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34 Immunsystem
Siegfried Ansorge

34.1 Angeborene Immunantwort – 1104

34.2 Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort – 1105


34.2.1 Chemische Natur von Antigenen – 1106
34.2.2 Das MHC-/HLA-System als Instrument der Antigenpräsentation – 1106
34.2.3 Die Gene des HLA-Komplexes – 1107

34.3 Die zellulären Komponenten des adaptiven


Immunsystems – 1109
34.3.1 CD-Nomenklatur – 1109
34.3.2 Antigen-Erkennung durch Lymphozyten – 1110
34.3.3 T-Lymphozyten – 1110
34.3.4 B-Lymphozyten – 1118
34.3.5 Zirkulation von Lymphozyten – 1129

34.4 Komplementsystem – 1130

34.5 Wechselwirkungen zwischen unspezifischer


und spezifischer Immunantwort – 1133

34.6 Immunabwehr von Mikroorganismen – 1134


34.6.1 Bakterienabwehr – 1134
34.6.2 Virusabwehr – 1135

34.7 Pathobiochemie – 1136


34.7.1 Immundefekte – 1136
34.7.2 Allergien – 1137
34.7.3 Autoimmunkrankheiten – 1138
34.7.4 Transplantatabstoßungen – 1138

Literatur – 1139
1104 Kapitel 34 · Immunsystem

> > Einleitung

Das Immunsystem ist ein komplexes System von Zellen und Faktoren, das den Organismus in die Lage versetzt, mit Infektions-
erregern und anderen Fremdstrukturen, wie Allergenen, fertig zu werden. Die Instrumente dieses Systems sind über den ge-
samten Organismus verteilt mit einer Konzentrierung in den primären (Knochenmark, Thymusdrüse) und sekundären lymphat-
ischen Organen (Lymphknoten, Schleimhaut, Milz, Haut u.a.). Die Zahl der immunologisch bedeutsamen Zellen wird auf 1012
geschätzt. Das Immunsystem bedient sich zweier unterschiedlich funktionierender Systeme:
eines angeborenen, unspezifisch wirkenden Repertoires an Zellen und Stoffen, das die erste, frühe Phase der Abwehr von
Krankheitserregern bestimmt und
eines selektiv wirkenden Systems, das für die antigenspezifische oder erworbene/adaptive Immunantwort verantwortlich ist
und erst einige Tage später zur Wirkung gelangt.
Beide Ebenen der Immunantwort sind miteinander vernetzt.
An einer Immunantwort sind wesentlich folgende Zelltypen beteiligt: Antigen-präsentierende Zellen (Makrophagen, dendri-
tische Zellen), Thymus-geprägte Lymphozyten (T-Zellen) und im Knochenmark geprägte Lymphozyten (B-Zellen), die in Anti-
körper-produzierende Plasmazellen umgewandelt werden. Sie kommunizieren miteinander entweder direkt oder über Cytoki-
ne. Immunzellen zirkulieren über das Blut- oder Lymphgefäßsystem und wandern zum Ort des Geschehens, z.B. zu einer Verlet-
zung oder lokalen Entzündung. Diese Vorgänge werden über gefäßaktive Prostaglandine und Prostacycline, Adhäsionsmole-
küle und Chemokine reguliert. Das Immunsystem steht in enger Wechselwirkung mit den Systemen des Komplements, der
Kinine, der Gerinnung und Fibrinolyse, die an Entzündungsprozessen mitwirken. Darüber hinaus bestehen enge Beziehungen
zum neuronalen und endokrinen System sowie zum Stoffwechsel und der Ernährung.

34.1 Angeborene Immunantwort Mikroorganismen. Nach der Passage dieser Barriere kom-
men humorale wie zelluläre Elemente ins Spiel (. Tabel-
! Makrophagen, polymorphkernige Granulozyten und le 34.1). Hierzu gehören das in vielen Sekreten vorkom-
NK-Zellen vermitteln die unspezifische Immunant- mende Enzym Lysozym sowie über die alternative Komple-
wort. mentkaskade aktivierte Faktoren. Bei einer Infektion steigt
regelmäßig auch die Konzentration von Akutphase-Pro-
Angeborene Immunantwort. Die unspezifische natürliche teinen wie C-reaktivem Protein (CRP) im Blut an. CRP, ein
Immunantwort ist angeboren. Grenzflächen wie Haut und aus 206 Aminosäuren bestehendes Polypeptid, bindet an
Schleimhaut bilden die erste Barriere gegen den Eintritt von Phosphorylcholin-Reste auf Bakterienoberflächen, z.B. von

. Tabelle 34.1. Charakteristika der angeborenen und adaptiven Immunität


Angeborene Immunität Adaptive Immunität
Mechanische Barrieren Haut Keine
Schleimhaut
Zellen Monozyten/Makrophagen T-Lymphozyten
34 Granulozyten B-Lymphozyten
NK-Zellen Antigen-präsentierende Zellen
Faktoren Toll-like Rezeptoren
Eikosanoide Inflammatorische Cytokine (z.B. IL-2, IFN-γ)
Chemokine Anti-inflammatorische Cytokine
(z. B. TGF-E, IL-4, IL-10, IL-13)
Sauerstoffspezies Antikörper
NO
Proteasen
Komplement
Pro-inflammatorische Cytokine
Akutphase-Proteine (z.B. TNF-D, IL-1, IL-6)
CRP
Spezifität nein ja
Selbst-/Nicht-Selbst-Diskriminierung nein ja
Gedächtnis nein ja
34.2 · Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort
1105 34

Pneumokokken, wirkt als Opsonin und induziert die terleukin-6 (IL-6), IL-12 und IL-18, die weitere Zellsysteme
Komplementaktivierung durch Bindung von C1q. Neben wie Endothelzellen und Lymphozyten aktivieren. IL-6,
Granulozyten spielen Monozyten und Makrophagen eine TNF-D und IL-1 sind Pyrogene, d.h. für das Fieber ver-
wichtige Rolle in der ersten Phase der Immunantwort. Sie antwortliche Cytokine. IL-6 bewirkt auch die Freisetzung
sind Produzenten proinflammatorischer Cytokine (7 Kap. von CRP in der Leber. Zum zytotoxisch gegen Mikroorga-
25.2). Die Phagozytose von Mikroorganismen wird von nismen gerichteten Arsenal von Makrophagen und Granulo-
Mannose- und scavenger-Rezeptoren unterstützt, während zyten gehören Toll-like-Rezeptoren, reaktive Sauerstoff-
die Freisetzung von proinflammatorischen Cytokinen spezies (7 Kap. 15.3), Stickstoffmonoxid (NO, 7 Kap. 25.9.1)
hauptsächlich auf der Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren und proteolytische Enzyme wie Granulozyten-Elastase, Pro-
(TLR, benannt nach dem Drosophila-Protein Toll) beruht. teinase 3 und Kathepsine, die in der frühen Phase der Im-
Beim Menschen kennt man 10 verschiedene TLR, die un- munantwort zum Teil überschießend freigesetzt werden.
terschiedliche Mikroorganismen-Strukturen erkennen wie Im Unterschied zur Bakterienabwehr sind an der Virus-
z.B. Lipopolysaccharid von gram-negativen oder Lipo- abwehr in der ersten Phase der Immunantwort vor allem
teichonsäure von gram-positiven Bakterien, bakterielles natürliche Killerzellen (NK-Zellen, natural killer cells ) be-
Flagellin, nicht methylierte CpG-Motive bakterieller DNA teiligt. NK-Zellen sind große granuläre Lymphozyten, die
oder viraler doppelsträngiger RNA. Darüber hinaus ver- weder den T- noch den B-Lymphozyten zugeordnet werden
mitteln TLR die Signaltransduktion in die Zelle. Zu den können. Sie sind in der Lage, virusinfizierte Zellen oder
wichtigsten freigesetzten proinflammatorischen Cytokinen Tumorzellen zu zerstören und werden durch Interferone,
gehören Interleukin-1 (IL-1), Tumornekrosefaktor-α, In- IL-1, IL-12 und IL-18 aktiviert (7 Kap. 25.5.2, 25.5.3).

In Kürze
Die angeborene Immunantwort ist unspezifisch. 4 Eikosanoide, wie Prostaglandine, Prostazykline, Throm-
Die wichtigsten daran beteiligten Zellen sind neutro- boxane und Leukotriene
phile Granulozyten, Makrophagen und NK-Zellen.
Die Kommunikation zwischen den Zellen erfolgt Effektormoleküle der unspezifischen Immunantwort sind:
über: 4 reaktive Sauerstoffspezies und NO
4 Toll-like Rezeptoren 4 Komplementfaktoren
4 proinflammatorische Cytokine wie IL-1, IL-6, TNF-α, 4 Myeloperoxidase
IL-12 und IL-18 4 proteolytische Enzyme, wie Granulozyten-Elastase und
4 Chemokine, z.B. IL-8 toxische Granulabestandteile

34.2 Molekulare Instrumente der Die Fähigkeit der adaptiven Immunantwort, zwischen
adaptiven Immunantwort unterschiedlichen Antigenen zu unterscheiden, wird für
den T-Zellbereich auf 1015 und für den B-Zellbereich auf
Die adaptive Immunantwort erfolgt in mehreren Schritten. 1011 Antigene geschätzt. Praktisch kann damit das Immun-
Es sind dies: die Antigenerkennung durch spezifische T- system auf jedes denkbare Antigen reagieren. Dieses Poten-
und B-Lymphozyten, die Aktivierung dieser Lymphozyten tial ist im Genom begründet und wird durch das Prinzip
(Bildung von Effektorzellen), die Eliminierung der Anti- der Genumlagerung (rearrangement) und im Fall der Im-
gene, die Bildung von memory- (Gedächtnis-) Zellen und munglobuline zusätzlich durch somatische Mutationen
die Terminierung der Immunantwort. erreicht (7 Kap. 34.3.4.5). Neben der Spezifität sind weitere
Charakteristika der adaptiven Immunantwort die Fähigkeit
! Die adaptive Immunantwort ist hochspezifisch, unter- zur Unterscheidung zwischen Selbst und Nicht-Selbst
scheidet zwischen Selbst und Nicht-Selbst und verfügt sowie das Vermögen einen immunologischen Erfahrungs-
über ein Gedächtnis. schatz gegen im Kindesalter auftretende Erreger aufzu-
bauen, der den Organismus in die Lage versetzt später auf
Adaptive Immunantwort. An die initiale Phase der Abwehr die gleichen Erreger effizient und ohne Zeichen von Er-
schließt sich die adaptive Immunantwort an, die spezifisch krankungen zu reagieren.
gegen Krankheitserreger gerichtet ist und durch Anpas-
sungsmechanismen eine individualisierte Antwort auf Er- Immunologische Toleranz. Die Fähigkeit zur Unterschei-
reger oder andere Fremdstrukturen vermittelt. Da Makro- dung zwischen Selbst und Nicht-Selbst, d.h. körpereigenen
phagen auch in dieser Immunantwort beteiligt sind, stellen und körperfremden Strukturen und die damit verbundene
sie eine Brücke zwischen beiden Formen der Immunant- Toleranz des Immunsystems gegenüber körpereigenen
wort dar. Strukturen, wird nach der Geburt erworben. Sie impliziert,
1106 Kapitel 34 · Immunsystem

dass körpereigene Lymphozyten nicht durch körpereigene die komplexe Struktur des Antigens (z.B. eines Proteins)
Strukturen aktiviert werden können. Ein Bruch dieser To- in seiner nativen Form zu erkennen und zu binden, sind
leranz führt zu Autoimmunerkrankungen (7 Kap. 34.7.3) T-Zellen mit ihren Rezeptoren nur in der Lage, kurze Oligo-
wie rheumatoide Arthritis oder multiple Sklerose. Die mo- peptide (9–30 Aminosäuren) aus einem Antigen zu erken-
lekularen Strukturen der Selbst-/Nicht-Selbst-Diskriminie- nen, die an der Oberfläche von Antigen-präsentierenden
rung sind im MHC (major histocompatibility complex)- bzw. Zellen (APZ) über membrangebundene MHC/HLA-Mo-
HLA (Humanes Leukozytenantigen)- System begründet. leküle dargeboten werden. Zu den Antigen-präsentierenden
Das wichtigste Organ zur Vermittlung der Fähigkeit der Zellen gehören dendritische Zellen, Makrophagen und
Toleranz durch T-Zellen ist die Thymus-Drüse. Neben der B-Lymphozyten. Auch intrazellulär lokalisierte Antigene,
HLA-vermittelten (zentralen) Toleranz spielen regulato- wie solche von Viren und sich intrazellulär vermehrenden
rische T-Zellen (früher Suppressorzellen) als Instrumente Bakterien (Listerien), werden für die T-Zelle erst erkennbar,
der peripheren Toleranz eine wichtige Rolle. wenn entsprechende Peptidbruchstücke dieser Antigene
Die meisten Antigene induzieren eine Immunantwort, über MHC-Moleküle an der Oberfläche der Zelle zugäng-
in die sowohl T- als auch B-Lymphozyten einbezogen sind. lich sind.

34.2.1 Chemische Natur von Antigenen 34.2.2 Das MHC-/HLA-System


als Instrument der Antigen-
! Antigene sind meist Proteine, gelegentlich auch Sac- präsentation
charide, Nucleinsäuren oder Lipide.
Haupthistokompatibilitäts-Komplex (MHC, major histo-
Antigene. Stoffe, die spezifisch mit Antikörpern oder T- compatibility complex), humanes Leukozytenantigen-
Zellen reagieren, werden Antigene genannt. Der Bereich an System (HLA). Die Frage, warum zumindest bei Protein-
der Oberfläche des Antigenmoleküls, der für die Bindung antigenen immer eine größere Zahl von Oberflächenbe-
und Bildung eines spezifischen Antikörpermoleküls oder reichen als Epitope dienen und jedes dieser Epitope die
Lymphozyten verantwortlich ist, wird als Epitop oder anti- Ausbildung eines spezifischen Antikörpermoleküls im
gene Determinante bezeichnet. Die Aminosäuren derar- Organismus hervorruft, konnte durch die Entdeckung der
tiger Regionen auf Proteinoberflächen stammen meist aus Antigenpräsentation als einem Grundprinzip bei der Anti-
verschiedenen Abschnitten der Proteinsequenz, die nach generkennung befriedigend erklärt werden. Nach diesem
Ausbildung der Konformation benachbart liegen. Solche Konzept wird beim erstmaligen Kontakt eines Antigens mit
Epitope heißen Konformations- oder diskontinuierliche dem Organismus dieses Antigen von Antigen-präsentie-
Epitope. Ein Epitop, das aus einem einzigen Segment einer renden Zellen intrazellulär durch Proteolyse fragmentiert
Peptidkette besteht, wird als lineares oder kontinuierliches und die dabei entstehenden Fragmente zusammen mit
Epitop bezeichnet. spezifischen Peptidrezeptoren auf der Zelloberfläche prä-
Für die Immunantwort, d.h. die Bildung von Antikör- sentiert. Diese Peptidrezeptoren wurden ursprünglich bei
pern und Antigen-spezifischen T-Zellen ist allerdings Transplantationsexperimenten identifiziert und werden
immer ein Vollantigen oder Immunogen nötig, das zu- infolgedessen auch als Haupthistokompatibilitäts-Kom-
sammen mit den spezifischen Rezeptoren der T- wie der plex (MHC-Komplex, major histocompatibility complex)
34 B-Zellen in Wechselwirkung tritt. Ausnahmen sind T-Zell- bezeichnet. Der Begriff MHC wird Species-unabhängig
unabhängige Antigene wie Kohlenhydrate mit sich wie- genutzt. Die MHC-Systeme der unterschiedlichen Species
derholenden Epitopabschnitten. Antigene, die mit einem haben gesonderte Namen. Das menschliche MHC-System
Antikörper reagieren, aber selbst keine Immunantwort aus- wurde zuerst auf Leukozyten nachgewiesen und als Hu-
lösen, werden Haptene genannt. Haptenen fehlt ein Pro- manes Leukozytenantigen-System (HLA) bezeichnet.
teinepitop (carrier epitop), das T-Helferzellen aktivieren MHC-Proteine werden besonders stark auf Leukozyten ex-
kann. Haptene sind meist niedermolekulare Stoffe. Zu ihnen primiert.. Das MHC-System der Maus wird als H-2 (histo-
gehören u.a. Medikamente, Metallionen (Zn2+) oder Amino- compatibility-2) bezeichnet.
säurederivate, die erst nach Bindung an einen Carrier, zu- Peptidrezeptoren des MHC-Komplexes treten in 2
meist Protein, immunogen werden und eine Immunantwort Klassen, I und II, auf.
auslösen. Antigene können jede beliebige Struktur besitzen,
! MHC-I- und -II-Peptidrezeptoren werden auf unter-
besonders gute Immunogene sind Proteine, die wegen ihrer
schiedlichen Zellen exprimiert.
Größe und der Vielzahl von Epitopen T- und B-Zellen un-
terschiedlicher Spezifität stimulieren können. MHC-I-Peptidrezeptoren finden sich auf allen kernhal-
tigen Zellen, wobei die Expression in hämatopoietischen
Antigenerkennung durch B- und T-Lymphozyten. Wäh- Zellen am höchsten ist. MHC-II-Peptidrezeptoren werden
rend Antikörper und B-Lymphozyten dazu befähigt sind, im gesunden Organismus konstitutiv auf B-Lymphozyten,
34.2 · Molekulare Instrumente der adaptiven Immunantwort
1107 34

Makrophagen und dendritischen Zellen, also Zellen des


Immunsystems exprimiert. Kernlose Erythrozyten enthal-
ten keine MHC-Moleküle.
! MHC-I- und -II-Rezeptoren werden auf unterschied-
lichen Wegen mit Antigen-Peptiden beladen.

Prozessierung und Präsentation frei im Cytosol vorkom-


mender Antigene (. Abb. 34.1). Peptide, die von MHC-I-
Molekülen präsentiert werden, entstehen durch Proteolyse
intrazellulär synthetisierter viraler Proteine oder Tumor-
Antigene unter Mitwirkung des Proteasoms. Antigen-prä-
sentierende Zellen benutzen dafür eine besondere Form des
Proteasoms, das Immunproteasom, Tumorzellen die Tri-
peptidylpeptidase II. Unter Vermittlung des TAP1/ TAP2-
Komplexes werden die dabei entstehenden Fragmente
in das endoplasmatische Retikulum transportiert und dort
von MHC-I-Rezeptoren gebunden (. Abb. 34.1a). TAP
(transporter associated with antigen processing)-Transporter
sind Transmembranproteine mit einer hydrophoben, in
das ER-Lumen ragenden Transmembrandomäne und einer
hydrophilen ins Cytosol ragenden ATP-bindenden Do-
mäne. TAP1 ist über einen Chaperonkomplex (Tapasin,
Calretikulin) an das MHC-Molekül gebunden. Diese Bin-
dung wird nach Beladung des MHC mit einem Antigen-
peptid gelöst und der MHC-Peptidkomplex über das Golgi-
System an die Oberfläche transportiert.
Dies führt dazu, dass jede Körperzelle ihrer Umgebung
einen Satz von Peptiden präsentiert, durch den sie als
»selbst« erkennbar ist. Werden Körperzellen z.B. von Viren . Abb. 34.1a,b. Antigenpräsentation durch MHC-Peptidrezep-
toren. a Ein Teil der intrazellulär synthetisierten Proteine wird im
befallen, die den zelleigenen Proteinbiosyntheseapparat in
Proteasom fragmentiert. Die dabei entstehenden Peptide werden
ihren Dienst stellen, werden körperfremde, virale Peptid- durch einen Transporterkomplex (TAP1/TAP2) in das endoplasma-
fragmente präsentiert, die eine Identifikation und Elimi- tische Retikulum transportiert, wo sie von MHC-I-Rezeptoren gebun-
nierung derartiger Zellen durch das Immunsystem möglich den und mit ihnen an die Zelloberfläche befördert werden. b Extra-
macht (7 Kap. 34.6.2). Auf ähnliche Weise werden transfor- zelluläre Antigene werden vom Rezeptor Antigen-präsentierender
Zellen durch Endozytose aufgenommen und lysosomal zu Peptiden
mierte Zellen entfernt.
fragmentiert. Die derartige Peptide enthaltenden Lysosomen fusio-
nieren mit aus dem Golgi-Apparat stammenden Vesikeln, welche
Prozessierung und Präsentation extrazellulärer Antigene. MHC-II-Moleküle gebunden haben. Die Bindungsstelle der MHC-II-
Ein etwas anderer Mechanismus liegt der Präsentation ex- Moleküle ist durch die invariante Kette (Li) blockiert. Diese wird durch
trazellulärer Antigene wie Bakterien- oder Allergen-Struk- Kathepsine gespalten. Das resultierende CLIP (class II-associated
invariant-chain peptide) wird durch Antigenpeptide ausgetauscht und
turen zugrunde (. Abb. 34.1b). Diese werden von Antigen-
der MHC-II-Peptidkomplex an die Zelloberfläche transportiert
präsentierenden Zellen (dendritische Zellen, Makropha-
gen) durch Endozytose aufgenommen und in sauren
Endosomen zu Peptiden durch lysosomale Proteasen (Ka-
thepsin B, D, L) fragmentiert. Man nimmt an, dass endoso- 34.2.3 Die Gene des HLA-Komplexes
male saure Vesikel mit Vesikeln aus dem endoplasmatischen
Retikulum fusionieren, die membrangebundene MHC- HLA-System. Das HLA-System als für den Menschen spe-
Moleküle enthalten. Diese MHC-Moleküle treten als zifische MHC-System ist ein polymorpher Genkomplex,
Trimere auf und sind an der Peptidbindungsstelle durch die der Membranproteine codiert, die die Basis der Diskrimi-
invariante Kette (ebenfalls als Trimer) blockiert. Erst nach nierung von Selbst und Nicht-Selbst durch T-Lymphozyten
Teilabbau der invarianten Kette zum CLIP (class II-associ- bilden.
ated invariant chain peptide) mit Hilfe von Kathepsinen, Die polymorphen Gene des HLA-Komplexes liegen auf
lysosomalen Zystein-Proteinasen und dem Austausch von Chromosom 6, die des β2-Mikroglobulins auf Chromo-
CLIP gegen Antigenpeptide wird ein Transport an die som 15. Es gibt 3 Hauptgene der Klasse I, die als HLA-A, -C
Oberfläche der Zelle möglich. Dabei spielen Genprodukte und -B bezeichnet werden (. Abb. 34.2a) und 6 Paare
des HLA-DM eine Helferrolle. von α- und β-Ketten-Genen für die Klasse II (2u HLA-DR,
1108 Kapitel 34 · Immunsystem

. Abb. 34.2a,b. Aufbau des humanen MHC-Komplexes (HLA) und Typ-I-Membranprotein. Das präsentierte Antigenpeptid (rot) findet
der entsprechenden HLA-Proteine. a Der HLA-Komplex liegt mit 7 sich in einer Vertiefung zwischen den Domänen α1 und α2. Assoziiert
Genloci auf dem kurzen Arm von Chromosom 6. Der HLA-D-Locus ist β2-Mikroglobulin, das auf Chromosom 15 codiert wird. Das HLA-II-
unterteilt sich in 4 Loci, die jeweils eine α- und eine β-Kette codieren. Protein ist ein symmetrisches Heterodimer aus je einer α- und einer
Bei HLA-DR kommt ein weiterer β-Locus hinzu. Unter Berücksichti- β-Kette. Die Antigenpeptidbindungsstelle wird durch die beiden
gung der gemeinsamen Nutzung der α- bzw. β-Ketten vom mütter- N-terminalen Domänen gebildet (in Klammern sind die Molekular-
lichen bzw. väterlichen Chromosom verfügt jedes Individuum über gewichte der Ketten angegeben)
18 verschiedene HLA-Allele. b Das HLA-I-Protein ist ein integrales

2u -DP, 1u -DQ und 1u -DM). Insgesamt sind danach bei Assoziation an das β2-Mikroglobulin notwendig. Anders
34 einem Individuum 6 Allele der HLA-I-Klasse (2A, 2B, 2C) als das MHC-I-Protein ist das MHC-II-Protein ein sym-
und 12 Allele der HLA-II-Klasse (4DR, 4DQ, 2DM, 2DP) metrisches Heterodimer aus einer α- und einer β-Kette.
exprimiert. Die Gene sind bis auf HLA-DRα und HLA-DPα Die Peptidbindungsstelle wird durch die N-terminalen
polymorph. Für den HLA-B-Lokus sind z.B. bisher 75 Allele Domänen α1 und β1 gebildet.
bekannt. Die Zahl der verschiedenen HLA-Allele ist in den Die Länge der Peptide, die von MHC-I-Molekülen prä-
unterschiedlichen ethnischen Gruppen bzw. Rassen ver- sentiert werden, variiert zwischen 9 und 11 Aminosäuren,
schieden. Die Wahrscheinlichkeit, dass eine volle Identität die der MHC-II-Moleküle zwischen 10 und 30 Amino-
der Allele zwischen 2 Personen auftritt, ist mit Ausnahme säuren.
eineiiger Zwillinge extrem gering. Neben HLA-I- und HLA-II-Strukturen befinden sich
auf dem Chromosom 6 die Gene für verschiedene Kom-
HLA-Membranstrukturen. Die . Abbildung 34.2b zeigt plementfaktoren, TNF-α, Substrukturen des Proteasoms
schematisch den Aufbau und den Membraneinbau der sowie TAP1 und TAP2. Dieser Bereich wird als HLA-III
HLA-Peptidrezeptoren. Das MHC-I-Protein ist ein mono- bezeichnet.
meres integrales Membranprotein, dessen 3 extrazelluläre Individuelle HLA-Haplotypen zeigen Assoziationen zu
Domänen als α1–α3 bezeichnet werden. Das präsentierte bestimmten Erkrankungen, insbesondere Autoimmuner-
Peptid befindet sich in einer Spalte zwischen den Domänen krankungen wie Typ-I-Diabetes, bzw. zur Fähigkeit, auf
α1 und α2. Für die Funktion des MHC-I-Proteins ist seine bestimmte Antigene zu reagieren.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1109 34

Präsentation von Kohlenhydrat- und Lipidantigenen. sind aus β2-Mikroglobulin und Glycoproteinen zusam-
Weder Klasse I- noch Klasse II-HLA-Moleküle haben die mengesetzt und werden von Antigen-präsentierenden Zel-
Fähigkeit, Kohlenhydrat- oder Lipidantigene, wie AB0- len exprimiert. Die Zellen, die diese Antigene erkennen,
Blutgruppen-Antigene, zu präsentieren. Dies erfolgt über sind T-Zellen mit γ/δ-Rezeptor (CD4-, CD8- negative Zel-
eine Familie von nicht polymorphen CD1-Molekülen. Sie len, 7 Kap. 34.3.3).

In Kürze
Antigene sind Stoffe, die Lymphozyten spezifisch aktivieren: 4 präsentiert Antigenpeptide (9–11 Aminosäuren) den
4 Eine Immunantwort lösen nur Vollantigene oder T-Zell-Rezeptoren auf CD8-T-Zellen
Immunogene aus. Haptene benötigen dazu zusätz- 4 wird im ER mit Peptiden beladen, die aus intrazellulär
lich Protein-Carrier, die mit T-Helferzellen in Wechsel- synthetisierten Proteinen durch Proteasom-katalysierte
wirkung treten Hydrolyse entstanden sind
4 Die molekularen Bereiche, die mit Antikörpern, B- und
T-Zell-Rezeptoren spezifisch in Wechselwirkung treten, HLA-Klasse II:
werden Epitope oder Determinanten genannt 4 besteht aus den Hauptgenen DR, DQ, DM und DP, von
4 B-Zellen erkennen Antigene in der nativen Form, denen ein heterozygotes Individuum jeweils insgesamt
T-Zellen nur nach Prozessierung und Präsentation 12 Allele besitzt
der Peptide durch membrangebundene MHC- bzw. 4 kommt als Genprodukt auf Antigen-präsentierenden
HLA-Moleküle Zellen, wie dendritischen Zellen, Makrophagen und
B-Zellen, vor
Das MHC- bzw. humane HLA-System ist ein polymorpher 4 codiert jeweils eine α- und eine β-Kette
Genkomplex auf dem Chromosom 6, der Membranpro- 4 präsentiert Antigenpeptide (10–30 Aminosäuren) den
teine codiert, die die Antigenerkennung von T-Zellen er- T-Zell-Rezeptoren auf CD4-T-Zellen
möglicht. 4 wird in endolysosomalen Vesikeln mit Peptiden be-
Es wird in 2 Hauptklassen eingeteilt. laden, die als Proteine aus dem extrazellulären Milieu
HLA-Klasse I: aufgenommen und durch Kathepsin-katalysierte Hydro-
4 besteht aus den Hauptgenen A, C und B, von denen lyse entstanden sind
ein heterozygotes Individuum jeweils 6 Allele besitzt 4 HLA-DM-Genprodukte helfen beim Austausch der
4 kommt als Genprodukt in der Plasmamembran aller invarianten Kette gegen Peptide
kernhaltigen Zellen, kombiniert mit β2-Mikroglobulin,
vor

34.3 Die zellulären Komponenten des mengefasst. Mit Hilfe derartiger Antigene ist es heute mög-
adaptiven Immunsystems lich, objektiv zwischen unterschiedlichen Differenzierungs-
stufen und Aktivierungszuständen von Zellen des Immun-
34.3.1 CD-Nomenklatur systems und anderer Organe zu unterscheiden. Dabei
werden überwiegend monoklonale Antikörper eingesetzt.
! Die zellulären Komponenten des Immunsystems wer- Eine besondere Rolle spielen diese Antigene bei der Diffe-
den durch Zelloberflächenmarker klassifiziert, die auch rentialdiagnose von Neoplasien des Immunsystems, den
als CD-Antigene bezeichnet werden. Leukämien und Lymphomen. Jedes Differenzierungssta-

CD-Nomenklatur. Die Charakterisierung und Unterschei- . Tabelle 34.2. Diagnostisch wichtige Oberflächenantigene von
dung von Leukozyten und ihren Subpopulationen erfolgt Leukozyten (CD-Antigene)
durch phenotypische Marker, die an der Oberfläche der CD-Antigen Zelltyp
Zelle exprimiert werden. Diese Antigene wurden durch ein
CD 3 T-Lymphozyt
internationales Standardisierungskomitee unter Nutzung
CD 4 TH, T-Helfer-Zelle
von Antikörpern durch eine CD (cluster of differentiation)-
Nummer definiert. Bisher sind mehr als 300 CD-Antigene CD 8 TC, Zytotoxische T-Zelle
erfasst, die jeweils durch eine Gruppe monoklonaler Anti- CD 19 B-Lymphozyt
körper mit sehr ähnlicher Spezifität charakterisiert sind. CD 56 NK-Zelle
Dabei benutzt man z.B. Fluorochrom-markierte Antikör- CD 14 Monozyt
per und das Verfahren der Durchflusszytometrie. Einige
CD 34 Stammzelle
wichtige CD-Antigene sind in der . Tabelle 34.2 zusam-
1110 Kapitel 34 · Immunsystem

dium von Immunzellen (Lymphozyten, myelomonozytäre


Zellen) kann ein neoplastisches Äquivalent ausprägen, was
unterschiedliche therapeutische Maßnahmen notwendig
macht.
Für die Funktion des adaptiven Immunsystems sind die
B-Lymphozyten und die T-Lymphozyten von besonderer
Bedeutung.

34.3.2 Antigen-Erkennung durch


Lymphozyten

T- und B-Lymphozyten verfügen über Membranrezep-


toren, welche die Erkennung von präsentierten Antigenen
ermöglichen.

MHC-Restriktion der Antigenerkennung von T-Zellen. Die


. Abb. 34.3. Die klonale Expansion in der adaptiven Immunant-
entscheidende Rolle bei der adaptiven Immunantwort
wort. Die klonale auf das spezielle Antigen ausgerichtete Zellvermeh-
spielen neben den Antigen-präsentierenden Zellen (Makro- rung von antigenspezifischen T- und B-Zellen bildet die Grundlage für
phagen, dendritische Zellen, B-Lymphozyten) die Lympho- die Schaffung eines ausreichenden Potentials an zellulären Immun-
zyten. Diese wichtigsten zellulären Bestandteile des Immun- produkten der adaptiven Immunantwort
systems kommen in 2 Subtypen, den T- und B-Lympho-
zyten vor. Nach Konvention werden diese Zellen auch als
B-Zellen bzw. T-Zellen bezeichnet. Beide Typen von Lym- ler Proliferation der Lymphozyten führen (. Abb. 34.3).
phozyten exprimieren auf ihrer Oberfläche Rezeptoren, die Damit wird ein Potential antigenspezifischer Lymphozyten
Antigene hochspezifisch erkennen: geschaffen, das notwendig ist, um eine effiziente Immunant-
B-Lymphozyten erkennen Antigene in ihrer nativen wort zu erreichen. Gleichzeitig wird ein Potential antigen-
Form über den B-Zell-Rezeptor-Komplex, der ein mem- spezifischer Gedächtnis-Lymphozyten erzeugt, das bei
brangebundenes Immunglobulin enthält. nachfolgenden Antigenkontakten schneller und noch effi-
T-Lymphozyten sind nicht in der Lage, gelöste native zienter zu reagieren vermag. Man spricht von Primär- und
Antigene zu erkennen. Sie erkennen über den T-Zell-Re- Sekundär-Immunantwort.
zeptor-Komplex nur Peptidfragmente (prozessierte Anti-
gene), die auf MHC-Molekülen Antigen-präsentierender
Zellen präsentiert werden sowie fremde (allogene, xeno- 34.3.3 T-Lymphozyten
gene) MHC-Moleküle auf fremden Zellen.
Danach besteht die biologische Funktion des MHC- ! T-Lymphozyten stehen im Zentrum der Immunantwort
Systems in erster Linie in der Restriktion (Einschränkung) und können zu T-Helferzellen bzw. zu zytotoxischen
der Antigenerkennung von T-Lymphozyten und der Unter- oder regulatorischen T-Zellen differenzieren.
34 scheidung von Selbst und Nicht-Selbst durch das Immun-
system. Helfer-T-Zellen (TH) sowie zytotoxische T-Zellen T-Zell-Entwicklung im Thymus
(TC) erkennen Antigene nur zusammen mit HLA-Mole- Thymus-Funktion. Das Schlüsselereignis im Aufbau eines
külen. Helfer-T-Zellen benötigen dazu MHC-Klasse-II- individuellen kompetenten protektiven Repertoires an T-
Moleküle, zytotoxische T-Zellen benötigen MHC-Klasse-I- Zellen ist der Prozess der Positiv- und Negativ-Selektion
Moleküle. Im Falle der Abstoßungsreaktionen nach Trans- von T-Zellen in der Thymusdrüse während der Ontogenese
plantation werden fremde MHC-Moleküle des Spenders (. Abb. 34.4). Aus dem Knochenmark in die Thymusdrüse
durch das Immunsystem des Empfängers direkt ohne Anti- einwandernde Lymphozyten besitzen weder charakteris-
genprozessierung oder indirekt nach Antigenprozessierung tische T-Lymphozytenantigene noch Antigen-spezifische
und Präsentation durch Empfänger-MHC-Moleküle er- T-Zell-Rezeptoren (TZR). Nach Expression entsprechender
kannt. Da es sich hierbei um eine allogene Situation, d.h. Strukturen erfolgt in der corticalen Zone eine positive Se-
eine Beziehung von Molekülen von genetisch unterschied- lektion, d.h. eine Auswahl solcher T-Lymphozyten, die in
lichen Individuen einer Spezies handelt, spricht man von der Lage sind, über ihre T-Zell-Rezeptoren Selbst-MHC-
Allo-Erkennung und Allo-Reaktivität. Strukturen zu binden. T-Zellen, die dazu nicht in der Lage
Nach Erkennung des Antigens in T-Zellen wie in B- sind, unterliegen der Apoptose.
Zellen werden unterschiedliche Signalkaskaden ausgelöst, In der Medulla erfolgt eine Negativ-Selektion solcher
die zur Aktivierung, verstärkter DNA-Synthese und klona- T-Lymphozyten, die mit hoher Affinität an Selbst-MHC-
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1111 34

. Abb. 34.4. Reifung von T-Lymphozyten im Thymus. T-Lympho- für den apoptotischen Zelluntergang. Etwa 95% der Lymphozyten
zyten erlernen im Thymus die Unterscheidung zwischen Selbst werden während der Thymuspassage eliminiert. Der überwiegende
und Nicht-Selbst. Im Cortex werden solche T-Zellen selektioniert, Teil der in die sekundären lymphatischen Organe einwandernden
deren T-Zell-Rezeptor (TZR) in der Lage ist, eigene MHC-Moleküle zu T-Lymphozyten exprimiert αβ-T-Zell-Rezeptoren. Sie sind entweder
erkennen (positive Selektion). Allerdings erfolgt während der Medulla- CD4- oder CD8-positiv. Etwa 10% der Thymozyten differenzieren zu
Passage auch eine Eliminierung solcher T-Zellen, die MHC-präsentierte γ/δ-T-Zell-Rezeptor exprimierenden T-Zellen. Diese besitzen weder
Autoantigene mit hoher Affinität binden. Fehlende Wechselwirkung CD4- noch CD8-Antigene
mit MHC-Molekülen, wie hohe Affinität zu Autoantigenen sind Signale

Moleküle des Stromas (Epithelzellen, dendritische Zellen, Zellen in T-Helferzellen und regulatorische T-Zellen
Makrophagen) binden, die mit körpereigenen Antigenen unterteilt. CD8-T-Zellen werden als zytotoxische Zellen
(Autoantigenen) beladen sind. Sie werden ebenfalls der definiert.
Apoptose zugeführt. Bei diesen Vorgängen überleben we-
niger als 5% der Thymozyten. Die damit erreichte immuno- Helfer-T-Zellen und regulatorische T-Zellen
logische Toleranz wird als zentrale Toleranz von T-Lym-
! CD4+-T-Zellen differenzieren zu TH-Zellen und regula-
phozyten bezeichnet.
torischen T-Zellen mit unterschiedlichen Cytokinmus-
Die überwiegende Zahl der im Thymus entstehenden
tern.
T-Lymphozyten, die in sekundäre lymphatische Organe
auswandern, sind CD4- oder CD8-positive TZR-α/β-expri- TH1- und TH2-Zellen. Naive CD4-T-Zellen bilden nach An-
mierende Zellen. 5–10% sind CD4- und CD8-negativ und tigenkontakt Interleukin-2 (IL-2), das zur Proliferation und
exprimieren anstelle von α/β-Ketten, γ- und δ-Ketten. Diese Ausprägung des Zelltyps TH0 führt. Aus dieser Vorläufer-
T-Zellen werden γδ-T-Zellen (TZR γ/δ) genannt. Neben zelle entstehen 2 Subpopulationen, die unterschiedliche
der spezifischen Erkennung von Antigenen sind diese Zel- Cytokine produzieren und an unterschiedlichen Formen
len auch befähigt als Antigen-präsentierende Zellen zu wir- der Immunantwort beteiligt sind (. Abb. 34.5). T-Zellen,
ken. Die Liganden dieser T-Zellen sind bisher nicht genau die vorwiegend IL-2, Interferon-γ (IFN-γ) und Tumorne-
bekannt. Neben so genannten nichtklassischen HLA-Gen- krosefaktor-β (TNF-β) bilden, werden TH1-Zellen genannt.
produkten werden CD1-Moleküle zusammen mit β2-Mi- T-Zellen, die vorwiegend IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und
kroglobulin als Antigen-präsentierende Strukturen für IL-13 produzieren, bezeichnet man als TH2-Zellen. Neuer-
γ/δ-TZR-exprimierende T-Zellen diskutiert. Diese T-Zel- dings sind weitere Populationen, so genannte immunregu-
len treten besonders häufig in epidermalen Zellen der latorische T-Zellen, mit immunsupprimierender Wirkung
Schleimhaut und Haut auf. Funktionell werden CD4-T- beschrieben worden. Die bekannteste Form exprimiert
1112 Kapitel 34 · Immunsystem

9 . Abb. 34.5. Bildung von TH1- und TH2-Lymphozyten. TH1-Zellen


bilden sich aus naiven Vorläuferzellen unter Mitwirkung von IL-12,
IL-18 und IFN-γ. Letzteres supprimiert die Differenzierung zu TH2-
Zellen. Die wichtigsten von TH1-Zellen gebildeten inflammatorischen
Cytokine sind IL-2, IFN-γ und TNF-β (Lymphotoxin). TH2-Zellen bilden
sich in Gegenwart von IL-4 und IL-10. IL-4 hemmt auch die Differen-
zierung zu TH1-Zellen. Die wichtigsten von TH2-Zellen gebildeten
Cytokine sind IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 und IL-13. Sie induzieren die
humoral mediierte (IgE, IgG1) allergische Entzündung. Nicht darge-
stellt ist die Differenzierung zu regulatorischen T-Zellen vom CD4-Typ

CD4 und CD25 sowie den Transkriptionsfaktor Foxp3.


Sie wirkt über direkten Zellkontakt und ist zur Produktion
der immunsuppressiven Cytokine Transforming Growth
Factor-β1 (TGF-β1) und IL-10 befähigt.
Die Differenzierung von TH0-Zellen zu TH1-Zellen
wird durch IL-12 und IL-18 (aus Makrophagen) sowie
IFN-γ, zu TH2-Zellen dagegen durch IL-4 und IL-10 ver-
mittelt. Gleichzeitig bewirken IFN-γ und IL-4 jeweils die
Hemmung der Differenzierung von TH0-Zellen zu TH2-
bzw. TH1-Zellen. Ähnliche TH1- bzw. TH2-Cytokinmus-
ter wurden auch an CD8-Zellen beobachtet.
Funktionell induzieren TH1-Zellen und die dort ge-
bildeten Cytokine überwiegend eine zelluläre Immun-
antwort, TH2-Zellen eher eine Antikörper-abhängige
humorale sowie IgE-vermittelte allergische Immunant-
wort. So sind bei der Lepra im Falle der tuberkulösen
Form primär TH1-Zellen und bei der lepromatösen Form
vor allem TH2-Zellen für den Krankheitsverlauf verant-
wortlich.

In Kürze
T-Lymphozyten stehen im Zentrum der Immunantwort: 4 CD4-T-Zellen differenzieren während der Immunant-
4 Sie erkennen Antigene nur im Kontext mit HLA-Mole- wort in TH1- und TH2-Zellen mit unterschiedlichen
külen. CD4-Zellen benötigen MHC-II-Moleküle, CD8- Cytokinmustern:
Zellen MHC-I-Moleküle 4 TH1-Zellen entstehen unter Mitwirkung von IL-12 und
4 Sie reifen im Thymus, wo sie durch positive und nega- IL-18 und bilden die inflammatorischen, die zelluläre
tive Selektion die Fähigkeit zur Unterscheidung von Immunantwort befördernden Cytokine IL-2, IFN-γ und
34 Selbst und Nicht-Selbst erlernen (zentrale Toleranz) TNF-β
4 TH2-Zellen entstehen unter Mitwirkung von IL-4 und
Den Thymus verlassende Zellen sind: IL-10 und bilden die Cytokine IL-4, IL-5, IL-9,
4 α/β-T-Zell-Rezeptoren tragende CD4-T-Zellen, die IL-10 und IL-13, die wesentlich an der humoralen Immun-
Helferzellen genannt werden (TH) antwort beteiligt sind
4 α/β-T-Zell-Rezeptoren tragende CD8-T-Zellen, die 4 Immunregulatorische T-Zellen (Suppressorzellen) ha-
auch zytotoxische T-Zellen genannt werden ben eine immunsupprimierende Wirkung und bilden
4 γ/δ-T-Zell-Rezeptoren tragende CD8/CD4-T-Zellen TGF-β1 und IL-10

Molekulare Mechanismen der T-Zell-Aktivierung terodimer, das über eine Disulfidbrücke verbunden und
mit verschiedenen signaltransduzierenden Membranmole-
! Der T-Zell-Antigen-Rezeptor ist mit CD3 assoziiert.
külen, die zusammen als CD3-Komplex bezeichnet werden,
T-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex. Die von MHC-Mole- assoziiert ist (. Abb. 34.6).
külen präsentierten Antigenpeptide werden von der T-Zelle Von den T-Zellen benutzen 90–95% eine α- und eine
durch den T-Zell-Rezeptor-Komplex spezifisch erkannt. β-Kette im TZR. Der Rest trägt eine γ- und eine δ-Kette.
Der Plasmamembran-ständige T-Zell-Rezeptor ist ein He- Beide TZR-Formen sind Produkte von Genumlagerungen
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1113 34

morph. Der TZR α/β oder γ/δ bildet mit dem CD3-Kom-
plex in der Plasmamembran einen signaltransduzierenden
Komplex, dessen unterschiedlichen Bestandteilen verschie-
dene Funktionen zukommen. Die CD3-Komponenten sind
für die Signalweiterleitung verantwortlich.
! Die Aktivierung von T-Lymphozyten benötigt mehrere
Signale.

Das erste Signal der T-Zell-Aktivierung. Die Aktivierung


von T-Lymphozyten ist ein mehrstufiger Prozess. Dies gilt
für die Aktivierung von naiven T-Zellen über Antigen-prä-
. Abb. 34.6. Schematische Darstellung des T-Zell-Rezeptor-
sentierende Zellen (APZ) ebenso wie für die von T-Effek-
Komplexes. Der Antigen-bindende T-Zell-Rezeptor (TZR) kann aus
α- und β-Ketten oder aus γ- und δ-Ketten zusammengesetzt sein. Für
torzellen durch Zielzellen (Tumor-, Virus-infizierte Zellen).
die Signalweiterleitung nach Antigenbindung sind Strukturen des Im Falle der primären Aktivierung von T-Zellen, z.B. in
CD3-Komplexes, bestehend aus den Heterodimeren εγ und δε sowie der paracorticalen Zone des Lymphknotens, kommt es zu-
das ξξ-Homodimer verantwortlich. Diese Strukturen weisen in ihrem nächst zu einer unspezifischen Wechselwirkung zwischen
cytoplasmatischen Teil ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activa-
APZ und T-Zellen über Adhäsionsmoleküle. Professionel-
tion motif )-Peptidsequenzen auf
le APZ wie dendritische Zellen, Makrophagen oder B-Zel-
len exprimieren z.B. Adhäsionsmoleküle der Ig-Super-
(gene rearrangement). Diese Genumlagerungen erfolgen in familie wie LFA-3 (lymphocyte function-associated antigen),
ähnlicher Weise wie die der Immunglobulingene (7 Kap. ICAM-1 und -2 (intracellular adhesion molecule) sowie
34.3.4.5). Sie erklären die Vielzahl der möglichen antigen- Integrine wie LFA-1, die mit entsprechenden Strukturen
spezifischen T-Zell-Rezeptoren, die für α/β-T-Zell-Rezep- auf der Oberfläche von T-Zellen, wie CD2, LFA-1 sowie
toren auf 1015 geschätzt wird. Dabei werden im Falle der ICAM-3 interagieren.
β- und δ-Kette diskontinuierliche Gensegmente der variab- Damit ist die Voraussetzung für die spezifische Aggre-
len (V), diversifizierenden (D), verbindenden (J) und kon- gation von Antigen-beladenen MHC-Molekülen und
stanten (C) Regionen rearrangiert. Bei der α- und γ-Kette T-Zell-Rezeptoren (TZR) auf den entsprechenden Zellen
fehlen die Diversitätsregionen. Die aminoterminale, variable gegeben. Durch diesen Kontakt kommt es zur Stabilisie-
Domäne (VDJ oder VJ) ist hochpolymorph und definiert rung der Wechselwirkung der Zellen. Essentiell für die Ak-
die Antigenspezifität. Die konstante Domäne (C) ist mono- tivierung sind die Oberflächenstrukturen CD4 und CD8

. Abb. 34.7a–c. Schematische Darstellung der Schritte der T-Zell- Cytokine wie IL-2 oder IFN-γ wird der Restriktionspunkt G1/S im Zell-
Aktivierung und Terminierung der T-Zell-Immunantwort. a Der zyklus überwunden und die T-Zelle in die Mitosephase überführt.
erste Schritt ist die Ausbildung eines dreidimensionalen Komplexes Ein weiteres Aktivierungssignal wird durch die Wechselwirkung von
zwischen MHC, Antigenpeptid und T-Zell-Rezeptor (TZR) unter Mithil- ICOS (inducible costimulator) auf T-Zellen und B7RP-1 auf Antigen-
fe von CD4 (oder CD8) und Adhäsionsmolekülen (in der Abb. nicht präsentierenden Zellen (APZ) bereitgestellt (nicht dargestellt). c Mit
dargestellt). Diese Wechselwirkung ist notwendig, aber nicht hinrei- der Aktivierung wird auf T-Zellen CTLA-4 induziert, das mit CD80/86
chend. Ohne weitere Signale erfolgt keine Immunantwort (Anergie, um die Bindung zu CD28 konkurriert. CTLA-4-Wechselwirkung mit
periphere Toleranz). b Professionelle Antigen-präsentierende Zellen CD80/86 führt zur Suppression der Proliferation und damit zur Termi-
exprimieren B7-Moleküle (CD80/CD86), die als Liganden von CD28 auf nierung der T-Zell-Aktivierung
T-Zellen das 2. Aktivierungssignal liefern. Durch inflammatorische
1114 Kapitel 34 · Immunsystem

Terminierung der T-Zellaktivierung. Mit der Aktivierung


der T-Lymphozyten wird auf diesen eine weitere Oberflächen-
struktur, CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen), expri-
miert. CTLA-4 hat eine ähnliche Struktur wie CD28, bindet
allerdings Mitglieder der B7-Familie mit wesentlich hö-
herer Affinität. Im Gegensatz zu CD28 liefert CTLA-4 ein
negatives Signal an die T-Zellen. Damit werden weniger
inflammatorische Cytokine und deren Rezeptoren gebildet
. Abb. 34.8. Schematische Darstellungen der Strukturen der und die Immunantwort supprimiert (. Abb. 34.7c). Die Be-
Corezeptoren CD4 und CD8. Die beiden N-terminalen Domänen deutung von CTLA-4 für die Terminierung der T-Zellakti-
von CD4 binden an MHC-II-Moleküle. CD8 besteht aus einem über vierung wird auch dadurch deutlich, dass Mäuse, in denen
eine Disulfidbrücke verbundenen Heterodimer. Die Ig-Domäne tritt in das CTLA-4-Gen ausgeschaltet ist, eine massive Lympho-
Wechselwirkung mit MHC-I-Strukturen auf Antigen-präsentierenden
zytenproliferation aufweisen. Inzwischen wird CTLA-4
Zellen. Der cytoplasmatische Teil beider Corezeptoren ist konstitutiv
mit der Tyrosinkinase Lck assoziiert. CD4 wie CD8 sind auch Rezep- auch als Immunsuppressivum in der Behandlung von Auto-
toren für HI-Viren immunkrankheiten und Transplantatabstoßungen erprobt.

Signalübertragung in T-Lymphozyten
der T-Zellen, die mit MHC-II- bzw. MHC-I-Molekülen Molekulare Mechanismen der Signalübertragung in T-Zel-
direkt in Wechselwirkung treten (. Abb. 34.7a). len. Die ersten Schritte der T-Zellaktivierung (. Abb. 34.9)
CD4 ist ein einkettiges, aus 4 Ig-ähnlichen Domänen nach Antigenbindung sind verbunden mit einer Aggrega-
aufgebautes Membranmolekül, CD8 ist ein aus einer tion von Substrukturen des TZR-CD3-Komplexes, CD4
α- und einer β-Kette bestehendes und über eine Disulfid- (oder CD8) und CD45, einer Tyrosinphosphatase, in der
brücke verbundenes Heterodimer mit jeweils einer Ig- Plasmamembran. Durch die räumliche Annäherung kön-
ähnlichen Domäne. Beide MHC-Liganden besitzen cyto- nen die an der cytoplasmatischen Domäne der Corezep-
plasmatische Domänen, an die sich die Tyrosinkinase Lck toren CD4 und CD8 angelagerte Tyrosinkinase Lck und die
anlagern kann (. Abb. 34.8). Sie ist für einen der ersten am CD3ξ-Komplex angelagerte cytoplasmatische Tyrosin-
Schritte der Signalweiterleitung bei der T-Zellaktivierung kinase Fyn durch CD45, eine Phosphatase, dephosphory-
verantwortlich. liert und dadurch aktiviert werden. Lck und Fyn katalysie-
Mit der Ausbildung des dreidimensionalen Komplexes ren die Phosphorylierung der cytoplasmatischen Domänen
zwischen MHC, Antigenpeptid, TZR und CD4 oder CD8 von CD3ε und das ξ-Protein. Die so veränderten Struktur-
ist das 1. Signal für die Aktivierung von T-Zellen generiert. bereiche sind Bindungsstellen (Motive) für ZAP-70 (ξ-as-
Allerdings genügt dieses Signal nicht, um eine Zellver- soziiertes Protein 70). Derartige Tyrosin-phosphorylierte
mehrung auszulösen. Ohne weitere Signale verbleibt die Sequenzen werden ITAMs genannt (Immunorezeptor-
T-Zelle trotz Antigenkontakt im Zustand der Anergie. Die- Tyrosin-abhängige Aktivierungs-Motive). An ITAMs ge-
ser Zustand wird als periphere Immuntoleranz bezeichnet bundenes ZAP-70 wird mit Hilfe von Fyn und Lck durch
und schützt neben der zentralen Immuntoleranz gesundes Phosphorylierung aktiviert. Die Aktivierung von ZAP-70
Gewebe vor einer autoimmunologischen Zerstörung. ist die Initialreaktion zur Auslösung folgender Signalkas-
Das 2. und 3. Signal der T-Zell-Aktivierung. Das kaden, dem Ras/Fos-Weg und der Aktivierung der Phos-
34 2. Signal (costimulatorisches Signal) wird durch profes- pholipase Cγ die im Inositol-Trisphosphat-Weg und im
sionelle APZ über ein B7-Molekül vermittelt, das zu einer Diacylglycerin/PKC-Weg münden (7 Kap. 25). Ras akti-
Gruppe verwandter Glycoproteine gehört. Die bekanntesten viert über MAP-Kinasen Fos, eine Komponente des Trans-
sind B7.1 (CD80) und B7.2 (CD86). Ihr Ligand auf der kriptionsfaktors AP-1.
T-Zelle ist CD28, ein konstitutiv exprimiertes, zur Gruppe Inositol-Trisphosphat bewirkt eine Ca2+-Mobilisierung
der Ig-Superfamilie gehörendes Membranprotein. aus intra- und extrazellulären Ressourcen, was zu einer
Durch das 2. Signal werden T-Zellen in die G1-Phase Aktivierung der Proteinphosphatase Calcineurin (7 Kap.
des Zellzyklus überführt. Die Überwindung des Restrik- 25.4.5, 9.2.1) führt. Die Dephosphorylierung von NFAT-1
tionspunkts G1/S des Zellzyklus erfolgt unter Mithilfe in- (nuclear factor of activated T cells) durch Calcineurin führt
flammatorischer Cytokine wie IL-2, die über spezifische zu einer Translokation von NFAT-1 in den Zellkern. Im
Rezeptoren auf die T-Zelle wirken (7 Kap. 25.8.5). Aktivier- Zellkern bindet NFAT-1 an AP-1 und bildet so einen akti-
te T-Zellen sind in der Lage, sowohl IL-2 als auch dessen ven Transkriptionsfaktor.
Rezeptorstruktur vermehrt zu bilden. Mit diesem 3. Signal Diacylglycerin aktiviert die Proteinkinase C, die eine
wird die klonale Proliferation eingeleitet (. Abb. 34.7b). zentrale Rolle in der Induktion des Transkriptionsfaktors
NFN% spielt.
! CTLA-4-Wechselwirkung mit CD80/86 liefert ein negati- Alle drei genannten Transkriptionsfaktoren sind für
ves Signal. die Anschaltung der Produktion von Cytokinen und/oder
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1115 34

. Abb. 34.10. Aktivierung von T-Zellen durch Superantigene.


Superantigene werden nicht zur Antigenpräsentation durch
Proteasen prozessiert. Sie binden als intaktes Antigen einerseits an
die β-Kette des TZR-CD3-Komplexes und andererseits an die β-Kette
der MHC-Klasse-II-Moleküle Antigen-präsentierender Zellen (APZ). Mit
dieser Verbrückung leiten sie die T-Zell-Aktivierung ein

die Hemmung von Calcineurin im Sinne einer spezifischen


Suppression der IL-2-Produktion.

Superantigene
! Superantigene werden ohne Prozessierung den T-Zellen
präsentiert.

Superantigene. Normale Antigene werden nach Prozessie-


rung als Peptide in der Grube des variablen Teils der HLA-
. Abb. 34.9. Molekulare Mechanismen der Signalübertragung
im T-Lymphozyten. Die Bindung des MHC-Antigenpeptids an den Moleküle präsentiert. Superantigene sind bakterielle, retro-
TZR-CD3-Komplex bewirkt eine Aggregation von Adhäsionsstrukturen virale, aber auch endogene Produkte, die in ihrer nativen
und Corezeptoren (CD4 bzw. CD8), einschließlich CD45. Dies führt zur Form ohne Prozessierung direkt an weniger variable Be-
Dephosphorylierung und Aktivierung der CD4-(CD28-)assoziierten reiche der β-Kette des TZR und des MHC-II-Moleküls,
Tyrosinkinase Lck und der ξ-assoziierten Tyrosinkinase Fyn. Lck und
außerhalb der klassischen Antigen-Bindungsstelle, binden
Fyn phosphorylieren Tyrosin-Reste im cytoplasmatischen Teil von
CD3ε sowie ξ. Die so veränderten Strukturen (ITAMs) sind Bindungs- (. Abb. 34.10). Sie stimulieren sowohl naive wie Gedächt-
motive für ZAP70. ZAP70 wird durch Lck und Fyn mittels Phosphory- nis-T-Zellen. Im Gegensatz zur normalen Immunantwort,
lierung aktiviert. Diese Aktivierung ist die Initialreaktion zur Einleitung in die 0,01–0,0001% der T-Zellen einbezogen werden,
von 3 Signalkaskaden. Durch Aktivierung der PhospholipaseC-γ ent- sind es bei den Superantigenen 5–30%. Die bekanntesten
stehen aus Phosphatidylinositol Diacylglycerin (DAG) und Inositol-
Superantigene stammen aus Streptokokken und Staphylo-
triphosphat (InsP3), die Ausgangsstrukturen für 2 unterschiedliche
Signalwege sind. Parallel dazu wird Ras, ein GTP-bindendes Protein kokken. Die mit der polyklonalen Aktivierung des Im-
aktiviert, das die Aktivierung von Fos bewirkt, welches mit Jun zusam- munsystems verbundene, extrem erhöhte Cytokinproduk-
men den Transkriptionsfaktor AP-1 bildet. Die drei Transkriptionsfak- tion ist für die mit Superantigeninfektionen verbundenen
toren Fos, NFAT und NFκB aktivieren die Expression von Genen, die die Schockzustände verantwortlich.
Voraussetzung für die Vermehrung und Differenzierung von T-Zellen
sind. IL-2 als T-Zell-Wachstumsfaktor spielt hier eine Schlüsselrolle.
Zytotoxische T-Zellen in der adaptiven
Allerdings ist für die Produktion von IL-2 die Costimulation über
CD28 essentiell. AP-1 = activator protein-1; MAPK = mitogen activated Immunantwort
protein kinase; NFκB = nuclear factor κB; NFAT = nuclear factor of acti-
vated T cells ! Zytotoxische T-Zellen greifen Zellen mit extrazellulären
und intrazellulären Fremdstrukturen an.

die Aktivierung von Effektorzellen (CD8-Zellen) wichtig. Zytotoxische T-Zellen in der adaptiven Immunantwort.
Über wachstumsstimulierende Cytokine, wie IL-2, werden Während CD4-positive TH-Zellen (T-Helfer-Zellen) ihre
T-Zellen in die S-Phase des Zellzyklus überführt und die Hauptfunktion in der Helferfunktion und der Produktion
klonale Proliferation eingeleitet. Manche Hemmstoffe der spezieller Cytokine haben, wirken CD8-positive T-Zellen
Immunantwort wie Cyclosporin A oder FK506 wirken über in der adaptiven Immunantwort vorwiegend als zytotoxi-
1116 Kapitel 34 · Immunsystem

. Abb. 34.11a–e. Mechanismen der zellulären Zytotoxizität von Zielzellen. Auch Zellen, die intrazelluläre Antigene aufweisen, werden
TC-Zellen. Die Wirkung von TC-Zellen besteht in der direkten antigen- von TC-Zellen angegriffen. Intrazelluläre Bakterien können durch IFN-γ
spezifischen Zytolyse von virusinfizierten Zellen oder transformierten induziertes NO abgetötet werden, ohne dass die Zelle zerstört wird (c).
Zellen, z.B. Tumorzellen durch Perforin und Granzyme (a) oder über Daneben können Bakterien enthaltende Makrophagen in die Apop-
die Wechselwirkung zwischen Fas und Fas-Ligand (b). In beiden Fällen tose überführt und die frei werdenden Bakterien durch Granulysin (d)
kommt es zur Aktivierung von Caspasen und damit zur Apoptose der und/oder durch aktivierte Makrophagen (e) abgetötet werden

sche T-Zellen (TC-Zellen, cytotoxic T cells). Die Wirkung Im zweiten Fall wird die Induktion der Apoptose durch
von zytotoxischen Effektor-T-Zellen besteht: die nichtkonstitutive Expression von Fas (CD95, Apo-1)
4 in der direkten Antigen-spezifischen Zytolyse von virus- auf aktivierten Zellen des Organismus und dessen Wechsel-
infizierten Zellen, Tumorzellen oder anderen veränder- wirkung mit Fas-Ligand bewirkt (7 Kap. 7.1.5).
34 ten körpereigenen Zellen Der Apoptose-Rezeptor Fas (CD95, Apo-1) ist ein
4 in der antigenspezifischen Zytolyse von Makrophagen, 45-kDa-Protein, das konstitutiv auf Immunzellen, auf Zel-
in denen sich Bakterien vermehren sowie len der Leber, Lunge und Nieren exprimiert wird. Auf an-
4 in der direkten oder indirekten Abtötung von intra- deren Zellen, z.B. den β-Zellen der Langerhans-Inseln des
zellulären Bakterien, ohne dass die Wirtszelle zerstört Pankreas erfolgt dies unter den Bedingungen einer Entzün-
wird dung (Insulitis) oder einer Autoimmunerkrankung (Diabe-
tes mellitus Typ I) und führt zum Absterben der β-Zellen
Hinsichtlich der Zytolyse können 2 Mechanismen unter- durch Apoptose.
schieden werden. In beiden Fällen wird die Zielzelle durch Der Fas-Ligand (Fas-L) ist ein 40-kDa-Typ-II-Mem-
TC-Zellen über den Vorgang der Apoptose zerstört. Im ers- bran-Protein, das zur TNF-α-Familie gehört. Es wird auf
ten Fall erfolgt dies durch die Freisetzung von Inhaltsstoffen aktivierten T-Lymphozyten exprimiert und spielt zusam-
zytolytischer Granula der TC-Zellen. Dabei wirkt zunächst men mit Fas eine zentrale Rolle bei der Homöostase des
Perforin als porenbildendes Protein in der Plasmamem- Immunsystems. Die nicht konstitutive Expression von Fas
bran, gefolgt von Kathepsin C, das zur Aktivierung von auf Zellen verschiedener Organe ist ein wichtiger patho-
Granzymen führt. Die Apoptose selbst wird durch die genetischer Mechanismus von organspezifischen Autoim-
Aktivierung von Caspasen (7 Kap. 7.1.5) durch aktivierte munerkrankungen, wie Diabetes mellitus Typ I oder multi-
Granzyme eingeleitet. pler Sklerose.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1117 34

Neben der zytolytischen Wirkung von zytotoxischen Schließlich können intrazellulär vorkommende Bak-
T-Zellen (TC-Zellen) auf Virus-, Tumor- oder Autoanti- terien durch Zytolyse freigesetzt und durch aktivierte
gen- bzw. Fas-exprimierende Zellen sind TC-Zellen auch Makrophagen aufgenommen und abgetötet werden
an der spezifischen antibakteriellen Abwehr beteiligt (. Abb. 34.11e).
(. Abb. 34.11a–e). Bakterien können indirekt durch IFN-γ-
induzierte intrazelluläre Abwehrmechanismen (z.B. NO) Antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC, anti-
abgetötet werden (. Abb. 34.11c), ohne dass die Wirtszelle body dependent cellular cytotoxicity). Auch Antikörper
zerstört wird. Alternativ besteht die Möglichkeit der Perfo- wirken an adaptiven Zytolysemechanismen mit, ohne dass
rin-eingeleiteten Zytolyse, bei der das in den zytotoxischen T-Zell-Rezeptoren benötigt werden. Über Fc-Rezeptoren
Granula vorkommende antimikrobiell wirkende Granuly- werden Antikörper an T- oder B-Zellen sowie Makropha-
sin die Abtötung der Bakterien übernimmt (. Abb. 34.11d). gen gebunden. Die Wechselwirkung von mit Antikörpern
Granulysin gehört zur Gruppe der Saponin-ähnlichen bewaffneten Immunzellen mit Zielzellen führt zu einem
Proteine. Es ähnelt den in NK-Zellen vorkommenden NK- zytolytischen Signal in der Zielzelle. Man spricht von einer
Lysinen. Granulysin bindet an Lipidbestandteile von Bak- antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC).
terienmembranen und aktiviert die Glucosylceramidase Dabei erfolgt über Antikörper eine Kopplung der unspezi-
sowie die Sphingomyelinase. Das dabei gebildete Ceramid fischen und spezifischen Immunreaktion.
wirkt apoptotisch.

In Kürze
Der T-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex besteht aus: Die Aktivierung wird terminiert durch die Wechselwirkung
4 einem Plasmamembran-ständigen α/β-Ketten- von CD28 und CTLA-4.
Heterodimer oder einem γ/δ-Ketten-Heterodimer, Superantigene sind mikrobielle oder endogene Pro-
das spezifisch Antigene erkennt sowie dukte, die ohne Prozessierung direkt mit weniger variablen
4 einem CD3-Komplex, bestehend aus ε/γ- und ε/δ- Bereichen der β-Kette des TZR und HLA-II-Molekülen rea-
Heterodimeren und gieren und zur massiven T-Zell-Proliferation und extrem
4 einem ξξ-Homodimer, die die Signalweiterleitung in erhöhter Cytokinproduktion führen.
die Zelle nach Antigenbindung übernehmen Zytotoxische Lymphozyten (TC) greifen Zellen mit
extrazellulär und intrazellulär exprimierter Fremdstruktur
Die antigenspezifische Aktivierung von T-Lymphozyten an. TC-Zellen bewirken:
führt zur klonalen Proliferation. Wesentliche Teilschritte 4 eine antigenabhängige, spezifische Lyse von z.B. virus-
sind die: infizierten Zellen
4 unspezifische Wechselwirkung zwischen Antigen- 4 eine antigenspezifische Lyse von Makrophagen, die
präsentierenden Zellen und T-Zellen über Adhäsions- intrazellulär Bakterien enthalten
moleküle, einschließlich CD4 und MHC-II sowie CD8 4 eine direkte oder indirekte Abtötung von intrazellu-
und MHC-I lären Bakterien und Viren
4 spezifische Wechselwirkung von MHC-I- oder MHC-II-
präsentierten Antigenpeptiden mit dem T-Zell-Rezeptor Der Hauptmechanismus der Zytolyse ist die Apoptose. Sie
4 Wechselwirkung über die costimulatorischen Struk- wird erreicht durch:
turen CD28 auf T-Zellen und B7 (CD80/86) auf Anti- 4 Granula-Inhaltsstoffe von T-Zellen wie Granzymen und
gen-präsentierenden Zellen Kathepsin C
4 Überwindung des Restriktionspunkts G1/S und Einlei- 4 Fas-/Fas-Ligand-Wechselwirkung
tung der Proliferation mit Hilfe von Cytokinen, z.B. IL-2
Die Abtötung der Mikroorganismen erfolgt durch:
Die Signalübertragung in T-Zellen erfolgt über CD3ε 4 NO
und ξ. Wesentliche Schritte sind die: 4 Granulysin
4 Dephosphorylierung der Tyrosinkinasen Lck und Fyn 4 nach zytolytischer Freisetzung durch aktivierte Makro-
4 Phosphorylierung von CD3ε und ξ, Bildung von ITAMs phagen
und Anlagerung von ZAP-70
4 Phosphorylierung und Aktivierung von ZAP-70 durch Die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC,
Fyn und Lck antibody dependent cellular cytotoxicity) ist unabhängig
vom TZR und nutzt zur Antigenerkennung Fc-Rezeptor-
Initiierung der Signalkaskaden Ras/Fos-Weg, Inositol- gebundene Antikörper. Die Zytolysemechanismen sind die
Trisphosphat-Weg und Diacylglycerol/PKC-Weg, gleichen wie oben beschrieben.
4 Anschaltung der Produktion von Cytokinen (IL-2)
1118 Kapitel 34 · Immunsystem

34.3.4 B-Lymphozyten

Aufbau und Vorkommen von Antikörpern


! Antikörper sind die Moleküle, die die humorale Immun-
antwort durch Erkennung und Bindung von Antigenen
einleiten.

Antikörper zirkulieren als Produkte von Plasmazellen im


Blut. Auf der Oberfläche von allen B-Lymphozyten, an der
sie über eine Transmembransequenz fixiert sind, fungieren
sie als Membranrezeptoren für Antigene (7 Kap. 34.2.1).
Lösliche Antikörper des Bluts sind bei der elektropho-
retischen Auftrennung der Plasmaproteine in der γ-Globu-
linfraktion nachweisbar und werden deshalb auch als Im-
munglobuline bezeichnet.
Die in der Elektrophorese einheitliche Fraktion der
γ-Globuline lässt sich durch Immunelektrophorese (7 Kap.
29.6.2) in 5 Hauptfraktionen auftrennen, die zwar einen
prinzipiell gleichen Aufbau zeigen, sich aber durch die
Aminosäuresequenz einzelner Abschnitte (und damit in
der Konformation), ihrem Kohlenhydratgehalt, ihren
Molekularmassen, ihren Sedimentationskoeffizienten und
ihren biochemischen Funktionen unterscheiden (7 Kap.
34.3.4.3). Sie werden als IgG, IgA, IgM, IgD und IgE be- . Abb. 34.12. Aufbau eines Antikörpers der IgG-Klasse. Die
zeichnet (. Tabelle 34.3). Ketten sind über nicht-covalente Bindungen sowie drei Disulfid-
brücken miteinander verbunden. Auch innerhalb einer Kette werden
! Die Grundstruktur der Immunglobuline besteht aus jeweils in einer Homologieregion (VL, CL, VH, CH1, CH2, CH3) Disulfid-
2 leichten und 2 schweren Ketten. brücken ausgebildet. Aufspaltung mit Papain führt zu zwei Fab- und
einem Fc-Fragment. Blau hervorgehoben ist der Kohlenhydratanteil.
Grundstruktur der Immunglobuline. Das Immunglobulin Die variablen Bereiche bestimmen die Spezifität der antigenbinden-
G, das als Prototyp der Antikörper gilt, ist ein symmetrisch den Stelle. Da der Antikörper 2 Fab-Fragmente besitzt, ist er bivalent.
IgM besitzt 4 CH-Domänen (CH1–CH4, nicht gezeigt)
gebautes, vierkettiges Protein, dessen Untereinheiten durch
nicht-covalente Bindungen und Disulfidbrücken zu-
sammengehalten werden. Nach Lösung dieser Bindungen kristallisierbar ist), ein Glycoprotein, das abhängig vom
(durch Mercaptoethanol und Harnstoff) entstehen 2 Ket- Isotyp mindestens 2 jeweils verzweigte Ketten aus etwa 9
tenpaare, die aufgrund ihrer unterschiedlichen Molekular- Hexoseresten enthält. Es bestimmt die Klasse (IgG, IgA
massen als schwere (heavy oder H) und leichte (light oder L) etc.), die Halbwertszeit, die Komplementfixierung sowie
Ketten bezeichnet werden (. Abb. 34.12). Wird das Immun- die Plazentapassage und dient wegen seiner Fähigkeit der
globulin einer proteolytischen Spaltung (z.B. mit Papain, Komplementfixierung vorwiegend der zweiten, wichtigen
34 einer pflanzlichen Protease) unterzogen, so entstehen 3 Funktion der Antikörper, nämlich der Aktivierung der Ab-
Bruchstücke, von denen sich 2 jeweils aus der L-Kette und wehrmechanismen. IgG hat an seiner H-Kette nur eine N-
dem N-terminalen Ende der H-Kette zusammensetzen: Sie gebundene Kohlenhydratkette, alle anderen Isotypen min-
heißen Fab-Fragmente, da an diesem Teil des Moleküls das destens 5, die sich über alle CH- Domänen verteilen.
Antigen gebunden wird (Fab = Fragment, das das Antigen Das IgG-Molekül besitzt eine Y-förmige Gestalt, wobei
bindet). Das 3. ist das Fc-Fragment (c deshalb, weil es leicht die beiden Schenkel des Ypsilons (die Fab-Fragmente)

. Tabelle 34.3. Die Immunglobuline des Humanserums


IgG IgA IgM IgD IgE
Molekularmasse 150 kDa 160 kDa 900 kDa 184 kDa 190 kDa
(+ Aggregate) (+ Aggregate)
Schwere Ketten γ α μ δ ε
Leichte Ketten κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ κ/λ
Gesamtkohlenhydrate [%] 2,9 7,5 10,9 10,7
Gehalt im Normalplasma [g/l] 8–18 0,9–4,5 0,6–2,8 0,003–0,4 1–14 u 10–4
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1119 34

Die Domänen ordnen sich in 2 Ebenen antiparalleler Falt-


blattstrukturen an, die einen hydrophoben Kern ab-
schirmen und über eine Disulfidbrücke verbunden sind. Die
V-Regionen je einer L- und einer H-Kette bilden zusammen
einen sich nach oben erweiternden Spalt in den das Antigen-
molekül über spezifische Haftstellen eingelagert wird.
Den Domänen können unterschiedliche Funktionen
zugeordnet werden: der V-Region die Antikörperspezifität,
der C-Region z.B. die Komplementaktivierung (7 Kap. 34.4)
und die Plazentagängigkeit des Immunglobulin G.
Die Übergangsregionen zwischen den Domänen, die
sog. Switch- oder Umstellregionen zwischen V- und C-Teil
sowie die sog. Hinge- oder Scharnierregionen, die Fab und
Fc verbinden (bzw. CH1 und CH2), weisen eine große Flexibi-
lität der Konformation auf, welche eine Vielzahl möglicher
räumlicher Anordnungen des Gesamtmoleküls erlaubt.
Wechselwirkungen von Antigenen mit den hyperva-
riablen Regionen der Antikörper werden durch nichtco-
valente Bindungen bestimmt.

Domänenstruktur der Immunglobuline. Antikörper bin-


den Antigene, deren Oberflächen komplementär zu denen
der Antikörper sind. Bei kleineren Antigenen, wie Haptenen,
erfolgt die Bindung in der Vertiefung zwischen H- und L-Ket-
ten. Bei großen Antigenen, wie Proteinen, die eine ähnliche
. Abb. 34.13. Flexibilität von Antikörpern durch freie Drehbar-
keit ihrer Schenkel (Y-Modell). Fab Antigen bindendes Fragment;
Dimension wie die Antikörper selbst haben können, erfolgt
a Bindungsstelle für Antigen; Fc kristallisierbares Fragment; Disulfid- die Bindung über ausgedehnte Kontaktstellen auch planar.
brücken sind in blau dargestellt Innerhalb der variablen Teile der Immunglobuline un-
terscheidet man so genannte hypervariable Regionen. Die
hypervariablen Regionen der schweren und leichten Ketten
durch die L-Ketten und Teile der H-Ketten gebildet wer- bilden jeweils gemeinsame hypervariable Domänen, die die
den. Die Fab-Fragmente sind frei schwenkbar (!) und tra- Antigenbindungsstellen repräsentieren. Da die Oberflä-
gen an den beiden Enden Bindungsstellen für das Antigen chenstrukturen der antigenbindenden Regionen komple-
(. Abb. 34.13). mentär zu denen der Antigene sind, werden diese für die
H- und L-Ketten als CDR1-, CDR2- und CDR3-Regionen
! Die Ketten weisen jeweils einen variablen und einen
(Komplementarität determinierende Region) bezeichnet.
konstanten Anteil auf.
Da die Bindung des Antikörpers an das Antigen mög-
H- und L-Ketten aller Immunglobuline besitzen einen in- lichst schnell ablaufen soll, darf die Energie der auszubil-
variablen (konstanten) carboxylterminalen und einen va- denden Bindung nicht allzu hoch sein. Erst die räumliche
riablen Teil. Bei L-Ketten macht der variable Teil 108 von Anordnung von Wasserstoffbrückenbindungen und hydro-
211–221 Aminosäureresten aus, bei H-Ketten sind dies 110 phoben Wechselwirkungen bringt die erforderliche Spezi-
von 440 Aminosäuren. Die Ketten zeigen untereinander fität der Bindungsstelle des Antikörpers hervor.
und in einzelnen Abschnitten derselben Kette Homologien: Durch den Besitz mehrerer Bindungsstellen kann der
So sind die konstanten Regionen der leichten und schweren Antikörper mit 2 Antigenmolekülen in Wechselwirkung
Ketten einander homolog, die konstante Region der H-Ket- treten. Das ist von großem Vorteil bei der Abwehr von Mi-
te besteht aus drei, bei IgM vier Abschnitten (CH1, CH2, CH3, kroorganismen, die auf ihrer Oberfläche eine Fülle iden-
CH4), die untereinander und zu den konstanten Regionen tischer Antigene besitzen. So können in Gegenwart spezi-
der leichten Ketten (CL) homolog sind. Jede Homologie- fischer Antikörper größere Aggregate (Präzipitate, Aggluti-
region besitzt eine intrapeptidische Disulfidbrücke und nate) entstehen, die über Antikörperbrücken verbunden
wird als Ig-Domäne bezeichnet. sind und von Granulozyten und Makrophagen besser pha-
gozytiert werden.
Funktion von Immunglobulinen
! Antikörper neutralisieren Pathogene und sind ein Ver-
! Die einzelnen Domänen in Immunglobulinen besitzen bindungsglied zwischen unspezifischer und spezifi-
unterschiedliche Funktionen. scher Immunität.
1120 Kapitel 34 · Immunsystem

Biologische Funktionen der Immunglobuline. Die von


Plasmazellen gebildeten Antikörper tragen auf unterschied-
liche Weise zur Immunität bei: zum einen binden sie den
Krankheitserreger und verhindern dadurch seinen Eintritt
in Gewebe und Zellen (Neutralisierung), zum anderen ver-
ändern sie seine Oberfläche durch ihre Bindung an Ober-
flächenproteine. Dieser auch als Opsonierung bezeichnete
Vorgang macht den Krankheitserreger für phagozytierende
Zellen kenntlich, die ihn über Fc-Rezeptoren aufnehmen.
Eine Alternative ist die durch Antikörperbindung ausge-
löste Aktivierung des Komplementsystems oder der anti-
körperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) von
T-Lymphozyten und Makrophagen. Welcher Effektorme-
chanismus zum Tragen kommt, wird durch die Immun-
globulinklasse (oder Isotyp) bestimmt.
! Die einzelnen Immunglobulinklassen besitzen unter-
schiedliche Funktionen.

Immunglobulinklassen
Immunglobulinisotypen. Antikörper werden aufgrund
ihrer unterschiedlichen Genabschnitte für die konstanten
Teile der schweren Kette in insgesamt 5 Isotypen IgM, IgG,
IgA, IgD und IgE eingeteilt, die wiederum in verschiedene
Subklassen eingeteilt werden (. Abb. 34.14). In jeder der
5 Klassen von Immunglobulinen kommen außerdem noch
2 strukturell unterschiedliche Formen von leichten Ketten
(N- bzw. λ-Typ) vor. Die individuellen Strukturen in den
variablen Regionen der Immunglobulinketten bedingen
unterschiedliche Ideotypen der Immunglobuline. Insge-
samt unterscheidet sich damit jedes Individuum vom an-
deren durch einen spezifischen Satz von Immunglobulinen.
Einige Charakteristika der im Blut auftretenden Immun-
globuline sind in . Tabelle 34.3 zusammengefasst.
Immunglobuline vom G-Typ (IgG) neutralisieren vor
allem von Bakterien gebildete Toxine und binden Mikro-
organismen, sodass diese besser phagozytiert werden kön-
nen. Vom IgG gibt es 4 Subklassen, IgG1–IgG4, die unter-
34 schiedliche Funktionen haben und die sich in der Hinge-
Region unterscheiden. Phagozyten enthalten spezifische
. Abb. 34.14. Die 5 Immunglobulin-Klassen. Die Abbildung stellt
Rezeptoren für den Fc-Teil der IgG. Blutmonozyten binden die löslichen, sezernierten Immunglobulinisotypen dar. Zu sehen sind
über den Fc-Rezeptor I IgG1 oder IgG3. Neutrophile Gra- die Domänenstrukturen der Immunglobulin-Klassen, ihre Assoziation
nulozyten exprimieren den Fc-Rezeptor II (CD33) und III zu oligomeren Komplexen sowie ihre Hauptfunktionen. Beim Men-
(CD16) und binden besonders gut IgG-Komplexe. Die schen treten 4 IgG-Subklassen (IgG1–IgG4) und 2 IgA-Subklassen (IgA1,
IgA2) auf. Die blauen Linien repräsentieren Disulfid-Brücken, die grüne
Halbwertszeit von IgG liegt bei etwa 20 Tagen. IgG besitzt
Linie beim IgA das J-Protein (joining protein), die rosa Linie beim slgA
von der 2. Hälfte der Schwangerschaft an die Fähigkeit zur die sekretorische Komponente (sIgA)
Plazentapassage, wodurch das Neugeborene während der
ersten Lebensmonate geschützt ist (Leihimmunität). Zu-
nächst ist es auch in der Kolostralmilch nachweisbar, die ein Teil, das nichtsekretorische IgA, in das Blut. Es kommt
während der Schwangerschaft und während der ersten Tage in Speichel, Tränen- und Nasalflüssigkeit, im Schweiß, der
nach der Entbindung gebildet wird. IgG kann vom Neu- Kolostralmilch sowie in den Sekreten der Lunge und des
geborenen als vollständiges Molekül im Intestinaltrakt re- Gastrointestinaltrakts vor. Es wird von Plasmazellen synthe-
sorbiert werden. tisiert, die direkt unterhalb des Schleimhautepithels liegen.
Immunglobulin A (IgA) ist das mengenmäßig am häu- Die Plasmazellen geben IgA als dimeres Protein ab, wobei
figsten produzierte Immunglobulin. Allerdings gelangt nur die IgA-Moleküle durch ein cysteinreiches Protein verbun-
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1121 34

den werden, das als Joining-Protein (Verbindungsprotein,


in . Abb. 34.14 grün) bezeichnet wird. In den Sekreten ist
ein weiteres Protein an das IgA assoziiert, die sog. sekreto-
rische Komponente (in . Abb. 34.14 rosa). Sie wird wäh-
rend der Rezeptor-vermittelten Transzytose von IgA durch
die Schleimhautepithelien gebildet (7 Kap. 32.3). Im Darm
vermischt sich dieses sekretorische IgA (sIgA) mit dem
Mucin und bildet eine schützende Oberflächenschicht.
Dies verhindert die Anlagerung von Bakterien oder deren
Toxine an die Epitheloberfläche. Ein Teil des IgA-Dimers
wird rückresorbiert und gelangt über den enterohepa-
tischen Kreislauf in die Gallenflüssigkeit. Die Halbwertszeit . Abb. 34.15. Schematische Darstellung des B-Zell-Rezeptor-
des IgA beträgt 5–6 Tage. Es kommt in 2 Subklassen, IgA1 komplexes. Der Antigen-bindende Teil des B-Zell-Rezeptors (BZR)
und IgA2 vor. besteht aus Plasmamembran-gebundenem Immunglobulin der
jeweiligen Klasse (IgG, IgM, IgA, IgD, IgE). Für die Signalweiterleitung
Immunglobulin E (IgE) wirkt bei der Abwehr von Pa-
sind Igα/Igβ-heterodimere Proteine notwendig, die im cytoplasmati-
rasiten, insbesondere Würmern, mit. Es kommt nur in ge- schen Teil ITAM-Sequenzmotive aufweisen, an die nach Phosphorylie-
ringen Mengen im Blut vor, hat aber eine besondere patho- rung die Tyrosinkinase Syk binden kann. Als weitere Corezeptoren
biochemische Bedeutung bei Allergien vom Typ I, wie fungieren CD19, CD21 und CD81
Asthma bronchiale oder Heuschnupfen. Es wird gegen spe-
zielle Allergene, wie Pollen oder Hausstaub vermehrt ge-
bildet und kann von einem spezifischen IgE-Rezeptor auf Entstehung der Antikörpervielfalt
Mastzellen gebunden werden. Nach Bindung der entspre-
! Die Variabilität der Antikörper und des B-Zellrezeptors
chenden Antigene an Mastzell-gebundene IgE-Moleküle
entsteht durch Genumlagerungen und somatische
kommt es zur Degranulierung der Mastzelle und damit
Mutationen.
zur Freisetzung vasoaktiver Amine, Prostaglandine und
Leukotriene (7 Kap. 34.7.2). Eine starke Mastzelldegranu- Antikörpervielfalt. Das Immunsystem ist in der Lage, gegen
lierung kann zum anaphylaktischen Schock führen. praktisch jedes denkbare Antigen zu reagieren. Das gilt für
Immunglobulin M (IgM) liegt im Plasma als Pentamer T-Zellen ebenso wie für B-Zellen und ihre Produkte, die
vor. Die Assoziation der 5 das Pentamer bildenden IgM- Antikörper. Die Zahl der möglichen Antikörper, die von
Monomere hängt wie beim IgA von der Gegenwart des einem Menschen produziert werden kann, wird auf 1011
Joining-Proteins ab. IgM agglutiniert sehr stark und bindet geschätzt. Es ergibt sich die Frage, wie diese enorme Anti-
bevorzugt polymere Antigene. Von allen Immunglobulinen körper-Diversität zustande kommt.
ist IgM der stärkste Aktivator des Komplementsystems Wir wissen heute, dass es 2 unterschiedliche, sich ergän-
(7 Kap. 34.4). Die Halbwertszeit des IgM beträgt etwa 5–6 zende Vorgänge sind:
Tage. IgM ist das erste Immunglobulin, das nach Primär- 4 die somatische Genumlagerung (rearrangement) wäh-
kontakt mit einem Antigen gebildet wird. Spezifisches IgM rend der Reifung der Stammzellen im Knochenmark,
ist damit ein diagnostischer Indikator für Erstinfektionen die eine Vielzahl von unterschiedlichen Immunglobu-
(z.B. Toxoplasmose bei Schwangeren). linen generiert und
Immunglobulin D (IgD) ist im Plasma in nur sehr ge- 4 die somatische Mutation der Gene, besonders die der
ringer Konzentration nachweisbar. Über seine Funktion ist hypervariablen Region der L- und H-Ketten
noch nichts bekannt.
Die somatische Genumlagerung der H-Ketten erfolgt im
B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex Chromosom 14, die der L-Ketten im Chromosom 22 (λ-
Der B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex (. Abb. 34.15) ent- Ketten) und im Chromosom 2 (κ-Ketten). (. Abb. 34.16).
hält antigenbindende und signaltransduzierende Struk- Bei diesem Vorgang werden Genabschnitte, die die V- und
turen. C-Regionen codieren, zusammengebracht. Für die L-Ketten
Er besteht aus einem membrangebundenen Immun- sind dies V-Gen-, Joining(J)-Gen- und C-Gen-Segmente,
globulin (IgG, IgM, IgD, IgA, IgE) und 2 Ig-α/Ig-β-hetero- im Falle der H-Ketten V-Gen-, Diversitäts(D)-Gen-,
dimeren, Transmembran-Proteinen, die ähnliche funktio- J-Gen- und C-Gen-Segmente (. Abb. 34.17). Die Diversität
nelle Eigenschaften haben wie die signaltransduzierenden entsteht vor allem durch die unterschiedlichen Mög-
Komponenten des TZR-CD3-Komplexes. lichkeiten der Kombination von verschiedenen V- und
Entsprechend besitzen ihre cytoplasmatischen Domä- J- (L-Ketten) bzw. V-, J- und D-Segmenten (H-Ketten) mit
nen Tyrosinkinase(Tyk)-bindende ITAM-Sequenzmotive, C-Segmenten und der Kombination unterschiedlicher
die wir beim CD3-Komplex bereits kennen gelernt haben variabler Regionen von H- und L-Ketten im Immunglo-
(7 Kap. 34.3.3.4). bulin-Molekül.
1122 Kapitel 34 · Immunsystem

Die Bildung eines aktiven Gens für eine leichte Kette


erfordert eine Rekombination, bei der sich eine der vielen
variablen Regionsequenzen mit einer der 4 oder 5 J-Sequen-
zen (. Abb. 34.16) verbindet. Es gibt etwa 70 verschiedene
V-Regionsequenzen, von denen jede eine sog. Leader-
Sequenz besitzt, die von dem Rest der V-Region durch
eine nichtinformationstragende Sequenz getrennt ist. Die
Leader-Sequenz enthält die Information für die hydro-
phoben Aminosäuren, die das Signalpeptid bilden, das
später während der Kettenbiosynthese wieder abgespalten
wird. Damit wird die variable Region einer leichten Im-
munglobulinkette von 3 Segmenten codiert:
4 der Leader-Sequenz
4 der V-Sequenz und
4 der J-Sequenz

Die konstante Region der Kette wird vom C-Segment co-


diert, das in der Nähe auf demselben Chromosom lokali-
siert ist. Die DNA, die zwischen den V- und C-Regionen
liegt (Intron) wird zwar mit in die Prä-mRNA eingebaut,
aber anschließend durch Spleißen aus ihr entfernt.
Durch die Existenz von etwa 70 V-Regionen und 5 J-Re-
gionen können 350 verschiedene Gene für leichte Ketten
entstehen. Diese Zahl wird durch zusätzliche Mechanis-
men, insbesondere die somatische Hypermutation in den
3 CDR-Genabschnitten (CDR = complementarity deter-
mining region) der variablen Regionen, weiter erhöht.
! Die Gensequenz für den variablen Anteil der schweren
. Abb. 34.16. Rearrangement der leichten Ketten der Immun- Ketten enthält zusätzlich das D-Segment.
globuline. Das aktive Gen für eine leichte Kette (z.B. vom N-Typ)
entsteht durch eine Umlagerung, bei der eine der etwa 70 verschie- Umlagerung der Gene für die schweren Ketten. Obwohl
denen variablen (V) Regionen, die die Information für die Aminosäu- sich die Struktur und die Umlagerung auf Gen-Niveau
ren 1–95 enthalten, mit einer der 5 J-(joining-)Regionen (Aminosäuren von leichten (N, λ) und schweren (α, μ, δ, ε und γ) Ketten in
96–108) verbunden wird. Die V-Region besteht aus einer L- (leader-) vielerlei Hinsicht ähneln, existieren auch Unterschiede,
Region, die von dem V-Gensegment durch eine Intronsequenz ge-
die das Gensystem für die schweren Ketten noch komplexer
trennt ist. Der konstante Anteil der κ-Kette wird von einem C-Gen-
segment codiert, das etwa 3000–4000 Basenpaare stromabwärts von machen. Die Gensequenz für den variablen Anteil der
der J-Region liegt. Ein Teil der DNA zwischen den V- und C-Genseg- schweren Ketten besteht nämlich nicht nur aus 2, sondern
menten wird durch Deletion entfernt. Durch Transkription des aktiven aus 3 verschiedenen DNA-Segmenten: Neben den V- und
34 Gens entsteht ein primäres Transkript, das durch Spleißen in die reife J-Gensegmenten existieren zusätzlich noch D-Segmente
mRNA überführt wird
(Diversity für Vielfalt). Geht man von der Existenz von
50 V-, 30 D- und 6 J-Gensegmenten aus, so könnten damit
Die somatische Hypermutation von Genabschnitten etwa 9000 verschiedene Kombinationen erzeugt werden.
nach Genumlagerung der hypervariablen Regionen der Hinzu kommt die somatische Hypermutation.
L- und H-Ketten erfolgt durch Punktmutationen. Sie findet Alle Gensequenzen für die konstanten Abschnitte der 8
nach Antigenkontakt statt. Wenn mutierte B-Zell-Rezep- verschiedenen Typen (μ, δ, die beiden Kopien von α [α1 und
toren an der Oberfläche von B-Zellen Antigene besser bin- α2] sowie γ1–γ4) der schweren Ketten liegen auf Chromo-
den als die Ausgangsimmunglobuline, führt dies zur Selek- som 14 in einem zusammenhängenden Bereich von etwa
tion dieser Zellen und damit zur Affinitätsreifung. 100000 Basenpaaren (. Abb. 34.17). Die μ- und δ-Segmente
der schweren Ketten, die während der initialen Phase der
Umlagerung der Gene für die leichten Ketten. Die Umlage- B-Lymphozytendifferenzierung gleichzeitig exprimiert wer-
rung kommt durch die Deletion von DNA und nicht durch den, liegen etwa 2000 Basenpaare voneinander entfernt.
das Spleißen von mRNA zustande. Die Umlagerungen sind Weitere 2000 Basenpaare stromaufwärts befindet sich ein
erforderlich, da die Information für die variablen (V) und Bereich von 6 aktiven J-Segmenten. Stromabwärts liegen
konstanten (C) Regionen sowie der J-(joining-)Regionen der aufeinander folgend die 4 γ-Segmente, die ε- und die α-Seg-
leichten und schweren Ketten auf verschiedenen Genen liegt. mente. Im ersten Schritt der Expression des Gens für die
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1123 34

. Abb. 34.17. Organisation der einzelnen Gene für die schweren Die Synthese der δ-Ketten wird durch Spleißen reguliert, bei dem der
Ketten auf dem Chromosom 14. Die sechs J-Sequenzbereiche liegen mRNA-Anteil der μ-Sequenz entfernt wird. Zur Bildung der γ-, ε- oder
etwa 2000 Basenpaare stromaufwärts von der μ-Sequenz entfernt. Im α-Ketten wird die V-D-J-Sequenz jeweils in die Nähe (an eine mit
ersten Schritt der Umlagerung wird eines der etwa 50 V-Gensegmente U markierte Region) des Gens für die betreffende Kette verlagert,
mit einem der etwa 30 D-Segmente und mit einem der 6 J-Segmente wobei die dazwischenliegenden DNA-Regionen deletiert werden
unter Bildung des aktiven Gens verknüpft. Die Synthese der μ-Kette (ψε1-Pseudogen für ε)
erfolgt durch Transkription des Gens bis zum Beginn der δ-Sequenz.

schwere Kette erfolgt eine Umlagerung, bei der sich ein V- Bei naiven Lymphozyten (7 u.) liegen beide als membran-
Gensegment mit einem J- und einem D-Segment verbindet. assoziierte Antigenrezeptoren vor.
Zwischen diesen Segmenten liegende DNA wird deletiert. Nach der Aktivierung von B-Lymphozyten werden
Bei der Umlagerung finden wahrscheinlich die gleichen Sig- auch die anderen Isotypen von Antikörpern (IgA, IgG, IgE)
nale Verwendung, die auch bei der besprochenen V-J-Um- exprimiert. Im Prinzip findet hier der gleiche Vorgang statt:
lagerung der leichten Ketten von Bedeutung sind. Die Tat- Es kommt zur Anlagerung der VDJ-Segmente an die ent-
sache, dass μ- und δ-Ketten immer zusammen exprimiert sprechenden für die konstanten Regionen der schweren
werden, erfordert zusätzliche Mechanismen zur Herstellung Ketten codierenden Genabschnitte γ1–4, α1–2 und ε1–2, von
entweder der μ- oder der δ-Kette. Im Falle der μ-Kette bricht denen jedes wiederum in spezifische Abschnitte für die
die Transkription nach Erreichen des 3c-Endes des μ-Gens einzelnen Domänen unterteilt werden kann. Stromauf- und
ab. Im Falle der δ-Kette wird ein μ- und δ-Ketten-Prä- stromabwärts gelegene Teile des Immunglobulin-Gen-
mRNA-Transkript gebildet, aus dem das μ-Kettensegment Clusters werden deletiert. Die Regulation des Klassenwech-
durch Spleißen entfernt wird, wodurch das V-D-J-Segment sels erfolgt über TH-Zellen. Essentiell ist die Expression des
direkt mit dem δ-Kettensegment verbunden wird. CD40-Liganden CD40L auf TH2-Zellen sowie die Bereit-
stellung von Cytokinen. IL-4 fördert die Bildung von IgG1
! Mit der Anheftung des Genabschnitts für den konstan-
und IgE, IL-5 die von IgA, IFN-γ die von IgG2 und IgG3
ten Teil der schweren Kette wird das Immunglobulin-
und TGF-β die von IgG2b und IgA.
Gen vervollständigt.

Isotypwechsel. Der durch die Assoziation der V-, D- und Lösliches versus membrangebundenes Immunglobulin.
J-Segmente entstandene Genabschnitt wird anschließend Die Entscheidung darüber, ob das Immunglobulin als lös-
mit den für die konstanten Teile der schweren Kette verant- liches Produkt sezerniert oder in die Plasmamembran ein-
wortlichen Genen kombiniert. Diese liegen stromabwärts gebaut wird, fällt ebenfalls auf der Transkriptionsebene.
der VDJ-Segmente (. Abb. 34.17), wobei für IgG-Subtypen Beide Formen werden vom gleichen Gen unter Nutzung
4 verschiedene Isoformen bereitstehen. Bei der Reifung von unterschiedlicher Stopp-Codons am 3c-Ende des C-Seg-
naiven B-Lymphozyten werden immer die in Nachbar- ments codiert. Das vom C-Segment entfernter liegende
schaft liegenden Genabschnitte für die schweren Ketten Stopp-Codon führt zur Transkription einer längeren mRNA,
von IgM und IgD (μ und δ) mit den VDJ-Segmenten ver- die für ein hydrophobes Membranprotein codiert. Die
knüpft und die dazwischen gelegene DNA deletiert. Das Translation dieses Produktes ergibt das Membran-Immun-
primäre RNA-Transkript enthält zunächst noch μ und δ. globulin. Die Nutzung des dem C-Segment näher liegenden
Erst durch entsprechendes Spleißen der RNA wird dann die Stopp-Codons führt zu einer mRNA, die ein hydrophiles, lös-
mRNA für eine der beiden Antikörperspezies hergestellt. liches Immunglobulin codiert, wie wir es im Plasma finden.
1124 Kapitel 34 · Immunsystem

In Kürze
Antikörper: 2 Igα/Igβ-Heterodimeren, die an der Signalübertragung
4 Antikörper oder Immunglobuline treten gelöst und beteiligt sind
als Bestandteile der Plasmamembran (BZR) von reifen
B-Zellen auf Entstehung der Antikörpervielfalt:
4 Die Grundstruktur aller Immunglobuline besteht aus 4 Die Variabilität der Antikörper und des B-Zell-Rezeptors
2 schweren (H-) und 2 leichten (L-) Ketten (N, λ) die entsteht durch Genumlagerungen (Rearrangement)
über Disulfidbrücken verbunden sind. Durch Papain- und somatische Mutation
spaltung entstehen N-terminale Fab-Fragmente und 4 Für L-Ketten werden die auf Chromosom 22 (δ-Kette)
ein C-terminales Fc-Fragment. Intrapeptidische Disul- und Chromosom 2 (N-Kette) lokalisierten polymorphen
fidbrücken bedingen Domänenstrukturen, 2 in den Genabschnitte V, J und C rearrangiert
leichten und 3 bzw. 4 (IgM) in den schweren Ketten 4 Für H-Ketten werden die auf Chromosom 14 lokalisierten
4 Die Immunglobulin-Klassen bzw. Isotypen (IgM, IgD, polymorphen Genabschnitte V, D, J und C rearrangiert
IgG, IgA, IgE) unterscheiden sich in den schweren 4 Das Rearrangement von H-Ketten erfolgt über die Zu-
Ketten. IgM tritt als Pentamer, IgA als Monomer, sammenfügung von DJ- und VDJ- bzw. VDJC-Genseg-
Dimer und sekretorisches sIgA auf menten bei gleichzeitigem Verlust 5c-gelegener V- und
4 Die Antigenbindung erfolgt am variablen (V-) N-ter- der dazwischenliegenden V-, D- und J-Segmente. Nach
minalen Bereich der H- und L-Ketten. Innerhalb des Transkription und Herausschneiden der überschüssi-
V-Bereichs gibt es 3 hypervariable Regionen (CDR1– gen J- bzw. C-Segmente erfolgen die Translation und
CDR3), die durch somatische Mutationen bedingt die posttranslationalen Veränderungen (Leader-Seg-
sind ment, Kohlenhydrate)
4 Der Fc-Teil der Immunglobuline bedingt die Komple-
mentbindung, die Plazentapassage und die Bindung Das Rearrangement von L-Ketten erfolgt über die Zusam-
an Fc-Rezeptor-tragende Zellen wie z.B. Makropha- menfügung von VJ- bzw. VJC- Gensegmenten, bei Verlust
gen, Lymphozyten und Mastzellen der 5c-gelegenen V- und der dazwischenliegenden V- und
4 Die Immunglobulinklassen besitzen unterschiedliche J- Segmente. Nach Transkription und Herausschneiden der
Funktionen. IgM ist das zuerst gebildete Immun- überschüssigen J- und C- Segmente schließen sich die
globulin und aktiviert neben IgG das Komplement- Translation und posttranslationalen Veränderungen an.
system. sIgA (sekretorisches IgA) ist wesentlich für die Der Isotypwechsel (class switch ) wird durch Cytokine
Schleimhautimmunität verantwortlich, IgG für die reguliert.
Leihimmunität. IgE wirkt mit bei der Abwehr von Die Entscheidung, ob lösliches oder Membran-Immun-
Parasiten und spielt bei Allergien vom Typ I eine ent- globulin gebildet wird, geschieht über verschiedene STOPP-
scheidende Rolle Codons.
4 Der B-Zell-Antigen-Rezeptor-Komplex besteht aus Die somatische Hypermutation erfolgt nach dem Rear-
einem membrangebundenen Immunglobulin und rangement.

34 Reifung und Aktivierung von B-Lymphozyten dem B-Zell-Liganden Kit (Tyrosin-Kinase) sowie durch
aus dem Stroma stammendem IL-7 bewirkt.
! Die Reifung von B-Lymphozyten erfolgt im Knochenmark.
Die Reifung der Stammzelle bis zur unreifen B-Zelle ist
Differenzierung von Stammzellen zu reifen B-Lympho- unabhängig von Antigenen. Nach Expression von Mem-
zyten. Die wichtigste Funktion von B-Lymphozyten ist die bran-IgM und -IgD erfolgt die weitere Differenzierung nur
Bereitstellung von Antikörpern. Die B-Zell-Reifung aus der in Gegenwart von Antigenen. Dies geschieht zum Teil im
hämatopoietischen Stammzelle erfolgt beim Menschen im Knochenmark selbst, zum Teil erst nach Auswanderung in
Knochenmark. Sie ist in der frühen Phase abhängig von sekundären lymphatischen Organen, wie Lymphknoten,
Stromazellen des Knochenmarks, die einen direkten Kon- Milz, Schleimhäuten oder Haut.
takt zur B-Zelle haben und Cytokine (z.B. IL-7) für diese Charakteristisch für die verschiedenen Reifungsstadien
bereitstellen (. Abb. 34.18). sind die unterschiedlichen Stadien der Genumlagerungen,
Der Kontakt wird durch zelluläre Adhäsionsmoleküle Transkriptionen und Translationen der Ig-Gene (7 Kap.
(CAMs, cellular adhesion molecules 7 Kap. 6.2.6), insbeson- 34.3.4.5). Daneben treten während der Reifung charakte-
dere durch VCAM-1 (vascular cellular adhesion molecule), ristische Oberflächenstrukturen (CD) auf. Sie haben auch
vermittelt. Die Proliferation in den frühen Reifungsstufen eine praktische Bedeutung bei der Differentialdiagnose von
wird durch die Wechselwirkung zwischen dem Stroma- lymphozytären Neoplasien (Leukämien, Lymphome), die
gebundenen Stammzellfaktor (SCF, stem cell factor) und besonders im B-Zellbereich auftreten.
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1125 34

. Abb. 34.18. B-Zell-Differenzierung im Knochenmark. Die Dif- Prä-B-Zellen enthalten cytoplasmatische μ-Ketten, unreife B-Zellen
ferenzierung der Stammzelle (CD34) zur Immunglobulin sezernie- membrangebundenes IgM. Die Aktivierung ist mit einem Isotyp-
renden Plasmazelle erfolgt in Stufen, bis zur unreifen B-Zelle unab- switch verbunden, sodass B-Zellen entstehen, die nur noch einen
hängig von Antigenen, später bestimmt durch Antigene. Die Differen- Ig-Isotyp an der Oberfläche exprimieren und produzieren. Plasma-
zierungsstadien sind durch unterschiedliche Stadien der Ig-Genum- zellen verlieren membrangebundene Immunglobuline bzw. den
lagerung und Expression von Oberflächenstrukturen charakterisiert. B-Zell-Rezeptor

Alle B-Zellen sind durch CD19 charakterisiert. fische TH-Zellen ist eine Konzentrierung von entspre-
Das Endprodukt der Differenzierung von B-Lympho- chenden MHC-Peptid-Komplexen an der Oberfläche der
zyten ist die Plasmazelle, die jeweils einen Ig-Isotyp (z.B. B-Zellen notwendig.
IgA1) für ein gegebenes Antigen produziert und sezer-
niert. Costimulatorische Signale. Wie im Falle der T-Zellaktivie-
rung sind auch hier costimulatorische Signale notwendig.
! Die Aktivierung von B-Lymphozyten ist ein mehrstu- Durch die Wechselwirkung zwischen der B- und T-Zelle
figer Vorgang. über das spezifische Antigen (. Abb. 34.19) kommt es zur
Induktion der Expression von B7-Molekülen (CD80/86)
B-Zell-Aktivierung. Die Bindung eines nativen Antigens an auf der B-Zelle, die von CD28 auf der T-Zelle gebunden
den B-Zell-Rezeptor(BZR)-Komplex führt zur Aktivierung werden. Dies wiederum führt zur Induktion des CD40-
von B-Lymphozyten, d.h. zur B-Zell-Proliferation und ei- Liganden (CD40L, CD154) auf der TH-Zelle und zu einem
ner nachfolgenden Differenzierung in Antikörper-produ- zweiten costimulatorischen Signal. CD40 gehört zur
zierende Plasmazellen. Für die Mehrzahl der Antigene TNF-Rezeptor-Familie, der auch Fas auf virusinfizierten
sind dabei TH-Zellen, überwiegend TH2-Zellen, notwen- Zellen zuzuordnen ist. Entsprechend gehört CD40L zur
dig. Diese Antigene werden T-Zell-abhängige Antigene TNF-Familie.
genannt. Bei Nicht-Peptid-Antigenen, wie z.B. bakteriellen Die Bindung von CD40 durch CD40L ist essentiell
Polysacchariden, erfolgt die Aktivierung der B-Zellen un- für die B-Zell-Aktivierung. Sie ermöglicht den Eintritt
abhängig von T-Zellen. Dabei kommt es zur Kreuzvernet- ruhender B-Zellen in den Zellzyklus. Der Übergang in
zung von B-Zell-Rezeptoren durch wiederkehrende Koh- die Proliferation und Differenzierung zu Plasmazellen
lenhydratsequenzen. wird durch Cytokine der TH2-Zellen, wie IL-4, IL-6 und
IL-5 vermittelt. Kürzlich wurde ein weiterer Corezeptor
Antigenprozessierung in B-Zellen. Die auf ein spezifisches auf aktivierten T-Zellen gefunden: ICOS (inducible co-
Antigen ausgerichtete gemeinsame Wirkung von TH-Zel- stimulator) der mit dem Liganden B7RP-1, insbesondere
len und B-Zellen wird durch die Fähigkeit der B-Zelle ver- exprimiert auf B-Lymphozyten und Makrophagen, inter-
mittelt, das vom BZR spezifisch fixierte Antigen zu endo- agiert. Durch diese Wechselwirkung bilden TH2-Zellen
zytieren, proteolytisch zu prozessieren und als MHC-II-ge- IL-4 und IL-13, was zur vermehrten IgE-Bildung führt.
bundenes Antigen-Peptid der TH-Zelle zu präsentieren. Dies ist für allergische Reaktionen vom Typ I von zentraler
Für die Erkennung solcher B-Zellen durch antigenspezi- Bedeutung.
1126 Kapitel 34 · Immunsystem

. Abb. 34.19. Mechanismen der B-Zell-Aktivierung. Das initiale mit dem konstitutiv exprimierten CD40 auf der B-Zelle. Ein weiteres
Ereignis der B-Zell-Aktivierung ist die Bindung eines nativen Aktivierungssignal wird durch die Wechselwirkung von ICOS (inducible
Antigens an den B-Zell-Rezeptor. Das Antigen wird endozytiert, costimulator) auf T-Zellen und B7RP-1 gegeben (nicht dargestellt).
proteolytisch prozessiert und über MHC-II der T-Helferzelle präsen- Damit wird der Eintritt der ruhenden B-Zelle in den Zellzyklus ermög-
tiert. Dabei kommt es zur Expression von B7-Molekülen (CD80/86) auf licht. Der Übergang in die Proliferation und die Differenzierung zu
der B-Zelle und zur Wechselwirkung mit CD28. Dies führt zur Expres- Plasmazellen wird durch unterschiedliche Cytokine vermittelt
sion des CD40-Liganden auf der T-Zelle und seiner Wechselwirkung

Cytokine, nicht nur die der TH2-Zelle, sind auch an der der B-Zellen erfolgt in der T-Zell-reichen Zone, z.B. dem
Klassenumschaltung und der Affinitätsreifung beteiligt Paracortex des Lymphknotens. Danach wandern sie in
(vgl. Rearrangement). Diese Vorgänge erfolgen in sekun- einen benachbarten primären Follikel.
dären lymphatischen Organen, insbesondere Lymphkno- In den Lymphfollikeln von Milz oder Lymphknoten
ten und werden durch follikuläre dendritische Zellen ge- machen aktivierte B-Lymphozyten rasche Teilungen durch,
fördert. bilden ein Keimzentrum und werden dann als Zentro-
blasten bezeichnet. Während dieser Teilungen treten Mu-
! Die Signalvermittlung bei der B-Zell-Aktivierung ähnelt
tationen in den Genen für die variablen Ketten der Immun-
der der T-Zellaktivierung.
globuline auf, sodass Nachkommen mit unterschiedlicher
Das initiale Ereignis der B-Zell-Aktivierung besteht in der Affinität zum Antigen entstehen, die als Zentrozyten be-
Kreuzvernetzung des BZR durch Antigene. Die weiteren zeichnet werden. Diese Zentrozyten sterben nur dann nicht
Signale ähneln sehr denen der T-Zell-Aktivierung (7 Kap. innerhalb kurzer Zeit durch Apoptose wieder ab, wenn ihre
34.3.3.4). Die membranständige Phosphatase CD45 akti- Immunglobulinrezeptoren ein Antigen binden. Je höher die
viert die Tyrosinkinasen Blk, Fyn und Lyn, die die cyto- Affinität, desto höher wird auch die Wahrscheinlichkeit,
plasmatischen Domänen des Igα/Igβ-Komplexes des BZR das bcl-2-Gen zu exprimieren, dessen Produkt den apopto-
34 phosphorylieren. Damit kann eine Bindung der Tyrosin- tischen Zelltod verhindert. Durch diesen Prozess werden
kinase Syk an phosphorylierte Peptidsequenzen (ITAM) also B-Zellen mit Immunglobulinrezeptoren mit hoher
erfolgen und die Aktivierung der bekannten 3 Signalwege Affinität zum Antigen selektioniert.
vermittelt werden. Es sind dies der Ras-Weg und die PLC- An dem Vorgang der Affinitätsreifung von Zentrozyten
γ-mediierten DAG- bzw. IP3-Wege. Die Modulation dieser sind maßgeblich follikuläre dendritische Zellen (FDZ)
Signalwege erfolgt über einen Corezeptorkomplex, der beteiligt. Diese sind keine Antigen-präsentierenden Zellen
sich aus 3 Membrankomponenten zusammensetzt, näm- im klassischen Sinne. Sie tragen an ihrer Oberfläche Komp-
lich CD19, dem Komplementrezeptor CR2 (CD21) und lement- und Fc-Rezeptoren, die Antigen-Antikörper- bzw.
TAPA-1 (CD81). Antigen-Komplement-Komplexe binden können, über die
die Affinitätsreifung der B-Zellen erfolgt.
! Aktivierte B-Lymphozyten wandern in Lymphfollikel,
Zentrozyten differenzieren entweder zu B-Gedächtnis-
wo sie mit der Teilung beginnen.
zellen (Mantelzone) oder zu Plasmazellen, die das Keim-
Differenzierung von B-Lymphozyten zu Plasmazellen oder zentrum verlassen und ins Knochenmark (oder auch in
Gedächtniszellen. Die initiale Antigenerkennung von B- Schleimhautepithelien) wandern.
Zellen erfolgt allgemein in lymphatischen Organen, wie Welche Moleküle bestimmen, ob aus einem Zentro-
Lymphknoten oder submukosalem lymphatischen Gewebe, zyten eine Gedächtnis- oder Plasmazelle wird, ist noch un-
wo sich die meisten B-Zellen aufhalten. Die Aktivierung klar. Gedächtniszellen sezernieren zwar bei der primären
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1127 34

Immunantwort keine Immunglobuline, können dies aber


bei einer erneuten Exposition mit demselben Antigen tun.

Antiseren und monoklonale Antikörper


Antiseren. Gelangt ein körperfremder Stoff mit mehreren
antigenen Determinanten durch Infektion oder Injektion in
ein Wirbeltier, so kommt es zur Aktivierung einer Vielzahl
von B-Lymphozyten, die insgesamt ein polyklonales Ge-
misch von Antikörpern gegen die einzelnen Epitope des
Antigens mit unterschiedlicher Affinität sezernieren.
Da die Immunantwort von Versuchstier zu Versuchs-
tier unterschiedlich ist, können sich Antikörper enthaltende
Seren, die Antiseren, ganz erheblich voneinander unter-
scheiden. Deshalb ist es schwierig, standardisierte Anti-
seren für die FACS (fluorescence-activated cell sorting)-Ana-
lyse von z.B. Membranantigenen normaler und maligner
Zellen oder verschiedener Unterklassen von T-Lympho-
zyten (CD4, CD8 etc.) herzustellen.

Monoklonale Antikörper. Das Verfahren zur Herstellung


von B-Lymphozytenklonen, die Antikörper mit genau de-
finierter Spezifität und Affinität produzieren, wurde von
Georges Köhler und Cesar Milstein entwickelt. Die Metho-
de beruht auf der Immortalisierung antikörpersezernie-
render Plasmazellen durch Hybridisierung mit Myelomzel-
len. Das Entscheidende dieser Technik liegt darin, dass man
einen der Plasmazelle ähnlichen Zell-Klon in vitro erzeugen
und vermehren kann, der einen Antikörper der Wahl pro-
duziert.
Normale Plasmazellen, die aus der Milz gewonnen wer-
den, sind nach einigen Zellteilungen terminal differenziert
und sterben deshalb ab. Durch Fusionierung mit einer
malignen Plasmazelle, der Myelomzelle, können sie jedoch
immortalisiert werden. Die Mausmyelomzelle, die zur
Fusionierung benutzt wird, hat 2 wichtige Eigenschaften:
Sie sezerniert selbst keine Antikörper mehr und hat z.B. das
Enzym Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase
(HGPRT, 7 Kap. 19.2) verloren.
Zur Herstellung eines monoklonalen Antikörpers in
der Maus geht man folgendermaßen vor (. Abb. 34.20):
Nach Injektion des Antigens, gegen den der Antikörper
erzeugt werden soll, wird nach einigen Wochen die Milz der
Maus entfernt, deren Serum den höchsten Antikörpergehalt
(Antikörpertiter) aufweist.
Nach Zerkleinerung der Milz werden die Plasmazellen
unter Zugabe von Polyethylenglycol oder im elektrischen
Feld mit Myelomzellen fusioniert.
Da im Allgemeinen nur eine von etwa 200.000 Plasma-
zellen ein lebensfähiges Hybrid mit einer Myelomzelle bildet,
müssen die nichtfusionierten Zellen und die Myelom-Mye- . Abb. 34.20. Produktion monoklonaler Antikörper mit der
Hybridom-Technik. HGPRT-Zellen fehlt die Hypoxanthin-Guanin-
lom-Hybride entfernt werden. Dies erfolgt durch die Selek- Phosphoribosyl-Transferase; Ig+-Milzzellen sind B-Lymphozyten, die
tion in einem speziellen Medium, dem HAT-Medium, keine Antikörper produzieren. (Einzelheiten 7 Text)
welches Hypoxanthin, Aminopterin und Thymidin enthält.
Die Myelomzelle, die das HGPRT-Enzym nicht besitzt, kann
exogenes Hypoxanthin nicht zur Purinbiosynthese verwen-
1128 Kapitel 34 · Immunsystem

den und stirbt ab, da das ebenfalls zugesetzte Aminopterin nicht gereinigte Antigene wie z.B. Antigene auf Immun-
die endogene Purinbiosynthese blockiert. Nur Myelomzel- oder Tumorzellen erhalten kann.
len, die mit Mauszellen (die HGPRT enthalten) fusioniert Monoklonale Antikörper dienen zur Identifikation
sind, können Hypoxanthin und Thymidin utilisieren und von Antigenen auf Zellen und Geweben sowie in kom-
überleben deshalb. Nichtfusionierte Plasmazellen müssen plexen Stoffgemischen im Rahmen der Diagnostik. Dabei
nicht entfernt werden, da sie in Kultur absterben. verwendet man mit Fluorochromen, Enzymen oder radio-
Zellhybride erscheinen etwa eine Woche nach der aktiven Isotopen markierte Antikörper. Monoklonale
Fusion. Nach 2–6 Wochen im HAT-Medium sind mehrere Antikörper dienen auch zur spezifischen Isolierung von
Hundert Klone vorhanden, die nach entsprechender Ver- Stoffen aus komplexen Gemischen mit Hilfe der Affinitäts-
dünnung auf Mikrotiterplatten verteilt werden, sodass an- reinigung. Inzwischen gibt es eine Reihe monoklonaler
genommen werden darf, dass statistisch nur eine Zelle pro Antikörper, die zur Therapie von Autoimmunkrankhei-
Vertiefung vorliegt. Aus jeder Vertiefung der Gewebekul- ten (z.B. rheumatoide Arthritis) oder von Transplantat-
turplatten wird nach einigen Wochen eine geringe Menge abstoßungen eingesetzt werden. Dabei handelt es sich
Medium entnommen und auf die Gegenwart eines Anti- überwiegend um Antikörper gegen Lymphozytenstruk-
körpers gegen das Antigen untersucht. Ist für die Immuni- turen (z.B. CD3, CD4) oder Cytokine bzw. Cytokinre-
sierung ein starkes Immunogen verwendet worden, so zeptoren (z.B. TNF-α). Darüber hinaus werden mono-
können bis zu 50 verschiedene Hybridome, die Antikörper klonale Antikörper gegen Tumorantigene zur Krebsthe-
produzieren, identifiziert werden. rapie genutzt. Um die Bildung von Antikörpern gegen
Sind die positiven Hybridome identifiziert, so werden therapeutisch eingesetzte monoklonale Maus-Antikörper
sie propagiert. Gute Klone produzieren bis zu 100 μg Anti- zu vermeiden, werden zunehmend gentechnisch modi-
körper/ml Kulturflüssigkeit. fizierte («humanisierte«) Maus-Antikörper entwickelt,
Als entscheidender Vorteil der Technik gilt, dass man die im Aufbau den humanen Antikörpern sehr nahe
hochgereinigte, standardisierte Antikörper auch gegen kommen.

In Kürze
Reifung und Aktivierung von B-Lymphozyten 4 Die Proliferation, Klassenumschaltung und Ig-Produk-
Reifung: tion wird über IL-4, IL-6, IL-5 und IL-13 reguliert
4 Die Reifung von B-Zellen erfolgt beim Menschen im 4 In der Signalvermittlung bei der B-Zell-Aktivierung sind
Knochenmark und ist gekennzeichnet durch unter- die Tyrosinkinasen Blk, Fyn, Lyn, Syk sowie die ITAMs
schiedliche Stadien der Ig-Genumlagerungen beteiligt. Sie initiiert die Ras-, DAG- und IP3-Kaskaden.
4 Wesentlich beteiligt sind der Stroma-gebundene Die Aktivierung der B-Zellen erfolgt in den T-Zell-rei-
Stammzellfaktor und sein Ligand Kit sowie IL-7 chen Zonen der sekundären lymphatischen Organe. An
4 Reife B-Zellen exprimieren den membrangebunde- der Affinitätsreifung sind maßgeblich follikuläre dendri-
nen Immunglobulin-Rezeptor des entsprechenden tische Zellen der Keimzentren beteiligt
Isotyps und CD19
Antiseren und monoklonale Antikörper:
Aktivierung: 4 Bei normalen Immunisierungen gegen Antigene wird
34 4 Die Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen bis immer eine größere Zahl von B-Zellen aktiviert, sodass
hin zu Plasmazellen oder Gedächtnis-B-Zellen ist ein sich im Serum ein Gemisch einzelner monoklonaler
mehrstufiger Prozess Antikörper nachweisen lässt, die gegen unterschied-
4 B-Zellen binden das Antigen über den BZR, endo- liche Epitope des Antigens gerichtet sind
zytieren und prozessieren dieses und präsentie- 4 Im Gegensatz dazu ist der in vitro hergestellte mono-
ren das Antigenpeptid auf MHC-II den T-Helfer- klonale Antikörper nur gegen ein Epitop gerichtet.
zellen Er wird von immortalisierten und experimentell ver-
4 Costimulatorische Signale sind die Wechselwirkun- einzelten Plasmazell-Hybridomen in Zellkultur produ-
gen zwischen B7 (CD80/86) und CD28, nachfolgend ziert
zwischen CD40 und CD40L sowie zwischen B7RP-1
und ICOS
34.3 · Die zellulären Komponenten des adaptiven Immunsystems
1129 34
34.3.5 Zirkulation von Lymphozyten nicht in diesem Umfang rezirkulieren, da sie nach Aktivie-
rung und Ausdifferenzierung zu Plasmazellen Immunglo-
Die an der Immunantwort beteiligten Zellen sind über den buline sezernieren, die als Effektormoleküle über den Blut-
gesamten Organismus verteilt. Voraussetzung für eine ef- weg an den Infektionsherd gelangen.
fektive Immunüberwachung und Immunantwort ist die
Koordination dieser Zellen. Steuerung der Zirkulation. In die sekundären lymphati-
Durch Zirkulation werden Antigenrezeptor-tragende schen Organe gelangen Lymphozyten durch die Wechsel-
Lymphozyten mit allen Spezifitäten ständig über das Im- wirkung von Zelladhäsionsmolekülen auf den Lympho-
munsystem verteilt. zyten, den sog. Homing-Rezeptoren und solchen auf dem
Die adaptive Immunantwort gegen Mikroorganismen hohen Endothel. Naive T-Zellen exprimieren L-Selektine,
erfolgt überwiegend in peripheren lymphatischen Organen, aktivierte Effektor- und Memory-T-Zellen E- und P-Selek-
wie Lymphknoten, Milz, dem Mukosa- und Bronchus- tin-Liganden sowie die Integrine LFA-1 und VLA-4. Auf
assoziierten Immunsystem sowie der Haut. Diese lympha- der anderen Seite sind Endothelzellen in der Lage, insbe-
tischen Gewebe sind so organisiert, dass sie eine optimale sondere nach Aktivierung durch die Cytokine IL-1 und
Wechselwirkung von Antigenen, Antigen-präsentierenden TNF-α, für naive T-Zellen L-Selektin-Liganden und für
Zellen und Antigen-spezifischen T- und B-Lymphozyten, aktivierte Effektor- oder Gedächtnis-T-Zellen E- oder P-
einschließlich der T-Helferzellen und regulatorischen T- Selektine bzw. die Integrin-Liganden ICAM-1 oder VCAM-
Zellen, erlauben. 1 zu exprimieren.
Neben den Homing-Rezeptoren steuern Chemokine
Rezirkulation. Voraussetzung für eine optimale Immunant- die Zirkulation der Immunzellen. Sie werden extravaskulär
wort ist darüber hinaus die besondere Fähigkeit von Lym- am Entzündungsherd von Leukozyten gebildet und wirken
phozyten, durch diese lymphatischen Organe über die Blut- über spezifische Rezeptoren auf die Chemokinese von
und Lymphbahnen zu zirkulieren. Dabei wandern die noch Lymphozyten, Monozyten und Granulozyten (7 Kap. 25
nicht aktivierten, nur einen kleinen Anteil ausmachenden, und 34.5).
für ein Antigen spezifischen Lymphozyten (naive Lympho-
zyten), in Bereiche, wo das Antigen konzentriert ist. Dies Lymphozyten im Blut. Die im peripheren Blut zirkulie-
gilt sowohl für T-Lymphozyten aus dem Thymus als auch renden kleinen T- und B-Lymphozyten sind überwiegend
für B-Lymphozyten aus dem Knochenmark, die über post- nichtaktivierte, naive Zellen und repräsentieren etwa 1–2%
kapilläre Venolen mit hohem Endothel (HEV, high endo- aller Lymphozyten des Organismus. T-Lymphozyten ma-
thelial venule) z.B. in die Lymphknoten gelangen. Hier er- chen beim Erwachsenen etwa 73% (CD4-Zellen: 42%) und
folgt unter Mithilfe der T-Helferzellen die spezifische B-Lymphozyten etwa 13% der Lymphozyten des Bluts aus.
Aktivierung, die klonale Expansion und die Ausbildung Die übrigen 14% besitzen weder T-Zell- noch B-Zell-
spezifischer Effektor- und Gedächtnis-Zellen, die dann an Rezeptoren und heißen natürliche Killerzellen (NK, CD16,
den Ort der Infektion wandern oder weiter zirkulieren. CD56). Der Anteil regulatorischer T-Zellen (Suppressor-
Diese Zirkulation ist besonders relevant für T-Zellen, die zellen) liegt unter 5%. Bei Neugeborenen und Kindern liegt
unmittelbar in die Immunantwort und die Eliminierung der T-Lymphozyten-Anteil im Blut etwa 10% niedriger, der
des Antigens eingebunden sind. B-Lymphozyten müssen B-Anteil ist höher.

In Kürze
Die adaptive Immunantwort erfolgt überwiegend in Naive T-Lymphozyten unterliegen im Sinne einer Über-
sekundären lymphatischen Geweben und für B-Zellen wachung einer kontinuierlichen Zirkulation. Bei B-Lympho-
auch im Knochenmark. zyten übernehmen diese Funktion die Antikörper.
In sekundäre lymphatische Gewebe gelangen T- und Die Lymphozyten des peripheren Bluts sind überwie-
B-Lymphozyten über postkapilläre Venolen mit hohem gend naive, nicht aktivierte Zellen und repräsentieren nur
Endothel (HEV) unter Mithilfe von Chemokinen und spezi- 1–2% des gesamten Lymphozyten-Pools. T-Lymphozyten
fischen Adhäsionmolekülen auf Lymphozyten und Endo- machen etwa 75% aller Lymphozyten des Bluts aus.
thelzellen, sog. Homing-Rezeptoren.
1130 Kapitel 34 · Immunsystem

34.4 Komplementsystem 4 auf einem als klassische Aktivierung bezeichneten


Weg, der durch Bindung von Antigenen an Antikörper,
! Komplement kann auf 2 Wegen aktiviert werden. d.h. durch die adaptive humorale Immunreaktion
aktiviert wird, und
Komplementaktivierung. Durch Antikörper werden lös- 4 einem als alternative Aktivierung bezeichneten Weg.
liche Antigene oder Bakterien, Viren oder eukaryonte Zel- Er stellt einen Teil des angeborenen Systems dar
len, an deren Oberfläche sich die Antigene befinden, zwar
neutralisiert, sie sind damit aber noch nicht abgebaut. An Beide Wege münden in eine gemeinsame Endstrecke.
die Neutralisierung schließt sich der Abbau durch Phago- Molekulare Grundlage der Komplementwirkung ist die As-
zytose und anschließende Zellverdauung oder die direkte soziation der einzelnen Komponenten, die durch Komple-
Zellzerstörung an. Dabei spielt das Komplementsystem ment-eigene Serinproteasen mittels limitierter Proteolyse
eine wichtige Rolle. generiert werden.
Das Komplementsystem besteht aus über 20 verschie- Am klassischen Aktivierungsweg des Komplementsys-
denen Proteinen, die in Form ihrer Vorstufen im Blutplas- tems sind 9 Glycoproteine (C1–C9) beteiligt. Diese haben
ma zirkulieren. Wird es aktiviert, so kommt eine kaskaden- Molekülmassen von 24–410 kDa und werden nach Bildung
artige proteolytische Kettenreaktion in Gang, in deren Ver- in der Leber, in kleinem Umfang auch am Ort der Entzün-
lauf alle Komponenten in ihre aktive Form überführt werden. dung von mononukleären Phagozyten und Epithelzellen
Damit weist dieses System eine deutliche Parallelität zum in die Blutbahn sezerniert, wo sie etwa 10% der Globulin-
Gerinnungs-, Fibrinolyse-, Renin-Angiotensin- und Kinin- fraktion ausmachen.
system auf. Alle diese Systeme erfahren eine sequentielle
Aktivierung und dienen als schnelle und verstärkende Wichtigste Funktionen des Komplementsystems (. Abb.
Reaktion auf einen spezifischen Stimulus. Das Komple- 34.21). Die wichtigsten Funktionen des Komplementsys-
mentsystem kann auf 2 Wegen aktiviert werden: tems sind folgende:

34

. Abb. 34.21. Klassischer und alternativer Weg der Aktivierung wird. Dagegen ist die alternative Komplementaktivierung (unten)
des Komplementsystems. Gemeinsame Schlüsselreaktionen der nicht Antigen-spezifisch und kann auf der Oberfläche von fremden
beiden Wege der Komplementaktivierung sind die proteolytische Mikroorganismen, nicht aber autologen Zellen, oder in Lösung durch
Spaltung von C3 und C5 durch die C3- bzw. C5-Konvertase und die spontan, oder über den klassischen Weg gebildetes C3b ausgelöst
Bildung des cytolytischen Komplexes C5-9. Die initiale Reaktion werden. Alle proteolytisch wirksamen Faktoren sind durch einen
kann im Falle der klassischen Komplementaktivierung (oben) durch Querbalken gekennzeichnet. Der cytolytische Komplex C5–9 bildet
IgG- oder IgM-Antigen-Komplexe ausgelöst werden, womit eine in der Zellmembran eine Pore, durch die insbesondere Wasser und
Verbindung zwischen der spezifischen Immunantwort und den Anti- Ionen in die Zelle eindringen und diese zerstören können
gen-unspezifischen Wirkungen der Komplementfaktoren hergestellt
34.4 · Komplementsystem
1131 34

4 Bildung eines zytolytischen Komplexes (C5–9) zur Ab- ebenfalls covalent auf der Bakterienoberfläche gebunden
tötung von fremden Mikroorganismen und allogenen oder bei Nichtbindung hydrolytisch inaktiviert.
Zellen C3 und C4 enthalten eine Thioesterbindung zwischen
4 Markierung (Opsonierung) von fremden Mikroorga- einem Cysteinylrest und der Carboxylgruppe eines Glu-
nismen zur Aufnahme und Abtötung in phagozytieren- taminsäurerests. Sie ist zunächst im Inneren des Proteins
den Zellen (C3b) verborgen, wird jedoch nach Aktivierung zu C3a bzw. C4a
4 Aktivierung und Beeinflussung der Leukotaxis (ziel- nach außen exponiert. Die Thioestergruppierung kann nun
gerichtete Bewegung) von Leukozyten (C5a, Ba) entweder durch Wasser gespalten oder aber durch NH2-
4 Aktivierung von Mastzellen und Granulozyten zur bzw. OH-Gruppen auf dem Antigen angegriffen werden.
Freisetzung von Mediatoren, die auf die Blutgefäße wir- Dies führt zu einer covalenten Amidverknüpfung von C3
ken (Anaphylatoxine, C3a, C4a, C5a) bzw. C4 mit dem Antigen.
4 Mitwirkung bei der Entsorgung von Antigen-Anti- C3 ist das quantitativ bedeutendste Komplementpro-
körper-Immunkomplexen tein im Plasma. Durch die Komplementaktivierung werden
große Mengen von C3b auf der Oberfläche des Bakteriums
Das C1q-Molekül löst den klassischen Weg der Komple- abgelagert (Opsonierung). Dadurch bildet sich eine Hülle,
mentaktivierung durch Assoziation mit Antikörpermole- die das Signal für die endgültige Zerstörung des Bakteriums
külen aus. durch phagozytierende Wirtszellen gibt. Dies erfolgt über
eine Aktivierung von Komplementrezeptoren auf phago-
Klassische Komplementaktivierung. Eingeleitet wird die zytierenden Zellen.
Reaktion z.B. durch die Bindung von IgG oder IgM an Nach Anlagerung eines C3b-Moleküls an den C4b2a-
Membranoberflächen (. Abb. 34.21). Der Kontakt des Fab- Komplex (C3-Konvertase) entsteht der C4b2a3b-Komplex
Bereichs mit dem Antigen erwirkt über eine Konforma- der als C5-Konvertase die Umwandlung von C5 in C5a
tionsänderung die Aktivierung eines Oberflächenbereichs und C5b katalysiert. Damit wird die Voraussetzung für die
im Fc-Anteil, an den die C1-Komponente gebunden wird. Ausbildung des zytolytischen Komplexes geschaffen. In der
Dieser Proteinkomplex besteht aus jeweils einem Molekül Bilanz der Komplementaktivierung des klassischen Wegs
C1q, zwei Molekülen C1r und zwei Molekülen C1s. Bei der sind also C3b- und C5b-Moleküle gebildet worden, die an
Bindung von IgG-Antikörpern sind wenigstens zwei Mole- die Oberfläche des Bakteriums binden, und C3a und C5a,
küle erforderlich, beim pentameren IgM reicht ein Molekül; die in die Umgebung freigesetzt werden. C3b-Moleküle
IgA-, IgE- oder IgD-Antikörper bewirken keine Komple- werden von Komplementrezeptoren auf phagozytierenden
mentaktivierung. Zellen erkannt, C3a und C5a sind starke lokale Entzün-
C1q besteht aus drei Polypeptidketten, die über die Bin- dungsmediatoren (Leukotaxine und Anaphylatoxine).
dung an ein IgM-Molekül beziehungsweise zwei oder mehr Die alternative Komplementaktivierung erfolgt über
IgG-Moleküle so verändert werden, dass C1r aktiviert und den membrangebundenen C3bBb-Komplex.
autoproteolytisch in die aktivierte Serinprotease C1r (pro-
teolytisch aktive Faktoren werden durch einen horizontalen Alternative Komplementaktivierung. Beim alternativen
Balken markiert, vergleiche . Abb. 34.21) umgewandelt Weg der Komplementaktivierung bindet das an die Bakte-
wird. Durch sie wird die Serinprotease C1s aktiviert. rienoberfläche gebundene C3b den Faktor B, der strukturell
C2 entspricht. Durch diese Assoziation kann der Faktor B
! Durch die Komplementaktivierung werden die C3- und
durch die Plasmaprotease Faktor D in Bb und Ba überführt
die C5-Konvertasen erzeugt.
werden. Dabei entsteht der Komplex C3bBb, der der C3-
Die aktive C1s-Serinprotease spaltet das Plasmaprotein C4 Konvertase des klassischen Wegs entspricht. Durch weitere
in C4a und C4b. Das entstandene C4b bindet an die Ober- Anlagerung von C3b entsteht, wie beim klassischen Weg,
fläche des Bakteriums. Dort reagiert es mit einem C2-Mo- die alternative C5-Konvertase, die durch Properdin, ein
lekül, welches in C2a und C2b gespalten wird. C2b ist eben- 220 kD Protein, stabilisiert wird. Durch diese enzyma-
falls eine Serinprotease. Der Komplex aus C4b und C2b ist tischen Ereignisse wird der klassische Weg verstärkt. Ein
die sog. C3-Konvertase des klassischen Aktivierungswegs. Teil des alternativen Wegs kann auch in Lösung beschritten
Diese Protease konvertiert C3-Moleküle in C3a, das eine werden.
lokale Entzündungsantwort in Gang setzt, und C3b, das an
! C3b auf Bakterienoberflächen bindet an Komplement-
die Bakterienoberfläche bindet. Damit die enzymatische
rezeptoren von Phagozyten.
Wirkung der C3-Konvertase auf das Bakterium beschränkt
bleibt und nicht auf Zellen des Wirtsgewebes übergeht, Komplementrezeptoren. Verschiedene Zellen des Immun-
muss dieser Komplex covalent an die Bakterienoberfläche systems (Makrophagen, Monozyten, polymorphkernige
gebunden sein. Dies wird hauptsächlich über eine Bindung Granulozyten, B-Lymphozyten) oder auch Erythrozyten
von C4b an Oberflächenproteine erreicht. Da C3b einen weisen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren für Komplement-
ähnlichen strukturellen Aufbau wie C4b aufweist, wird es proteine auf. Für die Ingangsetzung der Phagozytose von
1132 Kapitel 34 · Immunsystem

Bakterien sind insbesondere die Komplementrezeptoren plexes abgetötet werden. An das in der Bakterienmembran
CR1 (CD35) und CR3 (CD11 b/CD18) von Bedeutung, die abgelagerte Fragment C5b wird zunächst C6 und nachfol-
sich auf Makrophagen/Monozyten und polymorphker- gend C7 angelagert. Dieser aus 3 Molekülen bestehende
nigen Leukozyten finden. Der Komplementrezeptor CR2 Komplex macht eine Konformationsänderung durch, wo-
(CD21) findet sich hauptsächlich auf B-Lymphozyten und durch das Molekül hydrophober wird und so in die Lipid-
dient dort auch als Rezeptor für das Epstein-Barr-Virus. doppelschicht des Bakteriums eindringen kann. Die Anla-
Komplementrezeptoren auf Erythrozyten spielen eine Rolle gerung der C8-Komponente ermöglicht die konsekutive
bei der Entfernung löslicher Antigen-Antikörper-Kom- Bindung und Polymerisierung von C9-Molekülen, welche
plexe aus dem Blutkreislauf. CR2 auf B-Lymphozyten hat eine Pore in der Membran bilden. Der Komplex C5–9 wird
als Teil des B-Zell-CD19-Corezeptorkomplexes Anteil an als zytolytischer Komplex bezeichnet, der den Perforin-
der B-Lymphozytenaktivierung durch Antigene. Viele lös- poren entspricht, die durch zytotoxische T-Lymphozyten
liche Antigene bilden Antigen-Antikörper-Immunkom- und natürliche Killerzellen gebildet werden. Durch den
plexe. Diese können Komplement direkt aktivieren. Durch Kanal können Ionen und Wasser in die Zelle eindringen,
die Anlagerung der aktivierten Komponenten C3b und C4b wodurch es zu einer Zerstörung des Bakteriums kommt.
an den Immunkomplex wird eine Bindung an den Komple-
! Durch Antagonisten wird der Wirtsorganismus vor
mentrezeptor 1 auf der Oberfläche von roten Blutkörper-
schädlichen Auswirkungen der Komplementaktivie-
chen ermöglicht. Diese transportieren die Komplexe in
rung geschützt.
Leber und Milz, wo sie durch Makrophagen von der Erythro-
zytenoberfläche entfernt werden. Immunkomplexe, die Regulation der Komplementkaskade. Der Wirtsorganis-
nicht entfernt werden können, lagern sich an den Basal- mus schützt sich durch ein vielfältiges Kontrollsystem vor
membranen von Kapillaren, wie z.B. dem Glomerulum der potenziell schädigenden Wirkungen des Komplement-
Niere ab, wodurch eine Schädigung der Nierenfunktion systems. So wird z.B. die Aktivierung von C1 durch ein
auftritt. Plasmaprotein, den C1-Inhibitor, kontrolliert, der an den
Die löslichen Komplementfragmente C3a, C4a und C5a aktiven Enzymteil von C1 (C1r/C1s) bindet und dadurch
lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus. Sie führen zu von C1q abtrennt. Sein Fehlen bewirkt eine Erkrankung,
Kontraktionen der glatten Muskulatur und erhöhen die die als Angioödem bezeichnet wird. Ein weiteres Membran-
Gefäßpermeabilität. C5a rekrutiert wie Chemokine poly- protein, der decay-accelerating-factor CD59, verhindert
morphkernige Granulozyten und Monozyten (Leukotaxine) eine Gewebeschädigung infolge einer zufälligen Bindung
an Gefäßwände, was die Voraussetzung für die Einwande- von aktivierten Komplementkomponenten an Wirtszellen
rung in das Entzündungsgebiet darstellt. C3a, C4a und C5a und die spontane Aktivierung von Komplementfaktoren
wirken darüber hinaus als Anaphylatoxine. im Plasma. Es ist über den Glycolipid-Phosphoinositol-
Anker (GPI-Anker) mit der Zelloberfläche verbunden. Sein
! Die terminalen Komplementkomponenten bilden den
Mangel induziert eine komplementvermittelte intravas-
membranangreifenden Komplex.
kuläre Auflösung von roten Blutkörperchen (paroxysmale
Komplementabhängige Zytolyse. Neben der komplement- nächtliche Hämoglobinurie). Das Fehlen von C4 oder C2
abhängigen Phagozytose können Bakterien auch durch die bewirkt eine dem Lupus erythematodes visceralis ähnliche
Bildung des membranangreifenden, zytolytischen Kom- Autoimmunkrankheit.

34
In Kürze
Komplementsystem: C5a und C5b sowie die Bildung des zytolytischen
4 Das Komplementsystem besteht aus Plasmapro- Komplexes
teinen, die durch eine proteolytische Kaskade in 4 C3a, C4a und C5a wirken als Anaphylatoxine, C5a
Komponenten umgewandelt werden, die an der wirkt darüber hinaus aktivierend und chemotak-
Opsonierung von Mikroorganismen, osmotischen tisch auf neutrophile Granulozyten, C3b und C5b
Lyse von Zellen, Chemokinese von Phagozyten und sind Opsonine
als Anaphylatoxine an der Freisetzung von Media- 4 Die Zytolyse von Zellen erfolgt über den porenbil-
toren aus Mastzellen und Granulozyten beteiligt denden zytolytischen Komplex, C5–C9
sind 4 CR1 (CD35) und CR3 (CD11b/CD18) binden C3b auf
4 Komplement wird über den klassischen Weg durch Phagozyten
Antikörper (IgG, IgM) oder den alternativen Weg 4 Überschießende Komplementaktivierungen wer-
(an Bakterien gebundenes C3b) aktiviert den durch Antagonisten wie den C1-Inhibitor kon-
4 Die wichtigsten Reaktionen sind die proteolytische trolliert
Konvertierung von C3 in C3a und C3b und C5 in
34.5 · Wechselwirkungen zwischen unspezifischer und spezifischer Immunantwort
1133 34
34.5 Wechselwirkungen zwischen phagen, dendritischen Zellen, Granulozyten und NK-Zel-
unspezifischer und spezifischer len spielen NK-T-Zellen in der Basisabwehr eine Rolle. Sie
Immunantwort exprimieren einen einzigen überwiegend invarianten T-
Zell-Rezeptor (TZRα-Kette), gehören damit zu den T-Zel-
Proinflammatorische Vorgänge. Die angeborene, unspezi- len, exprimieren aber auch NK-Zell-Antigene. NK-T-
fische Immunantwort und die adaptive spezifische Immun- Zellen erkennen Glycolipide, die – anders als Eiweiße bzw.
antwort sind eng aufeinander abgestimmt. Die Wechsel- Peptide – über CD1 präsentiert werden. Sie werden durch
wirkung erfolgt maßgeblich unter Mithilfe humoraler IFN-α/β, TNF-α, IL-1, IL-12 und IL-18 aktiviert und bilden
Faktoren, zu denen neben dem Komplementsystem die IFN-γ und IL-4.
Cytokine, Chemokine, Akutphase-Proteine, Eikosanoide
und Glucocorticoide gehören (. Abb. 34.22). Der initiale Gerichtete Wanderung von Leukozyten. Chemokine, von
Antigenkontakt mit Zellen der unspezifischen Immunant- denen etwa 45 bekannt sind (7 Kap. 25.5.4), wirken auf
wort, besonders Makrophagen und neutrophilen Granulo- Leukozyten chemotaktisch. Die verschiedenen Chemokine
zyten, führt zu einer schnellen Freisetzung der proinflamm- benutzen z.T. unterschiedliche Rezeptoren, deren Gemein-
atorischen Cytokine TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 und IL-18, samkeit eine heptahelicale Struktur ist (7 Kap. 25.3.3). Zu-
von Chemokinen, wie IL-8, und Eikosanoiden. Daran sind sammen mit Adhäsionsmolekülen, die über proinflamma-
Toll-like-Rezeptoren und ihre Liganden beteiligt. Im Falle torische Cytokine auf Leukozyten und Endothelzellen in-
der Virusabwehr werden früh, innerhalb von 2 Tagen, ne- duziert werden, bewirken sie eine gerichtete Wanderung
ben TNF-α und IL-12 auch IFN-α und IFN-β gebildet, ge- von Leukozyten zum Ort der Entzündung. Der Vorgang
folgt von einer Aktivierung von NK-Zellen. Neben Makro- wird in der Regel unterstützt durch Eikosanoide, die vaso-

. Abb. 34.22. Wechselwirkung zwischen unspezifischer und und IL-18 sowie IL-4 und IL-10 ein. Die systemische Regulation der
spezifischer Immunantwort. Frühe unspezifische Ereignisse der unspezifischen Immunantwort erfolgt über IL-6, aber auch TNF-α
Immunantwort sind die Freisetzung proinflammatorischer Cytokine und IL-1. Die Leber besitzt Rezeptoren für IL-6 und bildet Akutphase-
(TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 und IL-18) sowie die Bildung von chemotak- Proteine wie C-reaktives Protein (CRP). Die notwendige negative
tischen Faktoren (Chemokine, Komplementfaktoren C3a, C5a), Pros- Rückkopplung der Immunantwort erfolgt über den Hypothalamus
taglandinen, Thromboxanen und Prostacyclinen, die auf die Gefäße bzw. die Hypophyse u.a. durch Induktion der Glucocorticoid-Produk-
im Sinne einer Vasodilatation und Permeabilitätszunahme wirken. tion in der Nebennierenrinde sowie durch die regulatorischen T-Zellen
Diese Vorgänge erfahren am Ort des Geschehens eine Amplifikation (Treg) und die immunsuppressiv wirkenden Cytokine, TGF-β1, IL-10
und leiten die spezifische Immunantwort u.a. durch Bildung von IL-12 und IL-4
1134 Kapitel 34 · Immunsystem

dilatorisch oder -konstriktorisch und gefäßpermeabilitäts- Terminierung der Entzündung. Terminiert werden die
steigernd sowie auf Makrophagen und Granulozyten akti- Vorgänge durch immunsuppressive Mechanismen. Dabei
vierend wirken. Eikosanoide entstehen aus Membranlipi- spielen regulatorische T-Zellen (Suppressorzellen), die über
den. Unter Mitwirkung der Phospholipase A2 wird die direkten Zellkontakt oder über die immunsuppressiv wir-
proinflammatorische Arachidonsäure (ω-6-Fettsäure) oder kenden Cytokine TGF-β1 und IL-10 wirken, eine wichtige
die anti-inflammatorische Eikosapentaensäure (ω-3-Fett- Rolle. Im Rahmen der T-Zell-Aktivierung wirkt CTLA-4
säure) freigesetzt, die über die Cyclooxygenase bzw. die (cytotoxic T lymphocyte antigen) direkt terminierend (7 Kap.
Lipoxygenase in die entsprechenden Prostaglandine und 34.3.3.3). Darüber hinaus spielen die aus der Nebennieren-
Thromboxane bzw. Leukotriene umgewandelt werden rinde freigesetzten Glucocorticoide eine wichtige Rolle.
(7 Kap. 12.4.2). Eine besondere Rolle spielt das proinflam- Die über die hypothalamisch/hypophysär-adrenale Achse
matorische Leukotrien B4, das von Granulozyten gebildet (HAA) regulierten Glucocorticoide greifen an verschiede-
wird und das Prostaglandin E2 und Thromboxan A2 aus nen Stellen in die Immunantwort ein. Sie hemmen z.B. die
Makrophagen. Anti-inflammatorisch wirkt z.B. Leukotrien Expression des IL-2- und Cyclooxygenase-2-Gens und be-
B5, das aus Eikosapentaensäure entsteht. wirken eine veränderte Organverteilung von Leukozyten.
Mit der Ansammlung von Leukozyten am Entzün- Hohe Glucocorticoidspiegel (am Tage) bewirken eine Er-
dungsherd sind die Voraussetzungen für eine Verstärkung niedrigung der Lymphozytenanteile und eine Erhöhung
der unspezifischen und die Einleitung einer spezifischen der Granulozytenanteile im Blut. Damit erklären sich die
Immunantwort z.B. über IL-12 gegeben. Die systemische deutlichen Tag-Nacht-Schwankungen der Leukozytenan-
Regulation der Immunantwort erfolgt über IL-6 und aus teile im Blut.
der Leber freigesetzten Akutphase-Proteinen, wie C-reak-
tives Protein, Fibrinogen oder Haptoglobin.

In Kürze
Wechselwirkung zwischen unspezifischer und adaptiver 4 Chemokine und Eikosanoide koordinieren die Wande-
Immunantwort: rung von Leukozyten zum Ort der Entzündung. IL-12
4 Vermittler zwischen der unspezifischen, frühen und und IL-18 sowie IL-4 und IL-10 regulieren die TH-Polari-
der adaptiven, verzögerten Immunantwort sind sierung, d.h. die Ausrichtung der adaptiven Immunant-
humorale Faktoren, die von Makrophagen, dendri- wort
tischen Zellen, Granulozyten und NK-Zellen gebildet 4 Die Terminierung der adaptiven und unspezifischen
werden Immunantwort erfolgt über regulatorische T-Zellen, im-
4 Wesentliche Faktoren sind Toll-like-Rezeptoren und munsuppressive Cytokine (IL-10, IL-4, TGF-β1) sowie
die proinflammatorischen Cytokine IL-1, TNF-α, Inter- durch die über die Cytokinstimulation des Hypothala-
ferone, IL-6, IL-12 und IL-18 sowie Chemokine und mus freigesetzten Glucocorticoide der Nebennieren-
Eikosanoide rinde

34.6 Immunabwehr von Mikro- Unspezifische Abwehr extrazellulärer Bakterien. Eiter er-
34 organismen regende Keime wie Staphylokokken und Streptokokken
oder auch Gram-negative Kokken und Stäbchenbakterien
34.6.1 Bakterienabwehr (E. coli) vermehren sich extrazellulär. Sie lösen Entzün-

Die antimikrobielle Abwehr benutzt unabhängig vom Erre- . Tabelle 34.4. Zellen und Faktoren der antimikrobiellen
ger immer sowohl angeborene wie erworbene, spezifische Immunabwehr
Abwehrmechanismen (. Tabelle 34.4). Andererseits verfü- Mikroorganismen Immunantwort/Immunreaktion
gen Mikroorganismen, Bakterien, Viren und Parasiten über unspezifisch spezifisch
Strategien, sich der Immunantwort zu entziehen. Die Ab- Bakterien, Komplement Antikörper
wehrmechanismen gegenüber extrazellulär sich vermeh- extrazellulär neutrophile
renden Bakterien unterscheiden sich prinzipiell von denen Granulozyten
gegen Erreger, die sich intrazellulär vermehren (Bakterien Makrophagen
und Viren). Bakterien, NK-Zellen (IFN-γ) TH1-Zellen
intrazellulär Makrophagen Makrophagen
TC-Zellen
! Die Immunabwehr gegen extrazelluläre Bakterien
erfolgt durch komplementabhängige Lyse und Abtö- Viren Interferone TC-Zellen (IFN-γ)
NK-Zellen Antikörper
tung nach Endozytose.
34.6 · Immunabwehr von Mikroorganismen
1135 34

dungsprozesse aus und bilden Endotoxine sowie Exotoxine. die Wirtszelle aufweisen. Durch sie bedingte Erkrankungen
Das bekannteste Endotoxin Gram-negativer Bakterien ist verlaufen oft chronisch. Die Bakterien können auch über
Lipopolysaccharid (LPS). Die unspezifische Abwehr extra- eine lange Zeit ohne Krankheitszeichen persistieren.
zellulärer Keime erfolgt zum einen durch die alternative
Komplementaktivierung und die damit verbundene C3b- Unspezifische Eliminierung von intrazellulären Bakterien.
Opsonierung und Zell-Lyse. Ein wichtiger Mechanismus ist Aktivierte NK-Zellen produzieren IFN-γ. Dieses Cytokin
die Phagozytose von Keimen durch neutrophile Granulo- aktiviert Makrophagen, die die Abtötung der Keime (z.B.
zyten oder Makrophagen und deren intrazelluläre Abtö- Listerien) vornehmen. Im Gegensatz zu extrazellulären
tung. Neutrophile Granulozyten binden Bakterien über Keimen spielen bei intrazellulären Bakterien Antikörper in
unterschiedliche Membranrezeptoren (z.B. Mannose- der Abwehr keine entscheidende Rolle.
Rezeptor, CD14, Komplementrezeptoren CR1 und CR3
sowie spezielle Toll-like-Rezeptoren) und phagozytieren Spezifische Abwehrmechanismen. Sie bauen auf der un-
sie. Durch Fusion des Phagosoms mit lysosomenähnlichen spezifischen Immunantwort auf und sind T-Zell-vermittelt.
granulahaltigen Strukturen entstehen Phagolysosomen, in Im Zentrum stehen hier TH1-Zellen, die über die IFN-γ-
denen die Bakterien zerstört werden. Die dabei wirksamen Bildung das zytolytische Potential von Makrophagen akti-
Effektormoleküle der primären, azurophilen Granula vieren (NO, Sauerstoffmetabolite) sowie TC-Zellen, die
neutrophiler Granulozyten sind u.a. Myeloperoxidase, Lyso- über Granulysin, NO-Induktion oder indirekt durch Frei-
zym, Kathepsin G, Proteinase 3, Elastase und Defensine. Die setzung der Bakterien die spezifische Eliminierung der
so genannten sekundären Granula enthalten z.B. Kollage- Bakterien bewirken (. Abb. 34.11c–e). Bei unzureichender
nasen. Parallel zur Wirkung der Phagolysosom-Effektor- Abtötung der Bakterien kommt über die dauerhafte Anti-
mechanismen wird mit der Phagozytose der sog. respiratory genpräsenz eine fortlaufende T-Zell- und Makrophagen-
burst (7 Kap. 29.3.1) und damit die Bildung von zytotoxisch Aktivierung zustande. Dabei bilden sich Granulome. Diese
reaktiven Sauerstoffspezies ausgelöst, die extrazellulär und Zellgebilde bestehen aus bakterienhaltigen Makrophagen,
intrazellulär wirken. Daneben kommt es zur Bildung von fusionierten Makrophagen (Riesenzellen), differenzierten
toxischem Stickstoffmonoxid (NO). Monozyten (Epitheloidzellen) und Lymphozyten. Sie be-
Makrophagen binden extrazelluläre Keime über Toll- grenzen die Bakterienausbreitung, haben aber eine Gewe-
like-Rezeptoren, den Mannose-Rezeptor oder die Komple- beschädigung zur Folge. Ein Beispiel dafür ist die Granu-
mentrezeptoren CR3 (CD11b/CD18) und CR4 (CD11c/ lombildung in der Lunge bei chronisch verlaufender Tuber-
CD18). Auch hier wird mit der Endozytose die Bildung von kulose.
reaktiven Sauerstoffspezies und NO in Gang gesetzt. Dane-
ben bilden die so aktivierten Makrophagen proinflamma-
torische Cytokine wie IL-1, TNF-α und IL-6, die weitere 34.6.2 Virusabwehr
Makrophagen und andere Zellen aktivieren.
! Die Immunabwehr gegen Viren nutzt Interferone, NK-
Spezifische Abwehr extrazellulärer Bakterien. Sie erfolgt Zellen und TC-Zellen.
überwiegend unter Mithilfe von spezifischen Immunglo-
bulinen. IgG-Moleküle wirken als Opsonine, IgG und IgM Viren vermehren sich obligat in Zellen. Die meisten Virus-
im Rahmen der Komplementaktivierung und Neutralisie- infektionen erfolgen über Schleimhäute oder über das Blut.
rung von Bakterientoxinen. Dabei werden normale Oberflächenstrukturen von Zellen
Im Falle einer massiven Staphylokokken- und Strepto- als Rezeptoren benutzt (7 Kap. 10.2).
kokkeninfektion können Bakterien als Superantigene wir- Epstein-Barr-Viren nutzen den Komplementrezeptor 2
ken und einen toxischen Schock auslösen (7 Superantigene (CD21), HI-Viren das CD4- und CD8-Molekül sowie Che-
7 Kap. 34.3.3.5). mokinrezeptoren, wie CCR5 als Corezeptoren.
! Die Immunabwehr gegen intrazelluläre Bakterien nutzt
Primäre unspezifische Antwort des Immunsystems gegen
NK-Zellen und zytotoxische T-Zellen (TC-Zellen).
Viren. Im ersten Schritt bilden infizierte Zellen, wie Epithel-
Intrazellulär auftretende Bakterien werden eingeteilt in zellen, virostatisch wirkendes Interferon-α (IFN-α) und
solche, die nur fakultativ in infizierten Makrophagen auf- Interferon-β (IFN-β). Damit erfolgt eine Begrenzung der
treten, und solche, die obligat die Wirtszelle für ihre Ver- Replikation und Ausbreitung der Viren innerhalb der
mehrung benutzen. Zur ersten Gruppe gehören die Myko- ersten 2 Tage. Interferone bewirken eine verstärkte Expres-
bakterien, Salmonellen und Listerien. Zu den obligat intra- sion von HLA-Molekülen, zusammen mit IL-12 aus Makro-
zellulär auftretenden Bakterien gehören Rickettsien und phagen auch eine Aktivierung von NK-Zellen. NK-Zellen
Chlamydien, die neben Makrophagen auch Epithel- und erkennen virusinfizierte Zellen und zerstören diese bzw.
Endothelzellen besiedeln können. Beiden Gruppen ist ge- tragen durch Sekretion von IFN-γ zur weiteren Einschrän-
meinsam, dass sie keine oder nur eine geringe Toxizität für kung der Virusreplikation bei. Der molekulare Mechanis-
1136 Kapitel 34 · Immunsystem

mus der Erkennung durch NK-Zellen ist noch nicht voll- zifischen Effektor-TC-Zellen in das Gewebe erfolgt zwi-
ständig bekannt. Eine Voraussetzung für die NK-mediierte schen dem 7. und 9. Tag nach Infektion. Parallel dazu wer-
Lyse von virusinfizierten Zellen ist eine geringe MHC-I- den virusspezifisches IgM, später IgG und IgA durch
Expression der Zielzellen. Das Maximum der NK-Wirkung Plasmazellen synthetisiert und sezerniert. Die spezifischen
liegt etwa am 3. Tag nach Infektion. Effektoren bei der Virusabwehr sind danach zyotoxisch
wirkende CD8-positive TC-Zellen, IFN-γ, das durch TC-
Die spezifische Immunantwort gegen Viren. Sie erfolgt im oder TH-Zellen gebildet wird und spezifische Antikörper.
Lymphknoten. Viruspartikel oder virusbeladene Zellen, Mit diesen Instrumentarien werden die Viren innerhalb
z.B. dendritische Zellen, gelangen in die drainierenden der folgenden 3 Tage, also um den 10. bis 12. Tag nach
Lymphknoten, wo eine klonale Vermehrung von T- und Infektion, eliminiert. Den wesentlichen ersten Schutz vor
B-Zellen stattfindet. Dies geht mit deutlichen Vergrößerun- einer erneuten Infektion bieten Antikörper zusammen mit
gen der Lymphknoten einher. Die Auswanderung der spe- spezifischen TH-Zellen sowie TC-Zellen.

In Kürze
Die Immunabwehr von Mikroorganismen nutzt immer Makrophagen (IFN-γ) oder über TC-Zellen, die infizierte
angeborene wie adaptive Abwehrmechanismen: Makrophagen lysieren und toxische Granulysine frei-
4 Extrazelluläre Bakterien werden durch komplement- setzen
abhängige Lyse oder Opsonierung sowie durch 4 Unzureichende Abtötung von intrazellulären Bakterien
Phagozytose über Makrophagen und Granulozyten führt zur Bildung von Zellaggregaten, genannt Granu-
eliminiert. Effektormoleküle sind Myeloperoxidase, lome. Diese, bestehen aus Bakterien enthaltenden
Lysozym, Kathepsin G, Proteinase 3, Elastase, Defen- Makrophagen, fusionierten Makrophagen, Epitheloid-
sine, Kollagenasen sowie reaktive Sauerstoffspezies zellen und Lymphozyten
und NO 4 Viren vermehren sich obligat in Zellen. Der erste unspe-
4 Für die spezifische Abwehr von extrazellulären Bak- zifische Schritt der Virusabwehr erfolgt durch IFN-α und
terien werden Immunglobuline, besonders IgG und IFN-β sowie durch aktivierte NK-Zellen
IgM genutzt 4 Die spezifische Virusabwehr findet im Lymphknoten
4 Intrazelluläre Bakterien werden unspezifisch durch statt. Spezifische Effektoren sind TC-Zellen (CD8),
IFN-γ aus NK-Zellen abgetötet. Die spezifische Ab- IFN-γ aus T-Zellen und spezifische Antikörper (IgM, IgG,
wehr erfolgt über TH1-Zellen durch Aktivierung von IgA)

34.7 Pathobiochemie lendes oder extrem niedriges IgA (<0,3 g/l) im Blut. Dies
ist mit gehäuften Erkrankungen des Respirationstrakts ver-
34.7.1 Immundefekte bunden. Etwa die Hälfte der betroffenen Kinder sind aller-
dings symptomfrei. Ein kompletter Antikörpermangel bei
Immundefekt ist ein Sammelbegriff für verschiedene ange- unbeeinträchtigter T-Zellfunktion liegt bei der Bruton-
borene oder erworbene Erkrankungen, die durch eine er- Agammaglobulinämie vor. Es handelt sich hierbei um
34 höhte Infektanfälligkeit charakterisiert sind. Rezidivierende einen familiären, X-chromosomal gekoppelten Antikörper-
pyogene (eitererzeugende) Infektionen treten bei Defekten mangel. Die Ursache ist eine Mutation der für die B-Zell-
der humoralen Immunität auf, bei Defekten der zellvermit- differenzierung spezifischen Tyrosinkinase Blk auf dem
telten Immunität kommt es häufig zu Virus- oder Pilzinfek- Chromosom Xq 21.3-q 22. Vorläufer-B-Zellen können nicht
tionen. Oft treten kombinierte Defekte auf, verbunden mit in Prä-B-Zellen überführt werden. Reife B-Zellen fehlen
opportunistischen Infektionen, d.h. durch Erreger, die von oder sind vermindert. Wegen der wiederkehrenden Infekte
einem normal funktionierenden Immunsystem beherrscht der Atemwege und septischer Zustände müssen diese Pa-
werden. Dazu gehört z.B. die Infektion durch den Pilz Can- tienten lebenslang mit intravenösen Immunglobulingaben
dida albicans oder Pneumonien bedingt durch den Para- versorgt werden. Bei anderen angeborenen Immundefekten
siten Pneumocystis carinii. ist u.U. eine Knochenmarktransplantation oder Genthera-
Primäre oder genetisch bedingte Immundefekte sind pie notwendig.
selten und treten meist wenige Monate nach der Geburt auf, Sekundäre Immundefekte sind wesentlich häufiger.
wenn die Leihimmunität der Mutter zurückgeht. Mit der Sie treten bei immunsuppressiver oder zytostatischer Be-
zunehmenden molekularen Charakterisierung der Defekte handlung, im Rahmen von Infektionserkrankungen oder
wächst deren Zahl. Man kennt heute mehr als 30. Der metabolisch bzw. ernährungsbedingt auf. Der bekannteste
häufigste erworbene Immundefekt ist der selektive IgA- sekundäre Immundefekt ist AIDS (acquired immunodefi-
Mangel (Inzidenz 1:300–1:800), gekennzeichnet durch feh- ciency syndrome).
34.7 · Pathobiochemie
1137 34
34.7.2 Allergien

Allergien sind eine Gruppe häufig auftretender Erkran-


kungen, bei der das Immunsystem auf bestimmte Antigene
(Allergene) überschießend, verbunden mit Entzündungs-
vorgängen und Organdysfunktionen reagiert. Allergene
sind Antigene, die eine immunologische Überempfindlich-
keitsreaktion (Allergie) auslösen. Entsprechend den zu-
grunde liegenden Mechanismen werden nach Gell und
Coombs die Allergien in 4 Gruppen unterteilt (. Tabel-
le 34.5). Die unterschiedlichen Formen der Allergien sind
unabhängig vom Antigen bzw. Allergen. Sie resultieren aus
unterschiedlichen Immunantworten und Effektormecha-
nismen.

Allergie vom Typ I. Hierbei handelt es sich um die häufigste


Allergie, an der mehr als 20% der Menschen in indus-
trialisierten Ländern leiden. Zu den Allergien gehören
u.a. Asthma bronchiale, Heuschnupfen, Hausstauballergie,
Formen der Nahrungsmittelallergie und die Bienenstich-
allergie. Charakteristisch für diese Form der Allergie ist die
Allergen-spezifische Bildung von IgE, die Bindung von IgE
an IgE-Fc-Rezeptoren der Mastzellen und die nach Aller-
gen-IgE-Wechselwirkung induzierte Degranulation der
Mastzellen. Die dabei frei werdenden Mediatoren, wie His-
tamin, Plättchen aktivierender Faktor (PAF), slow reacting
substance-A (SRS-A, 7 Kap. 12.4.2) und Kallikrein führen . Abb. 34.23. Pathogenetische Mechanismen der akuten und
zu Broncho- und Darmspasmen, Blutdruckabfall, Ödem chronischen allergischen Entzündung. Allergene bewirken an
und Hyper- bzw. Dyskrinie bis hin zum anaphylaktischen Antigen-präsentierenden Zellen ein Cytokinmilieu (z.B. IL-10), das zur
Differenzierung und Expansion von TH2-Zellen führt. IL-4 und IL-9
Schock. Der immunpathogenetisch entscheidende Vorgang
sind an der Regulation der Allergen-spezifischen IgE-Bildung und
ist die Aktivierung von TH2-Zellen (. Abb. 34.23) über damit der Degranulation der Mastzellen beteiligt, die die akute Form
IL-10 aus Antigen-präsentierenden Zellen und die ver- der allergischen Reaktion vom Typ I wesentlich bestimmt. IL-5 und
mehrte Bildung der Cytokine IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13. IL-3 bewirken die Ansammlung und Aktivierung von eosinophilen
Damit erfolgt eine Differenzierung (Klassen-switch) zu IgE- Granulozyten und bedingen die chronische Form der allergischen
Entzündung
bzw. IgG1-exprimierenden B-Zellen und der Produktion
dieser Immunglobuline durch Plasmazellen. Durch Che-
mokine, wie Eotaxin, IL-5 und IL-3 werden eosinophile enden Enzymen (Lysophospholipasen, Proteasen, Peroxi-
Granulozyten an den Ort der Entzündung gelockt und ak- dasen), Eikosanoiden, Chemokinen und Cytokinen auch
tiviert. Die damit verbundene IL-4-Bildung verstärkt diesen toxische Granulaproteine, wie MBP (major basic protein).
Circulus. IL-13 wirkt auf den Atemtrakt im Sinne einer Bei der Allergie vom Typ I können danach eine schnelle,
erhöhten Reaktivität und IL-3, das auch in TH2-Zellen ge- frühe, durch die Mastzelldegranulierung bestimmte aller-
bildet werden kann, kontrolliert die Entwicklung von Mast- gische Reaktion und eine verzögerte, durch Chemokine,
zellen. Eosinophile Granulozyten sezernieren neben abbau- Eikosanoide und eosinophile Granulozyten bestimmte aller-

. Tabelle 34.5. Einteilung allergischer Reaktionen nach Gell und Coombs


Allergie Immunprodukt Effektormechanismen Krankheit (Beispiel)
Typ I IgE, Mastzelldegranulation Asthma bronchiale
TH2-Zelle Eosinophilendegranulation Heuschnupfen
Typ II IgG Antikörper-abhängige Zytolyse (Komplement, ADCC) Arzneimittelallergie
Typ III IgG Antikörper-Antigenkomplexabhängige Phagozytose Serumkrankheit
und Zytolyse, Komplementaktivierung
Typ IV TH1-Zelle, TH1-abhängige Makrophagenaktivierung, Kontaktdermatitis
TC-Zelle TC-abhängige Zytolyse
1138 Kapitel 34 · Immunsystem

gische Reaktion unterschieden werden. Letztere verläuft dieser Erkrankungen liegt bei etwa 3–4%. Frauen erkran-
weniger dramatisch, ist aber für die Chronifizierung der Er- ken häufiger als Männer. Oft sind diese Erkrankungen mit
krankung (z.B. bei Asthma) entscheidend verantwortlich. speziellen HLA-Allelen assoziiert. Träger der HLA-Allele
DR3 und DR4 haben ein etwa 3-fach höheres Risiko an
Allergie vom Typ II. Sie betrifft Arzneimittelwirkungen, z.B. Insulin-abhängigem Diabetes mellitus zu erkranken. Bei
Penicillin oder Methyldopa, die als Haptene (7 Kap. 34.2.1) Trägern des HLA-DR2-Allels verringert sich dieses Risiko.
an Erythrozyten, Granulozyten oder Thrombozyten bin- Offenbar sind die unterschiedlichen HLA-Genprodukte
den können. Die Anwesenheit von IgG-Antikörpern gegen unterschiedlich befähigt, Autoantigene den T-Zellen zu
solche Haptene führt zur komplementabhängigen Lyse präsentieren.
oder ADCC an diesen Zellen (7 Kap. 34.3.3.6). Die Allergie Die Immunpathologie der Autoimmunerkrankungen
äußert sich in einer Anämie, Thrombozytopenie oder Gra- ist sehr unterschiedlich. Es gibt primär Antikörper-vermit-
nulozytopenie. telte, Immunkomplex-vermittelte sowie T-Zell-vermittelte
Autoimmunkrankheiten. Die dominierende TH-Zelle ist
Allergie vom Typ III. Sie ist ebenfalls abhängig von Immun- die TH1-Zelle. Die häufigsten Autoimmunerkrankungen
globulinen. Allergen-Antikörper-Komplexe aktivieren sys- sind Schilddrüsenerkrankungen. Die Basedow-Erkran-
temisch oder am Eintrittsort des Allergens Fc-Rezeptor- kung (Graves disease, 7 Kap. 27.2.9) ist charakterisiert durch
tragende Monozyten bzw. Makrophagen sowie das Kom- die TH1- vermittelte Bildung von Autoantikörpern gegen
plementsystem im Blut. Bei Applikation eines Allergens, den TSH (Thyreozyten stimulierendes Hormon)-Rezeptor
z.B. in Form eines Fremdeiweißes wie einem tierischen auf Thyreozyten. Dabei können bei den unterschied-
Antiserum, kann es dabei zu fiebrigen Erkrankungen, Ge- lichen Krankheitsformen Autoantikörper gebildet werden,
lenk-, Gefäß- oder Nierenentzündungen kommen (Serum- die agonistisch zum TSH auf den TSH-Rezeptor wirken
krankheit). (Thyreozyten-stimulierendes Ig, TSI), antagonistisch agie-
ren (TSH-Rezeptor-blockierendes Ig, TBI) oder nur die
Allergie vom Typ IV. Im Unterschied zu den bisher beschrie- Proliferation der Thyreozyten aktivieren (TGI). Entspre-
benen Allergien ist die Allergie vom Typ IV zellvermittelt. chend ist die Bildung der Schilddrüsenhormone T3/T4
Allergene induzieren am Ort des Eintritts an der Haut oder überschießend, verringert oder unverändert, was natur-
Schleimhaut eine Entzündung, die im Wesentlichen durch gemäß unterschiedliche therapeutische Konsequenzen
TH1-Zellen und die Cytokine IFN-γ, TNF-α und Lympho- haben muss. Eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung,
toxin (TNF-β) bestimmt wird. Daneben bewirken TC-Zel- die eine Unterfunktion der Schilddrüse bedingt, ist die
len und Cytokin-aktivierte Makrophagen eine Gewebezer- Hashimoto-Thyreoiditis. Hier spielen antigenspezifische
störung. Die Reaktion tritt verzögert nach 24–72 Stunden TH1-Zellen eine wesentliche Rolle, die über IFN-γ und
auf. Sie entspricht der Tuberkulinreaktion. Sie ist durch IL-2 TC-Zellen und andere Zellen aktivieren. Damit
Erytheme und andere Hautveränderungen gekennzeichnet. kommt es zur Zerstörung von Thyreozyten, z.T. unter Mit-
Wichtige Beispiele sind die Kontaktdermatitis nach Kon- wirkung von Fas und FasL. Freigesetzte zelluläre Auto-
takt mit Nickel, Zink oder Haushaltschemikalien. antigene können dabei zur Bildung pathogenetisch irre-
levanter Autoantikörper führen, die in der Diagnostik ge-
nutzt werden.
34.7.3 Autoimmunkrankheiten
34
Autoimmunität. Autoimmunität ist eine normale Eigen- 34.7.4 Transplantatabstoßungen
schaft des Immunsystems und kein pathologischer Zustand
per se. Auch im gesunden Organismus können Antikörper, Allogene Transplantation. Der Ersatz von Organen und
B-Zellen und T-Zellen mit Spezifitäten gegen körpereigene Zellen hat sich in den letzten 50 Jahren zu einem Standard-
Antigene nachgewiesen werden. In diesem Falle schützen verfahren der Medizin entwickelt. Die am häufigsten trans-
Mechanismen der peripheren Toleranz, d.h. z.B. das Fehlen plantierten Organe sind neben Cornea und Haut die Niere
costimulatorischer Signale, die Gewebe und Zellen vor ei- und das Knochenmark bzw. die hämatopoietischen CD34-
ner autoimmunologischen Zerstörung. Der Bruch der zen- positiven Stammzellen. Die genetische Beziehung zwischen
tralen und peripheren Toleranz (7 Kap. 34.3.3 und 34.3.3.3) genetisch unterschiedlichen Individuen einer Spezies wird
führt zu Autoimmunkrankheiten. Darunter versteht man als allogen bezeichnet. Entsprechend ist die Transplantation
nichtinfektiöse Entzündungszustände, die zur lokalen Or- von Zellen eines Spenders auf einen genetisch verschie-
ganzerstörung (Multiple Sklerose, Insulin-abhängiger Dia- denen Empfänger eine allogene Transplantation und be-
betes) oder zu systemischen entzündlichen Erkrankungen wirkt naturgemäß eine Immunantwort des Empfängers.
(Perniciöse Anämie, Vaskulitiden, Rheuma) führen. Sero- Sofern Immunzellen des Spenders im Transplantat mitge-
logisch sind diese Erkrankungen oft verbunden mit dem führt werden, kann es zu einer Spender-gegen-Empfän-
vermehrten Auftreten von Autoantikörpern. Die Inzidenz ger-Reaktion (Graft-versus-Host, GvH) kommen. Die Im-
Literatur
1139 34

munantwort richtet sich immer direkt gegen die HLA- chend erfolgt bei einer vorgesehenen allogenen Transplan-
Strukturen und führt zur zytolytischen Zerstörung von tation eine Histokompatibilitätstestung. Dabei werden die
fremden, d.h. allogenen Zellen. Bei der Alloreaktivität wichtigsten HLA-Allele des Spenders und des Empfängers
kommt es überwiegend zur direkten Erkennung nichtpro- erfasst und eine möglichst weitgehende Übereinstimmung
zessierter HLA-Moleküle von Antigen-präsentierenden angestrebt. Darüber hinaus wird bei allogenen Transplan-
Zellen (APZ) des Spenders. Wichtige Zielzellen bei Nieren- tationen versucht, die Abstoßungsreaktion durch prophy-
transplantationen sind dendritische Zellen. In geringem laktische Gabe von Immunsuppressiva, wie Glucocorti-
Umfang werden prozessierte HLA-Peptide des Spenders coiden, Cyclosporin A, FK506 (Takrolimus), Rapamycin
auf APZ des Empfängers erkannt. Der Anteil an T-Zellen, (Sirolimus), Azathioprin oder Mykophenolat zu unter-
die an der Alloreaktivität beteiligt sind, kann 2% der gesam- drücken. Die Transplantatabstoßung kann hyperakut,
ten T-Zell-Population betragen. Die immunpathologischen wenige Tage nach der Transplantation erfolgen, wenn Anti-
Effektoren bei Transplantatabstoßungen sind entweder körper gegen das Organ vorhanden sind. Bei akuten Absto-
Antikörper, proinflammatorische Cytokine, zytotoxische ßungen (3 Tage bis 6 Monate) spielen TC-Zellen eine Rolle.
CD8-T-Zellen, z.T. zytotoxische CD4-T-Zellen und IFN-γ- Hier wird versucht, mit hochwirksamen Glucocorticoiden
aktivierte Makrophagen. Das Risiko einer Transplantatab- und Anti-T-Zellantikörpern die Immunantwort zu unter-
stoßung wird reduziert durch die Verwendung HLA-kom- drücken. Unter chronischen Abstoßungen versteht man ein
patibler Organe und Zellen. Dabei spielt die Kompatibilität später stattfindendes Rejektionsgeschehen oder den Funk-
im HLA-II-Bereich eine besonders große Rolle. Entspre- tionsverlust des Organs.

In Kürze
Zu den Erkrankungen des Immunsystems gehören: 4 Autoimmunerkrankungen. Autoimmunität ist eine
4 Immundefekte. Sie werden in primäre und sekun- normale Eigenschaft des Immunsystems. Ein Bruch der
däre Defekte unterteilt. Genetisch bedingte, primäre zentralen und/oder peripheren Toleranz führt zu Auto-
Immundefekte sind sehr selten und treten wenige immunkrankheiten. Sie bedingen eine lokale Organzer-
Monate nach der Geburt auf. Die meisten primären störung (Multiple Sklerose) oder systemische entzünd-
Immundefekte sind kombinierte, d.h. die T- und liche Erkrankungen (Rheumatoide Arthritis). Sie sind
B-Zelle betreffende Defekte. Ursachen sekundärer HLA-assoziiert. Die Ursache können primär Autoantikör-
Defekte sind Viren (AIDS), immunsuppressive oder per, Immunkomplexe oder T-Zellen sein. Die dominie-
zytostatische Therapie, Fehlernährung, Infektions- rende T-Zelle ist die TH1-Zelle
und Stoffwechselerkrankungen 4 Transplantatabstoßungen. Sie sind überwiegend die
4 Allergien. Sie werden in 4 Haupttypen unterteilt. Die Folge allogener Immunreaktionen. Der Alloreaktivität
häufigste Allergie ist die vom Typ I (z.B. Asthma, Heu- liegt eine direkte Erkennung von nichtprozessierten
schnupfen). Sie ist charakterisiert durch vermehrtes HLA-Molekülen auf APZ des Spenders oder prozessier-
Auftreten von Allergen-spezifischem IgE, TH2-Cyto- ten HLA-Molekülen auf APZ des Empfängers zugrunde.
kinen (IL-4, IL-5, IL-10, IL-9, IL-13), Eosinophilen-Akti- Effektorzellen sind TC-Zellen und Makrophagen. Im-
vierung und Mastzelldegranulation durch Bindung munsuppressiva werden prophylaktisch oder therapeu-
von IgE über den Fc-Rezeptor. Die Allergie vom Typ IV tisch bei akuten Abstoßungskrisen eingesetzt
ist durch die Wirkung von TH1-Zellen charakterisiert. 4 Neoplasien des Immunsystems, Leukämien und
TH1-Cytokine aktivieren Makrophagen, die zur Gewe- Lymphome
beschädigung führen

Literatur Campbell DJ et al. (2003) Chemokines in systemic organization of


immunity. Immunol. Rev. 195:58-71
Übersichtsarbeiten Carding SR, Egan PJ (2002) Gammadelta T cells: functional plasticity and
Akira S, Takeda K (2004) Toll-like receptor signalling. Nat. Rev. Immunol. heterogeneity. Nat. Rev. Immunol. 2:336-345
4:499-511 Cheroutre H (2004) Starting at the beginning: new perspectives on the
Bluestone JA (2005) Regulatory T-cell therapy: is it ready for clinic? Nat. biology of mucosal T cells. Annu. Rev. Immunol. 22:217-246
Rev. Immunol. 5:343-349 De Libero G, Mori L (2005) Recognition of lipid antigens by T cells. Nat.
Bosselut R (2004) CD4/CD8-lineage differentiation in the thymus: from Rev. Immunol. 5:485-496
nuclear effectors to membrane signals. Nat. Rev. Immunol. 4:529- Gasque P (2004) Complement: a unique innate immune sensor for
540 danger signals. Mol. Immunol. 41:1089-1091
Call ME, Wucherpfennig KW (2005) The T cell receptor: critical role of the Godfrey DI et al. (2004) NKT cells: what’s in a name? Nat. Rev. Immunol.
membrane environment in receptor assembly and function. Annu. 4:231-237
Rev. Immunol. 23:101-125 Goodnow CC et al. (2005) Cellular and genetic mechanisms of self
tolerance and autoimmunity. Nature 435:590-597
1140 Kapitel 34 · Immunsystem

Guermonprez P et al. (2002) Antigen presentation and T cell stimulation Sansonetti PJ (2004) War and peace at mucosal surfaces. Nat. Rev.
by dendritic cells. Annu. Rev. Immunol. 20:621-667 Immunol. 4:953-964
Kronenberg M, Rudensky A (2005) Regulation of immunity by self- Schwartz RH (2003) T cell anergy. Annu. Rev. Immunol. 21: 305-334
reactive T cells. Nature 435:598-604 Segal AW (2005) How neutrophils kill microbes. Annu. Rev. Immunol.
Kupper TS, Fuhlbrigge RC (2004) Immune surveillance in the skin: me- 23:197-223
chanisms and clinical consequences. Nat. Rev. Immunol. 4:211-222 Sospedra M, Martin R (2005) Immunology of multiple sclerosis. Annu.
Lan RY et al. (2005) Regulatory T cells: Development, function and role Rev. Immunol. 23: 683-747
in autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2005:351-363 Sprent J, Surh CD (2002) T cell memory. Annu. Rev. Immunol. 20:551-
Lanier LL (2005) NK cell recognition. Annu. Rev.Immunol. 23:225-274. 579
Lawrence T et al. (2002) Anti-inflammatory lipid mediators and insights Szabo SJ et al. (2003) Molecular mechanisms regulating Th1 immune
into the resolution of inflammation. Nat. Rev. Immunol. 2:787-795 responses. Annu. Rev. Immunol. 21:713-758)
Liew FY et al. (2005) Negative regulation of toll-like receptor-mediated Takeda K et al. (2003) Toll-like receptors. Annu. Rev. Immunol. 21:335-
immune response. Nat. Rev. Immunol. 5:446-458 376
Macpherson AJ, Harris NL (2004) Interactions between commensal Trombetta ES, Mellmann I (2005) Cell biology of antigen processing in
intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 4: vitro and in vivo. Annu. Rev. Immunol. 23:975-1028
478-485 Underhill DM, Ozinsky A (2002) Phagocytosis of microbes: complexity
Mebius RE, Kraal G (2005) Structure and function of the spleen. Nat. Rev. in action. Annu. Rev.Immunol. 20:825-852
Immunol. 5:606-616 Vakkila J, Lotze MT (2004) Inflammation and necrosis promote tumour
Mitchinson NA (2004) T-cell-B-cell cooperation. Nat. Rev. Immunol. growth. Nat. Rev. Immunol. 4:641-648
4:308-312 Van der Merve PA, Davis SJ (2003) Molecular interactions mediating T
Ohashi PS (2002) T-cell signalling and autoimmunity: molecular cell antigen recognition. Annu. Rev. Immunol. 21:659-684
mechanisms of disease. Nat. Rev. Immunol. 2:427-438 Veillette A et al. (2002) Negative regulation of immune receptor
Reth M, Brummer T (2004) Feedback regulation of lymphocyte signaling. signaling. Annu. Rev. Immunol. 20: 669-707
Nat. Rev. Immunol 4:269-277 Wick G et al. (2004) Autoimmune and inflammatory mechanisms in
Romani L (2004) Immunity to fungal infections. Nat. Rev. Immunol. atherosclerosis. Annu. Rev. Immunol. 22: 361-403
4:1-23
Rosen SD (2004) Ligands for L-selectin: homing, inflammation, and Links im Netz
beyond. Annu. Rev. Immunol. 22:129-156 7 www.lehrbuch-medizin.de/biochemie
Rot A, von Adrian UH (2004) Chemokines in innate and adaptive host
defense: basic chemokinese grammar for immune cells. Annu. Rev.
Immunol. 22:891-928

34