoffwechsel
einzelner Monosaccharide
Hereditäre Störungen des Stoffwechsels einzelner Mono-
saccharide haben interessante Einblicke in die regulatori-
schen Mechanismen geliefert (7 Kap. 11):
Galactosämien. Es handelt sich um Erkrankungen, die
sich durch erhöhte Serum-Galactosespiegel bereits unmit-
telbar nach der Geburt auszeichnen. Sie kommen mit einer
Häufigkeit von etwa 1:40000 vor.
Bei der leichten Form der Erkrankung ist die Galacto-
kinase defekt. Die sich anhäufende Galactose wird mit
In Kürze
Die im Stoffwechsel benötigten Monosaccharide werden
überwiegend aus Glucose synthetisiert:
4 UDP-Glucose ist der Ausgangspunkt für die Bio-
synthese von Glucuronat, den Glucuroniden und, mit
Ausnahme der Primaten und des Meerschweinchens,
der Ascorbinsäure
17.2 Biosynthese der Zuckerbau-
steine von Glycoproteinen
und Glycosaminoglycanen
17.2.1 Biosynthese von Galactose,
Mannose und Fucose
! Nucleosiddiphosphat-Derivate sind die Zwischenpro-
dukte für die Synthese von Galactose, Mannose und
Fucose.
543 17
einer Aldosereduktase (7 Kap. 11.1.1) zu Galactitol redu-
ziert, welches die Entstehung von frühkindlichen Linsen-
katarakten auslöst.
Die schwere Form der Erkrankung wird auch als »klas-
sische Galactosämie« bezeichnet. Ihr liegt ein Mangel der
Galactose-1-phosphat-Uridyl-Transferase zugrunde. Da
die Aktivität der Galactokinase normal ist, kommt es zu
einem beträchtlichen Anstieg des Galactose-1-phosphats.
Dieses hemmt die Phosphoglucomutase, Glucose-6-Phos-
phatase und Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase, führt
also zu einer schweren Störung des Glucosestoffwechsels.
Die hohe Galactose-1-phosphat-Konzentration bindet da-
rüber hinaus einen großen Teil des zellulären Phosphats.
Deswegen wird die mitochondriale ATP-Regenerierung
aus ADP und Pi und damit der gesamte Energiestoffwechsel
schwer beeinträchtigt.
Die Betroffenen erkranken unmittelbar nach der Ge-
burt an Erbrechen, Durchfällen, Gewichtsabnahme und
Ikterus. Bei Belastung mit Galactose kommt es zu schwe-
ren, protrahierten Hypoglykämien, die auf eine Hemmung
der Gluconeogenese zurückzuführen sind. Die Synthese
von UDP-Galactose verläuft bei den Patienten ungestört,
da die UDP-Gal-4-Epimerase ja in normaler Aktivität
vorhanden ist. Die Betroffenen sind also auch bei galac-
tosefreier Kost, die die einzig erfolgreiche Therapie des
Leidens darstellt, zur Synthese der Galactose enthaltenden
Glycoproteine und Ganglioside befähigt.
Gilbert Syndrom und Crigler-Najjar Syndrom. Bei diesen
Erkrankungen handelt es sich um angeborene Störungen
der Bilirubin-Glucuronidierung. Sie beruhen auf jeweils
unterschiedlichen Defekten der Uridindiphosphat-Glucu-
ronyltransferase 1A1. Weiteres 7 Kap. 20.4.2.
4 UDP-Glucose wird zu UDP-Galactose epimerisiert und
dient der Lactosesynthese
4 Aus Lactose stammende Galactose wird zu UDP-Galac-
tose aktiviert und anschließend zu UDP-Glucose epi-
merisiert
Biosynthese von Galactose. Galactose ist Bestandteil einer
Reihe von Heteroglycanen (7 Kap. 2.1.4). Daraus ergibt
sich die Notwendigkeit, diesen Zucker auch dann zur
Verfügung zu haben, wenn die Nahrung galactosefrei
ist. Da die UDP-Galactose-4-Epimerase (. Abb. 17.4) frei
reversibel ist, kann die benötigte Galactose leicht aus
UDP-Glucose hergestellt werden, wobei UDP-Galactose
entsteht.
Biosynthese von Mannose und Fucose. Mannose und
Fucose sind wichtige Bestandteile vieler Glycoproteine und
 544 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten
. Abb. 17.5. Biosynthese von GDP-Mannose und GDP-Fucose aus
Glucose-6-phosphat. (Einzelheiten 7 Text)
werden mit folgenden Reaktionen aus Glucose synthetisiert
(. Abb. 17.5, 17.6):
4 Isomerisierung von Glucose-6-Phosphat zu Fructose-
6-phosphat mit Hilfe des Glycolyseenzyms Phospho-
hexose-Isomerase
4 Unter sterischer Umkehr am C-Atom 2 Bildung von
Mannose-6-phosphat durch eine zweite Isomerase
4 Umwandlung zu Mannose-1-phosphat
17 4 Aktivierung von Mannose-1-phosphat mit GTP zu
GDP-Mannose. Der Mechanismus gleicht demjeni-
gen der Bildung von UDP-Glucose aus Glucose-1-
Phosphat
GDP-Mannose ist nicht nur Substrat für die Biosynthese
von mannosehaltigen Glycoproteinen, sondern auch für
die des 6-Desoxyzuckers L-Fucose, der ebenfalls in Glyco-
proteinen vorkommt (7 Kap. 2.1.4). Formal ist dieser kom-
plizierte, mehrstufige Prozess eine mit einer Wasserabspal-
tung einhergehende Reduktion der CH2OH-Gruppe des
C-Atoms 6 zu einer Methylgruppe (. Abb. 17.5):
17.2.2 Biosynthese von Aminozuckern
! Die NH2-Gruppe der Aminozucker wird durch Glutamin
bereitgestellt.
Sowohl in den Oligosacchariden der Glycoproteine als
auch in Glycosaminoglycanen kommen häufig Mono-
saccharide mit Aminogruppen vor, die meist zusätzlich
acetyliert sind. Diese befinden sich immer am C-Atom 2
des zugrunde liegenden Monosaccharides. Die Grundzüge
der Biosynthese dieser Aminozucker sind in . Abb. 17.6
zusammengestellt.
N-Acetyl-Glucosamin. Da es sich um eine Substitution
am C-Atom 2 handelt, beginnt die Biosynthese mit der
Isomerisierung von Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-
phosphat. Dieses reagiert anschließend mit dem Amid-
Stickstoff des Glutamins unter Bildung von Glucosamin-
6-phosphat (GlcN-6-P). Eine zweite Möglichkeit der Glu-
cosamin-6-phosphat-Biosynthese besteht in der direkten
Phosphorylierung von Glucosamin. Durch Acetylierung
mit Acetyl-CoA entsteht aus Glucosamin-6-phosphat das
N-Acetylglucosamin-6-phosphat (GlcNAc-6-P). Nach Ver-
lagerung der Phosphatgruppe zum GlcNAc-1-P reagiert
dieses mit UTP zum UDP-GlcNAc, das für die Glycopro-
teinbiosynthese verwendet wird.
N-Acetyl-Galactosamin und N-Acetyl-Neuraminsäure.
N-Acetyl-Galactosamin entsteht durch Epimerisierung von
UDP-GlcNAc zu UDP-GalNAc in einer Reaktion, die der
Epimerisierung von UDP-Glc zu UDP-Gal entspricht
(. Abb. 17.4)
Die Biosynthese der N-Acetyl-Neuraminsäure (Sialin-
säure, 7 Kap. 17.1.1) beginnt mit der ATP-abhängigen Um-
wandlung von UDP-GlcNAc zu N-Acetyl-Mannosamin-
6-phosphat (ManNAc-6-P), das anschließend mit Phos-
phoenolpyruvat reagiert. Dabei addiert sich das nach
Phosphatabspaltung entstehende Enolat-Ion des Pyruvats
an das Carbonyl-C-Atom des N-Acetylmannosamin-6-
phosphats, sodass N-Acetylneuraminat-9-Phosphat ent-
steht. Dieses wird analog zu schon geschilderten Reaktionen
diesmal mit CTP zu CMP-N-Acetyl-Neuraminat aktiviert
und steht damit der Glycoprotein-Biosynthese zur Ver-
fügung (7 Kap. 17.3.2).
17.2 · Biosynthese der Zuckerbausteine von Glycoproteinen und Glycosaminoglycanen
545 17

. Abb. 17.6. Biosynthese wichtiger Zuckerbausteine in Glycopro- N-Acetyl-Mannosamin, NeuAc = N-Acetyl-Neuraminsäure (Sialinsäure)
teinen und Glycosaminoglycanen. Glc = Glucose, Fru = Fructose, Man = grüne Pfeile = Epimerisierungen; rote Pfeile = Aktivierungen; blaue
Mannose, Fuc = Fucose, Gal = Galactose, GlcN = Glucosamin, GlcNAc = Pfeile = Einbau in Heteroglycane; unmittelbare Substrate für die
N-Acetyl-Glucosamin, GalNAc = N-Acetyl-Galactosamin, ManNAc = Heteroglycansynthese sind rot hervorgehoben (Einzelheiten 7 Text)

In Kürze
Die Biosynthese der Zuckerbausteine von Heteroglycanen 4 Fructose-6-phosphat ist Ausgangspunkt für die Bio-
und Glycosaminoglycanen geht von Glucose aus: synthese der Aminozucker UDP-GlcNAc,
4 Glucose-6-phosphat liefert UDP-Glucose und UDP-GalNAc und CMP-N-Acetyl-Neuraminsäure.
UDP-Galactose,
4 Fructose-6-phosphat liefert GDP-Mannose und GDP-
Fucose,
 546 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten

17.3 Biosynthese von

Oligosacchariden und
Heteroglycanen

17.3.1 Allgemeine Prinzipien

Im Gegensatz zur Biosynthese von Nucleinsäuren (7 Kapi-

tel 7, 8) oder Proteinen (7 Kapitel 9) erfolgt die Biosynthese
von Oligosacchariden und Heteroglycanen nicht nach ei-
nem in einer Matrize (DNA für Nucleinsäuren oder mRNA
für Proteine) codierten Plan. Sie beginnt vielmehr mit der
Anheftung des ersten Glycosylrestes, der dazu in Nucleo-
siddiphosphat-aktivierter Form vorliegen muss, an einen
Akzeptor (. Abb. 17.7). Die hierfür nötige Glycosyltrans-
ferase hat jeweils die erforderliche Spezifität hinsichtlich
des Akzeptors sowie des Nucleosiddiphosphatzuckers.
Weitere Glycosyltransferasen mit jeweils genau erforder-
lichen Spezifitäten übernehmen danach die schrittweise
Verlängerung der wachsenden Kohlenhydratkette. Häufig
verzweigte Oligosaccharide kommen in Glycoproteinen,
Heteroglycanen, Proteoglycanen und in der Hyaluronsäure
vor, außerdem in den in Kapitel 18 besprochenen Glyco-
lipiden.
17.3.2 Biosynthese N-glycosidisch
verknüpfter Glycoproteine
In Glycoproteinen kommen zwei Typen von Sacchariden
vor. Zum größeren Teil sind sie über N-glycosidische Bin-
dungen mit einem Asparaginylrest des Glycoproteins ver-
knüpft, zum kleineren Teil über O-glycosidische Bindun-
gen mit Seryl- bzw. Threonyl-Resten.
! Die N-glycosidisch an Glycoproteine gebundenen
Oligosaccharidketten werden an einem Lipidanker
synthetisiert.
Ein großer Teil der in tierischen Organismen vorkommen-
den, N-glycosidisch verknüpften Glycoproteine ist vom
komplexen Typ und trägt damit verzweigte Oligosaccha-
ride (7 Kap. 2.1.4). Die Fertigstellung derartiger Glycopro-
teine ist ein mehrstufiger Vorgang:
Synthese der Oligosaccharide. Die Biosynthese der N-gly-
cosidisch verknüpften Oligosaccharide von Glycoproteinen
erfolgt in einem zweistufigen Prozess am endoplasma-
17 tischen Retikulum sowie im Golgi-Apparat.
An den Membranen des endoplasmatischen Retiku-
lums wird die innere Kernregion (Core-Region) der Sac-
charidkette zusammengesetzt. Der Akzeptor für die schritt-
weise Anheftung Nucleosiddiphosphat-aktivierter Zucker
ist allerdings zunächst nicht das jeweilige Protein, sondern
das Isoprenderivat Dolicholphosphat (7 Kap. 2.2.5), welches
für eine Verankerung der wachsenden Saccharidkette in
den Membranen des endoplasmatischen Retikulums sorgt
. Abb. 17.7. Schema der Biosynthese von Heteroglycanen. An
einen Akzeptor wird mit Hilfe der ersten Glycosyltransferase das in-
nerste Monosaccharid der wachsenden Polysaccharidkette geheftet.
Weitere Glycosyltransferasen mit jeweils verschiedener Spezifität über-
nehmen die Verknüpfung mit den nächsten Monosaccharidresten
(. Abb. 17.8). Dolicholphosphat ist dabei so in die Mem-
bran des endoplasmatischen Retikulums integriert, dass
der Phosphatrest auf die cytosolische Seite ragt. An diese
Phosphatgruppe wird zunächst ein aus UDP-GlcNAc
stammendes N-Acetylglucosamin-1-phosphat geknüpft,
sodass ein N-Acetyl-Glucosaminyl-Pyrophosphoryl-Doli-
chol (Dol-PP-GlcNAc) entsteht. In den nächsten Schritten
werden an dieses ein weiteres GlcNAc sowie fünf Mannose-
reste geheftet. Anschließend erfolgt mit Hilfe einer »Flip-
pase« eine Translokation des Dol-PP-Saccharides durch
die Membran, sodass der Pyrophosphat-Rest mit der ange-
hefteten Saccharidkette jetzt ins Lumen des endoplasmati-
schen Retikulums ragt. Hier erfolgt die Anheftung weiterer
Saccharidketten aus Mannose- bzw. Glucoseresten.
Übertragung des Oligosaccharids. Nachdem das Oligo-
saccharid fertig gestellt ist, wird es in einem Schritt auf
einen spezifischen Asparaginylrest der Polypeptidkette
übertragen. Das hierfür verantwortliche membrange-
bundene Enzym erkennt u.a. die Aminosäuresequenz Asn-
X-Ser/Thr in Proteinen. Von dem während der Übertra-
gungsreaktion entstehenden Dolicholpyrophosphat wird
Phosphat abgespalten, der Dolichyl-Rest wird durch die
Membran transloziert und steht damit dem nächsten Zy-
klus zur Verfügung.
Trimmen des Glycoproteins. Noch in den Membranen
des endoplasmatischen Retikulums, aber auch im Golgi-
Apparat, erfolgt nun das sog. Trimmen des noch unfer-
tigen Glycoproteins (. Abb. 17.9). Es beginnt mit der
schrittweisen Entfernung von Glucose- und Mannose-
resten und der Anheftung eines N-Acetyl-Glucosamins,
17.3 · Biosynthese von Oligosacchariden und Heteroglycanen
. Abb. 17.8. Biosynthese N-glycosidisch verknüpfter Zucker-
strukturen in Glycoproteinen. In den Membranen des endoplasma-
tischen Retikulums wird an Dolicholphosphat als Lipidanker die dar-
gestellte Oligosaccharidstruktur synthetisiert. Für jeden Verknüp-
fungsschritt sind besondere Glycosyltransferasen notwendig. Der
biologische Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, die wachsende
Saccharidkette mit dem Dolicholphosphatrest in der Lipidphase der
Membran zu verankern. (Einzelheiten 7 Text)
sodass schließlich eine Kernregion übrig bleibt, die nur
noch N-Acetylglucosamin- und Mannosereste trägt. An
diese werden nun, hauptsächlich im medialen und trans-
Golgi-Apparat, mit Hilfe spezifischer Glycosyltransferasen
die für das jeweilige Glycoprotein typischen peripheren
Saccharidreste angeheftet. Im Einzelnen handelt es sich
um N-Acetyl-Glucosamin-, Galactose-, Fucose- und Si-
alinsäurereste.
547 17
. Abb. 17.9. Prozessierung N-glycosidisch verknüpfter Zucker-
strukturen von Glycoproteinen. Dieser auch als Trimmen bezeich-
nete Schritt findet während der Passage des Glycoproteins vom endo-
plasmatischen Retikulum durch die Zisternen des Golgi-Apparates
statt. Schrittweise werden Glucose- und Mannosereste entfernt,
sodass schließlich eine Kernregion übrig bleibt, an die hauptsächlich
im medialen und trans-Golgi-Apparat die für das jeweilige Glycopro-
tein typischen peripheren Saccharidreste angeheftet werden
17.3.3 Biosynthese O-glycosidisch
verknüpfter Glycoproteine
! O-glycosidisch an Glycoproteine geknüpfte Saccharid-
ketten werden im Golgi-Apparat schrittweise aufgebaut.
Die Biosynthese O-glycosidisch verknüpfter Glycoproteine
findet anders als bei den N-glycosidisch verknüpften Gly-
coproteinen posttranslational in den Zisternen des Golgi-
Apparates statt. Die Anheftung der Glycosylreste erfolgt mit
Hilfe jeweils spezifischer Glycosyltransferasen zunächst
auf den betreffenden Seryl- bzw. Threonylrest der Peptid-
kette, danach auf das wachsende Saccharid. Substrate sind
in jedem Fall die Nucleosiddiphosphat-Derivate der jewei-
ligen Zucker.
 548 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten
17.3.4 Biologische Bedeutung
der Proteinglycosylierung
sowie der Glycoproteine
Die Glycosylierung von Proteinen ist die häufigste Protein-
modifikation. Glycoproteine kommen besonders in eu-
karyoten Zellen vor, finden sich aber auch in Archaebak-
terien und Viren. Sie sind häufig sezernierte Proteine bzw.
Membranproteine, wobei dann der Kohlenhydratanteil auf
die extrazelluläre Seite gerichtet ist.
Die von Glycoproteinen ausgeübten Funktionen sind
vielfältig und hängen ganz überwiegend vom jeweiligen
Proteinanteil ab.
Sezernierte Proteine. Mit Ausnahme des Albumins sind
alle im Blutplasma vorkommenden Proteine Glycopro-
teine. Sie dienen im Blutplasma
4 als Immunglobuline der körpereigenen Abwehr
4 als Bindeproteine für Vitamine, Lipide usw. dem Trans-
port im Plasma
4 als Hormone der extrazellulären Signalübertragung
sowie
4 als Plasmaenzyme dem Blutgerinnungs-, Fibrinolyse-
oder Komplementsystem
Extrazelluläre Matrix. Glycoproteine der extrazellulären
Matrix sind Kollagen bzw. Elastin. In Form von Mucinen
wirken Glycoproteine als Schmiermittel sowie wichtige
Schutzfaktoren auf epithelialen Oberflächen.
Membranglycoproteine. Die Funktionen von Membran-
glycoproteinen sind vielfältig. Sie bilden u.a.
4 Rezeptoren für extrazelluläre Liganden, z.B. für Hor-
mone, Cytokine und Wachstumsfaktoren
4 Adhäsionsmoleküle für Zell-Zell- bzw. Zell-Matrix-
Wechselwirkungen sowie
4 Transportproteine
Obwohl die Biosynthese der Heteroglycan-Bestandteile von
Glycoproteinen vom Organismus einen besonderen Auf-
wand verlangt (für jede glycosidische Bindung wird ein
spezifisches Enzym benötigt), weiß man über die eigentli-
chen Funktionen des Saccharidanteils von Glycoproteinen
relativ wenig. Folgende Tatsachen sind gesichert:
4 Die vollständige Abtrennung der Glucosereste während
des Trimmens (7 o.) ist nur bei korrekt gefalteten Pro-
17 teinen möglich. Einzelne Glucosylreste an fehlgefalteten
Glycoproteinen dienen noch im rauen endoplasma-
tischen Retikulum als Retentionssignale, die eine er-
neute Wechselwirkung des Glycoproteins mit Chapero-
nen auslösen, sodass sich die korrekte Faltung einstellen
oder das fehlgefaltete Protein abgebaut werden kann
(7 Kap. 9.2.1)
4 Von besonderer Bedeutung sind die terminalen Sialin-
säurereste. Werden diese von im Blutplasma zirkulie-
renden Glycoproteinen abgespalten, so werden sie sehr
rasch von der Leber aufgenommen und abgebaut, da
Hepatozyten einen spezifischen Rezeptor für Oligo-
saccharidketten mit einem terminalen Galactoserest
besitzen, den sog. Asialoglycoprotein-Rezeptor. Somit
erkennen Hepatozyten sialinsäurefreie Glycoproteine.
Auch intakte Zellen, z.B. Erythrozyten werden nach
Verlust der terminalen Sialinsäurereste ihrer Zellober-
flächenkomponenten von Kupfferzellen der Leber oder
Milzmakrophagen phagozytiert
4 Einige Mikroorganismen und Viren benutzen sialin-
säurehaltige Membrankomponenten der Wirtszellen
als Eintrittspforte. Das Hämagglutinin des Influenza-
Virus verwendet derartige Komponenten zum An-
docken an die Epithelzellen des Respirationstraktes.
Diese Viren verfügen als weiteres Protein über eine
Neuraminidase. Diese entfernt Sialinsäuren, die wäh-
rend der Infektion auch an Virusproteine angehängt
werden. Damit wird die Autoagglutinierung der Nach-
kommenviren über das Hämagglutinin verhindert.
Hemmstoffe dieser Neuraminidase sind potente Arznei-
mittel für die Therapie der Influenza
4 Der Oligosaccharidanteil beeinflusst häufig die bio-
logische Aktivität von Glycoproteinhormonen. Entfernt
man z.B. die Kohlenhydratketten des Choriongonado-
tropins (7 Kap. 27.6.9), so verhält sich das deglycosylierte
Hormon noch gegenüber den entsprechenden Antikör-
pern wie ein natives Hormon und bindet mit dersel-
ben Kinetik und Affinität an die spezifischen Rezep-
toren der Zielzellen. Es zeigt jedoch keine biologische
Wirkung mehr. Ähnliche Untersuchungen sind mit
dem thyreotropen Hormon (7 Kap. 27.2) durchgeführt
worden
4 Oligosaccharidketten dienen als Erkennungsregionen
und sind für die Verteilung synthetisierter Proteine auf
intrazelluläre Organellen (7 Kap. 9.2) wichtig. Glyco-
proteine, die am äußersten Ende des Kohlehydrat-
restes Mannose-6-phosphat tragen, werden in Lyso-
somen aufgenommen (7 Kap. 6.2.7). Bei Fehlen dieses
Mannose-6-phosphat-Restes infolge eines hereditären
Enzymdefektes wird dieses Protein nicht in Lysosomen
aufgenommen, sondern in großem Umfang von den
entsprechenden Zellen sezerniert (I-Zellenkrankheit,
7 Kap. 6)
4 Lectine sind zelluläre Proteine, die spezifische Kohlen-
hydratstrukturen erkennen und binden können. Dies
trifft auch für die sog. Selectine zu, die auf Endothelien
vorkommen, Saccharidketten auf Leukozyten bzw.
Lymphozyten erkennen und diese Zellen an Endothe-
lien binden
4 Bei einer Reihe von Proteinen des Zellkerns, aber auch
des Cytosols ist eine Glycosylierung mit nur einem
N-Acetyl-Glucosaminrest an Seryl- oder Threonyl-
Resten beschrieben worden. Da diese Modifikation
rasch reversibel ist und häufig an den Stellen erfolgt, die
17.3 · Biosynthese von Oligosacchariden und Heteroglycanen
auch phosphoryliert werden können, hat sie mit großer
Wahrscheinlichkeit eine regulatorische Bedeutung
17.3.5 Biosynthese der Proteoglycane
Proteoglycane sind essentielle Bestandteile der extrazellu-
lären Matrix. Ihre im Einzelnen spezifischen Funktionen
werden in 7 Kapitel 24 besprochen.
! In Proteoglycanen sind Ketten aus repetitiven Disaccha-
riden mit einem Core-Protein verknüpft.
Aufbau und Einteilung. Proteoglycane bestehen aus einem
sog. Core-Protein, an das lange unverzweigte Polysaccha-
ridketten aus repetitiven Disaccharideinheiten (7 Kap. 2.1.3,
2.1.4) geheftet sind. Sie werden in
4 Chondroitinsulfat
4 Dermatansulfat
4 Keratansulfat
4 Heparin und
4 Heparansulfat
unterteilt.
. Abb. 17.10. Biosynthese von Proteoglycanen. Xyl = Xylose; Gal = Galactose; GlcUA = Glucuronat; GalNAc = N-Acetyl-Galactosamin; GlcNAc =
N-Acetyl-Glucosamin. (Einzelheiten 7 Text)
549 17
Die Variabilität der zugehörigen Proteine ist außer-
ordentlich groß. Bis heute sind mehr als 100 Gene für die
in Proteoglycanen vorkommenden sog. Core-Proteine be-
schrieben worden (7 Kap. 2.1.4).
Biosynthese. Das Prinzip der Proteoglycansynthese ist in
. Abb. 17.10 dargestellt:
4 An eine Serylgruppe innerhalb einer spezifischen Se-
quenz des Core-Proteins wird ein aus vier Monosac-
chariden bestehendes Oligosaccharid geknüpft. Die
Struktur Xyl – Gal – Gal – GlcUA ist allen Proteogly-
canen gemeinsam
4 Dieses Tetrasaccharid wird nun durch alternierende
Addition von zwei Monosacchariden verlängert, einem
Aminozucker und Glucuronat, jeweils als UDP-akti-
vierte Verbindung (7 Kap. 17.1.1)
4 Im Heparin und Heparansulfat kommt der Amino-
zucker N-Acetylglucosamin, im Chondroitin- und
Dermatansulfat N-Acetyl-Galactosamin vor
Durch jeweils unterschiedliche Epimerisierung von
Glucuronat zu Iduronat (7 Kap. 17.1.2; 2.1.4) und unter-
schiedliche Sulfatierung kommen Unterschiede zwischen
 550 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten
den einzelnen Saccharidketten zustande. Substrat für die
Sulfatierungsreaktionen, die durch gesonderte Enzymak-
tivitäten katalysiert werden, ist 3ⴕ-Phosphoadenosyl-5ⴕ-
Phosphosulfat (PAPS, 7 Kap. 28.7.2). Zusammen mit der
großen Zahl unterschiedlicher Core-Proteine entsteht da-
durch eine nahezu unüberschaubare Vielzahl von Proteo-
glycanen.
Die Proteoglycan-synthetisierenden Enzyme sind im
endoplasmatischen Retikulum oder Golgi-Apparat lokali-
siert.
17.3.6 Biosynthese der Hyaluronsäure
! Hyaluronsäure ist ein proteinfreies Glycosaminoglycan
besonderer Größe.
Aufbau und Vorkommen. Hyaluronsäure ist ein Hetero-
glycan, in dem Glucuronat und N-Acetylglucosamin al-
ternierend vorkommen und eine lineare Struktur bilden
(7 Kap. 2.1.4).
Die Zahl der repetitiven Disaccharide kann bei über
30000 liegen, woraus sich eine Molekülmasse von mehr
als 107 Da ergibt.
Hyaluronat kommt in tierischen Geweben ubiquitär
vor und bildet einen wichtigen Bestandteil der extrazellu-
lären Matrix, wird jedoch auch von verschiedenen Bakte-
rien als Bestandteil ihrer Zellwand gebildet. Seine Funk-
tionen sind vielfältig:
4 Es moduliert die Zellwanderung und Differenzierung
während der Embryogenese
4 reguliert die Organisation der extrazellulären Matrix
und
4 nimmt an der Metastasierung, der Wundheilung und
der Entzündung teil
In verschiedenen Geweben variiert die Halbwertszeit von
Hyaluronsäure von weniger als einem Tag in der Epidermis
bis zu 1–3 Wochen im Knorpel.
Biosynthese. Hyaluronsäure enthält kein Protein und ihre
Biosynthese unterscheidet sich grundsätzlich von der der
Proteoglycane. Die repetitiven Disaccharideinheiten wer-
den Schritt für Schritt in Form ihrer Nucleosiddiphos-
phat aktivierten Monosaccharide an die wachsende Zucker-
kette angeheftet. Die hierfür verantwortliche Hyaluronat-
17 Synthase verfügt über zwei Bindungsstellen für die bei-
den UDP-Monosaccharide. Beim Menschen kommen
drei unterschiedliche Hyaluronat-Synthasen vor, die un-
tereinander beträchtliche Ähnlichkeiten aufweisen. Sie
sind mit sieben Transmembranhelices in der Plasmamem-
bran verankert, das aktive Zentrum ist zum Cytosol ge-
richtet.
Über die Funktion von Proteoglycanen 7 auch Kapitel 2
und 24.
17.3.7 Penicillin und die Glycopeptidbio-
synthese der bakteriellen Zellwand
Penicillin (. Abb. 17.11) ist das erste Antibiotikum, welches
zur Bekämpfung von Infektionskrankheiten eingesetzt wer-
den konnte. Der bakteriostatische Effekt des Penicillins
beruht auf einer Hemmung der Biosynthese der bakteriel-
len Zellwand.
Diese auch als Murein (7 Kap. 2.1.4) bezeichnete Struk-
tur stellt ein netz- oder käfigartiges Makromolekül mit
Glycopeptidstruktur dar. Es besteht aus einer linearen Kette
eines repetitiven Disaccharids aus N-Acetyl-Glucosamin
und N-Acetyl-Muraminsäure. Die N-Acteyl-Muraminsäu-
rereste sind covalent mit je einem Tetrapeptid der Struktur
Ala – D-Gln – Lys – D-Ala verknüpft. Pentaglycinbrücken
zwischen dem Lysylrest in Position 3 des einen Tetrapep-
tides und dem Alanylrest in Position 4 des nächstfolgenden
sind für die Quervernetzung zwischen den Zuckerketten
verantwortlich (. Abb. 17.12a). Wie Jack Strominger zeigen
konnte, hemmt Penicillin die letzte Reaktion der Murein-
Biosynthese, nämlich die Quervernetzung. Diese Reaktion
wird durch das Enzym Glycopeptid-Transpeptidase, das
einen für die Reaktion essentiellen Serylrest besitzt, kata-
lysiert und läuft in folgenden Teilschritten ab (. Abb.
17.12a):
4 An die N-Acetyl-Muraminsäurereste wird zunächst
nicht das spätere Tetrapeptid, sondern ein um ein
D-Alanin verlängertes Peptid aus insgesamt 5 Amino-
säuren synthetisiert. Es hat die Struktur Ala – D-Gln –
Lys – D-Ala – D-Ala (in . Abb. 17.12a hervorgehoben)
4 Das Enzym Glycopeptid-Transpeptidase greift die
Peptidbindung zwischen den zwei D-Alaninresten des
an die Zuckerkette geknüpften Peptids an. Unter Ab-
spaltung des terminalen D-Alanins wird ein Acyl-
Enzym-Zwischenprodukt gebildet. (. Abb. 17.12b)
4 Die so entstandene Esterbindung zwischen Alanin und
Enzym wird durch die terminale Aminogruppe des
Pentaglycins gespalten. Dabei wird das Enzym regene-
riert und die für die Quervernetzung verantwortliche
Peptidbindung gebildet
Penicillin ist ein außerordentlich wirksamer Inhibitor der
Glycopeptid-Transpeptidase. Der für alle Penicillin-Anti-
biotika typische, sehr reaktive β-Lactamring ähnelt in
seiner Raumstruktur der terminalen D-Ala-D-Ala-Ein-
heit. Aus diesem Grund ist das Penicillin ein gutes Sub-
strat der Glycopeptid-Transpeptidase. Mit Hilfe ihrer re-
aktiven OH-Gruppe spaltet sie den E-Lactamring und
bildet einen Penicilloyl-Enzym-Komplex, der die Gly-
copeptid-Transpeptidase irreversibel inaktiviert und da-
mit die Biosynthese der bakteriellen Zellwand verhindert
(. Abb. 17.13).
17.3 · Biosynthese von Oligosacchariden und Heteroglycanen
551 17

. Abb. 17.11. Das Antibiotikum Penicillin. Penicillin besteht

aus einem Thiazolidinring, an den ein viergliedriger E-Lactamring
geknüpft ist. Dieser trägt zusätzlich eine variable Gruppe, z.B. eine
Benzylgruppe beim Benzyl-Penicillin
. Abb. 17.13. Struktur des enzymatisch inaktiven Penicilloyl-
Enzym-Komplexes. Dieser Komplex kann nicht mehr gespalten
werden, sodass das Enzym irreversibel inaktiviert wird

. Abb. 17.12a,b. Mechanismus der Biosynthese des Mureinmole-
küls. a Das Mureinmolekül ist ein Glycopeptid und besteht aus einer
linearen Sequenz eines repetitiven Disaccharids. An jeden zweiten
Zucker ist ein Tetrapeptid geknüpft. Die Tetrapeptide sind über Penta-
glycinketten quervernetzt. Diese Quervernetzung stellt den letzten
Schritt der Mureinbiosynthese dar. b Für die Quervernetzung ist die
Glycopeptid-Transpeptidase verantwortlich. Das Enzym reagiert
zunächst mit den an die Zuckerreste geknüpften Peptiden, die te-
minal zunächst mit einen Dialanylrest synthetisiert werden. Die die
beiden Alaninreste verknüpfende Peptidbindung wird durch das
Enzym unter Bildung eines Acyl-Enzym-Zwischenproduktes ge-
spalten, das anschließend durch die Aminogruppe des Pentagly-
cinpeptides unter Bildung der Quervernetzung angegriffen wird.
G = N-Acetyl-Glucosamin; M = N-Acetyl-Muraminsäure (Einzelheiten
7 Text)
Infobox
Penicillin: »That is funny!«
Der englische Mikrobiologe Alexander Fleming
(1881–1955) hatte 1922 das Lysozym entdeckt. Danach
arbeitete er weiter auf der Suche nach einer Bakterien
tötenden Substanz. 1928 erhielt er den Auftrag, einen
Handbuchartikel über Staphylokokken zu schreiben.
Dazu untersuchte er im Auflichtmikroskop Staphylo-
kokkenkolonien, die er in Petrischalen auf Gallertnähr-
böden gezüchtet hatte. Die Petrischalen lagen dabei
längere Zeit unbedeckt unter dem Mikroskop, öfters
wurden durch den Luftzug Schimmelpilze auf die Nähr-
böden verfrachtet. Das war bekannt. Er klagte seinem
Kollegen Melvin Pryce »Immer fällt etwas aus der Luft
herein«, ergriff eine solche Schale und wollte sie her-
zeigen. Plötzlich hielt er inne, blickte lange auf die Bak-
terienkolonie und sagte dann die historischen Worte
»That is funny!«
In dieser Schale war der Nährboden ebenso mit
Schimmel bedeckt wie in den anderen, aber hier waren
rings um den Schimmelpilz die Staphylokokkenkolo-
nien zugrunde gegangen. Fleming versuchte den Pilz
zu bestimmen und kam zu dem Schluss, es sei Penicil-
lium chrysogenum. Erst zwei Jahre später wurde dieser
Schimmelpilz in den USA als Penicillium notatum iden-
tifiziert. Er wurde zum Ausgangspunkt für die Penicil-
linproduktion. 1945 erhielt Sir Alexander Fleming den
Nobelpreis für Medizin, gemeinsam mit dem Biochemi-
ker Ernst Boris Chain und dem Pathologen Sir Howard
Walter Florey.
 552 Kapitel 17 · Biosynthese von Kohlenhydraten

17.3.8 Pathobiochemie: Defekte des

. Tabelle 17.1. Kongenitale Defekte der Heterosaccharidsyn-
Aufbaus von Zuckerstrukturen these (Auswahl)
Name Betroffener Kapitel
Glycoproteine, Proteoglycane und Hyaluronsäure gehören Stoffwechselweg
zu den am vielfältigsten modifizierten Makromolekülen
Kongenitale Glycosylie- Biosynthese der 17.2.1
vielzelliger Organismen. Sie haben für das Leben essentielle rungsdefekte (CGD´s) Mannose
Funktionen. Im Prinzip kann jedes der vielen bei der Bio-
Biosynthese von 17.3.2
synthese der entsprechenden Moleküle beteiligte Enzym Dolicholphosphat -ge-
von einer Mutation betroffen sein und dann schwere bundenen
Krankheitsbilder auslösen. Durch die Möglichkeiten der Oligosacchariden
modernen Molekularbiologie ist die gezielte Ausschal- Fehlerhaftes Trimmen 17.3.2
tung einzelner für die Biosynthese verantwortlicher Gene der N-glycosidisch
möglich geworden (7 Kap. 7.4.4). Sehr häufig ergeben sich verknüpften
Oligosaccharide
dabei Missbildungen, die bereits in der Embryonalzeit
tödlich sind. Störung der Mannose- 6.2.7
6-phosphat Bildung
. Tabelle 17.1 fasst einige beim Menschen vorkommen-
(I-Zellkrankheit)
de Erkrankungen zusammen, die auf Enzymdefekten der
Defekte der Sulfattransport 28.7.2
Heterosaccharidsynthese beruhen. Im Allgemeinen han-
Glycosaminoglycan-Sul-
delt es sich um zwar seltene, aber äußerst schwer verlau- Sulfataktivierung 28.7.2
fatierung
fende Krankheitsbilder, die mit schweren Entwicklungs- (Chondrodystrophien) Sulfatierung der 17.3.5
störungen der Betroffenen einhergehen und meist tödlich Glycosaminoglycan-Ket-
ten
verlaufen.
Mucopolysaccharidosen Defekte des Abbaus von 6.2.5
Glycosaminoglycanen

In Kürze
Heteroglycane kommen vor in
4 den Kohlenhydratketten der Glycoproteine
4 den repetitiven Disaccharidsequenzen von Proteogly-
canen
4 der Hyaluronsäure
Der Biosyntheseweg der Heteroglycane verläuft jeweils
unterschiedlich:
4 Für die Biosynthese von N-glycosidisch verknüpften
Oligosaccharidketten in Glycoproteinen werden
Grundstrukturen der Saccharideinheiten an Dolichol-
phosphat synthetisiert und dann in einem Stück
auf die Peptidkette übertragen. O-glycosidisch ver-
knüpfte Zuckerketten werden dagegen Schritt für
Schritt unter Verwendung der Nucleosiddiphosphat-
aktivierten Zucker durch spezifische Enzyme auf das
jeweilige Protein übertragen
4 Proteoglycane werden an sog. Core-Proteinen syn-
thetisiert. Dieses erhält zunächst eine Tetrasaccha-
rideinheit, an die dann die repetitiven Disaccharidein-
heiten angefügt werden. Diese werden durch Epime-
risierung und Sulfatierung noch modifiziert
4 Hyaluronsäure enthält kein Core-Protein und wird
durch die Hyaluronat-Synthase direkt unter Verwen-
dung der aktivierten Monosaccharide synthetisiert
4 Für die genannten Biosynthesen ist die Aktivierung
des jeweiligen Monosaccharides zu einem NDP-Mono-
saccharid notwendig

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Lander AD, Selleck SB (2000) The Elusive Functions of Proteoglycans:
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and Characterization of Amino Acid Residues Essential for the
Activity. J Biol Chem 275:497–506
Links im Netz
7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie