EFICACIA DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS PARA EL MANEJO DE LA ANEMIA ASOCIADA AL SINDROME CARDIO-RENAL EN EL PACIENTE ADULTO aez Paz Julin

Daro *, Vargas Uricoechea Hernando**

RESUMEN INTRODUCCION. La anemia es considerada un factor de pobre pronostico en pacientes con cuadros falla cardiaca y enfermedad renal crnica. Este estudio busca determinar si la correccin de la anemia con el uso de factores estimulantes de la eritropoyesis pudiese tener un impacto benfico sobre diversos resultados clnicos en este grupo de pacientes. METODOS. Se realiz una bsqueda en las bases de datos de PubMed y ScienceDirect de ensayos clnicos controlados realizados desde el ao 2002 hasta el 2013, que investigaran los efectos esta terapia en adultos con anemia asociada a Falla Cardiaca y disfuncin renal moderada y su efecto sobre los niveles de hemoglobina, mortalidad por todas las causas, tolerancia al Ejercicio y mejora de la clase funcional. RESULTADOS. Se incluyeron 11 ensayos clnicos con un total de 3113 participantes, empleando Eritropoyetina y Darbopoyetina respectivamente aunque tan solo 6 emplearon la tcnica doble ciego. Todos los estudios mostraron un incremento estadsticamente significativo de los niveles de hemoglobina en el grupo de intervencin. 6 estudios encontraron que solo 334 y 337 sujetos pertenecientes al grupo de intervencin y control respectivamente, requirieron ser hospitalizados. En 5 trabajos se observaron 483 y 493 muertes en el grupo de tratamiento y placebo respectivamente. 7 estudios mostraron una disminucin estadsticamente significativa de la clase funcional con el empleo de esta terapia. 4 estudios lograron determinar un incremento significativo de la duracin del ejercicio en el grupo de intervencin. CONCLUSIONES. Los resultados encontrados sugieren que el uso de esta terapia tiene un impacto positivo en la correccin de la anemia, moderada reduccin en el nmero de pacientes hospitalizados, mejora de la clase funcional y tolerancia al ejercicio, resultados que deben ser tenidos en cuenta para la implementacin de guas claras para el manejo integral del Sndrome de Anemia Cardio Renal.

*Residente Segundo Ao, Especializacin en Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn, Colombia ** Especialista en Medicina Interna y Endocrinologa. M.Sc en Epidemiologa. Profesor asistente. Departamento de Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn, Colombia Correspondencia: jnpaz@unicauca.edu.co. Carrera 10 # 1N 03. Barrio Modelo. Popayn, Cauca, Colombia.

[Revisin narrativa con rigor metodolgico ] EFICACIA DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN EL MANEJO DE LA ANEMIA ASOCIADA AL SINDROME CARDIO-RENAL EN EL PACIENTE ADULTO aez Julian , Vargas Hernando Residente Segundo Ao , Especializacin en Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn, Colombia Especialista en Medicina Interna, Endocrinologa, MSc Popayn, Colombia Correspondencia: jnpaz@unicauca.edu.co. Carrera 10 # 1N 03. Barrio Modelo. Popayn, Cauca, Colombia en epidemiologia, Profesor asistente Departamento Medicina Interna Universidad del Cauca,

aez Paz Julian Dario *, Vargas Uricoechea Hernando**

*Residente Segundo Ao, Especializacin en Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn, Colombia ** Especialista en Medicina Interna y Endocrinologa. M.Sc en Epidemiologa. Profesor asistente. Departamento de

Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn , Colombia Correspondencia: jnpaz@unicauca.edu.co. Carrera 10 # 1N 03. Barrio Modelo. Popayn, Cauca, Colombia.

INTRODUCCION. En la actualidad, la Falla Cardiaca y la Insuficiencia Renal Cronica constituyen un grave problema de salud publica a nivel mundial, a pesar del importante avance de las diferentes estrategias diagnosticas y teraputicas disponibles para el manejo de ambas patologias. Se estima que ms de 20 millones de personas alrededor del mundo padecen de falla cardiaca con una prevalencia del 0.4 al 2 % en la poblacin general y mayor del 10 % en la poblacin adulta mayor 3, siendo el diagnostico primario de ingreso de ms de 1 milln de pacientes hospitalizados cada ao, con gastos que alcanzan los 39 Billones por ao 2, generando los ndices ms elevados de rehospitalizacion y estancias hospitalarias prolongadas con altas tasas de morbimortalidad. Por su parte la Enfermedad Renal Crnica alcanza tambin proporciones epidmicas, con una prevalencia del 13 16 % en pases como Estados Unidos con una incidencia de hasta 334 pacientes por milln de habitantes hacia el ao 2000 10. La Hipertension Arterial (HTA), la Diabetes y la Obesidad constituyen factores de riesgo frecuentemente asociados con la aparicin de estas 2 graves condiciones. En Colombia, la Insuficiencia Renal Cronica es considerada como una patologa de alto costo que compromete el 2 % del gasto en salud de nuestra nacin 13 asociado a un grave deterioro en la calidad de vida de los pacientes. Recientemente se ha encontrado una estrecha asociacin entre estas 2 patologias, emergiendo el concepto de Sndrome Cardio Renal entidad compleja que describe las consecuencias fisiopatolgicas derivadas de las diversas alteraciones asociadas al desequilibrio en la interdependencia entre ambos rganos, redfiniendo ambas condiciones con implicaciones en el mbito clnico y teraputico. La presencia de disfuncin renal, es una comorbilidad frecuentemente encontrada en pacientes con falla cardiaca, especialmente en aquellos donde esta ltima es ms severa y difcil de tratar, jugando un papel importante en la progresin de la enfermedad cardiovascular y constituyendo un factor de riesgo independiente para morbimortalidad en este grupo de pacientes 17. Se estima que el 30 % de los pacientes con Enfermedad Renal Crnica terminal tienen Falla Cardiaca al momento de iniciar la dilisis 18. aez Paz Julian Dario *, Vargas Uricoechea Hernando**

*Residente Segundo Ao, Especializacin en Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn, Colombia ** Especialista en Medicina Interna y Endocrinologa. M.Sc en Epidemiologa. Profesor asistente. Departamento de Medicina Interna Universidad del Cauca, Popayn , Colombia Correspondencia: jnpaz@unicauca.edu.co. Carrera 10 # 1N 03. Barrio Modelo. Popayn, Cauca, Colombia.

En este sentido, la presencia de anemia, definida por la OMS como aquellos niveles de Hemoglobina por debajo de 13 g/dL en Hombres y 12 g / dL en mujeres, en relacin con cuadros de Falla Cardiaca y disfuncin renal se ha convertido en motivo de inters por parte de diversas especialidades

Dado que no solo se encuentra en el 20 al 60 % de los pacientes ambulatorios que padecen de falla cardiaca, sino tambin es considerada como un factor de riesgo independiente de morbimortalidad para ambas patologas constituyendo asi otra variable clnica denominada Sindrome de Anemia Cardio Renal (en sus siglas en Ingles CRAS) 20. Estudios desarrollados por Al Ahmad y sus colaboradores, empleando los datos proporcionados por el estudio SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction), determinaron que por cada 1 % de descenso del hematocrito en pacientes con Falla Cardiaca, la tasa de mortalidad se incrementaba un 2.7 % 25. El papel de la correccin de la anemia para el control e impacto sobre la morbimortalidad de ambas condiciones con el empleo de hierro y estimulantes de la eritropoyesis continua siendo motivo de inters puesto que la presencia de anemia constituye por si sola un factor de riesgo modificable e independiente, para pobres resultados y mortalidad a largo plazo en pacientes con falla cardiaca con o sin disfuncin renal 24. La etiologa de este transtorno es de origen multifactorial e implica la presencia de factores pro inflamatorios, deficiencias nutricionales, el efecto deletreo de los mecanismos compensadores y la disminucin de los niveles de Eritropoyetina (EPO), hormona producida en su mayora a nivel del aparato yuxtaglomerular renal que estimula la produccin de globulos rojos y mecanismo primordial para el desarrollo de anemia. Nuestra revisin incluye la recoleccin con rigor metodologico de varios estudios con la intencin de determinar el beneficio potencial de estas terapias no solo en el manejo de la anemia asociada al Sindrome Cardio Renal, sino tambin su impacto sobre otros resultados clnicos relevantes para el pronostico de estos pacientes. METODOLOGIA ESTRATEGIA DE BUSQUEDA Se realiz una bsqueda en las bases de datos de PUBMED Y SCIENCEDIRECT empleando los siguientes trminos MESH a saber: CARDIO-RENAL SYNDROME (CRAS), RENO-CARDIAC SYNDROME, ANEMIA AND HEART FAILURE / CHRONIC KIDNEY DISEASE , ERYTHROPOIESIS STIMULATING AGENTS (ESA), de todos aquellos Ensayos Clnicos Controlados Aleatorizados, escritos en idioma Ingls, reportados 4

en un periodo comprendido desde el 1 de Enero del ao 2002 (ao en el cual se defini el termino CRAS CardioRenal Anemia Syndrome / Silverberg 61) hasta el 1 de Enero de 2012, que tengan como objetivo primario el investigar los efectos de de los estimulantes de la eritropoyesis (EEP Aprobados por la FDA) en la modificacin de los niveles de hemoglobina o hematocrito de pacientes adultos (mayores de 18 aos) con anemia secundaria al sndrome Cardio-Renal o Anemia asociada a cuadros de Falla Cardiaca, que reporten periodos de seguimiento mayores o iguales a 2 meses, con descripcin completa de los criterios de inclusin y exclusion. A su vez que evaluaran el impacto de estas terapias en trminos de resultados clnicos objetivables, tales como mejora de la clase funcional, tolerancia al ejercicio, das de hospitalizacin y mortalidad por todas las causas. Los estudios seleccionados deban incluir los EEP aprobados por la FDA y disponibles para su uso en humanos en la actualidad (Eritropoyetina, Epoyetina, Darbopoyetina), independiente de la dosis empleada (Dosis estndar Ajustada al Peso), que a su vez realicen o no comparacines con grupos sin tratamiento o con Placebo, con o sin suplementacin de Hierro por cualquiera de las vas de administracin globalmente aceptadas (Oral Parenteral), Se excluyeron todos aquellos estudios que no fueran controlados, sin disponibilidad del resumen (abstract), en idiomas diferentes al Ingles, que incluyeran pacientes menores de 18 aos o con periodos de seguimiento menores a 2 meses, con cuadros de anemia por otras etiologas o sin presencia de Falla Cardiaca o Sindrome Cardio Renal (SCR) por los criterios globalmente aceptados para estas patologas, que evaluaran terapias diferentes a los FEP. La calidad metodolgica de los ensayos clnicos fue evaluada empleando las herramientas y recomendaciones para la evaluacin de riesgo de sesgo descritas en el Cochrane / Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 4.2.5 (Actualizado en Mayo del 2005). RESULTADOS

Figura N 2 Diagrama de seleccin de los Estudios

Se identificaron 137 articulos de los cuales se excluyeron 127 de ellos debido a que no reunian los criterios de inclusin (Figura N 2 Diagrama de seleccin de los Estudios). El anlisis final incluyo solo 10 estudios con 835 pacientes, de los cuales solo 52 pacientes eran adultos sanos. Las caractersticas basales de los estudios incluidos se observan en la Tabla N 1.

Tabla N 1 - Caracteristicas de los estudios incluidos.

Los promedios de edad variaron entre los 60 y los 80 aos, la mayora pertenecan al sexo femenino (45%). Todos los pacientes cursaban con disfuncin sistlica (fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo FEVI menor al 40 %). Un total de 362 pacientes cursaban con estadios avanzados de la falla cardiaca (NYHA III IV). Las etiologas mas frecuentes de falla cardiaca fueron la cardiopata isqumica, la cardiopata dilatada y la hipertensin. Los niveles basales de Anemia empleados en todos los estudios fueron variables, con niveles de Hemoglobina promedio de 10.9 gr / dL, previo al inicio de las intervenciones teraputicas. La mayora realizaron estudios complementarios para 6

descartar la presencia de otras etiologas causantes de anemia. 9 de los estudios revisados disponan de estudios complementarios con relacin a la funcin renal, con valores de creatinina promedio de 1.79 mg/dL. Los trabajos valorados excluyeron pacientes con grados mas severos de disfuncin renal. Con relacin a las terapias administradas, 8 de los 10 estudios compararon los efectos de los Estimulantes de la Eritropoyesis (EES) frente a Placebo (Solucion Salina), 5 de los estudios empleando Eritropoyetina y los 5 restantes usaron Darbopoyetina, con gran variabilidad en las dosis de los regmenes empleados, los niveles de hemoglobina objetivo a alcanzarse, los tiempos de tratamiento, las indicaciones para su suspensin y periodos de seguimiento (minimo de 2 meses hasta un mximo de 12 meses). De los 835 pacientes, 249 recibieron Eritropoyetina 31,32,33,34,35,37,40, 202 Darbopoyetina 36,38,39 , 87 pacientes pertenecan al grupo control 31,32,33,34,35,37,38,39. Solo 5 estudios adicionaron manejos con Hierro en sus fomas parenteral u oral a los grupos estudiados 32,34,35,38,40 y 1 solo adiciono Folato oral.

IMPACTO DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS EN LOS NIVELES DE HEMOGLOBINA

Tabla N 2. Estimulantes de la Eritropoyesis y efectos sobre los niveles de hemoglobina.

Todos los estudios evaluados mostraron un incremento estadsticamente significativo en los niveles de hemoglobina de los pacientes del grupo de intervencion, de forma mas significativa en aquellos que recibieron Eritropoyetina (EPO - 2.6 gr/dL vs Darbopoyetina - 1.7 gr/dL con relacin a la hemoglobina basal) excepto en el estudio de Cleland 33 donde el valor de p no fue especificado (Tabla N 2). Los 5 estudios que evaluaron los efectos de la Darbopoyetina, emplearon periodos de exposicin variables a este medicamento. 3 de ellos usaron la dosis estandar de este frmaco (0.75 ug / Kg), los restantes emplearon dosis variables por via subcutnea, 1 solo empleo la via endovenosa y la mayora utilizaron el uso concomitante de hierro oral a diferentes dosis 33,36,37,38,39.

A su vez, los 5 estudios disponibles que emplearon la Eritropoyetina por via subcutnea tuvieron periodos de administracin que variaron entre los 2 a los 4 meses, empleando tambien diferentes posologas. Solo 2 trabajos asociaron el uso de Hierro Parenteral (Hierro Sucrosa) 30,40 sin encontrar diferencia con relacin a los otros estudios disponibles que emplearon Hierro Oral. Mancini 32 incluyo adems la administracion de acido flico a ambos grupos. Cleland 33 incluyo dentro de su investigacin 52 pacientes sanos como grupo comparativo. AGENTES ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS E IMPACTO SOBRE LOS RESULTADOS CLINICOS DURACION DE LA ESTANCIA HOSPITALARIA

Tabla N 3. Estimulantes de la Eritropoyesis y efectos sobre los resultados clinicos Estancia Hospitalaria.

4 estudios evaluaron el impacto de estas terapias con relacin a los das de hospitalizacin, la mayora empleando la Eritropoyetina 31, 32, 34, 36. Silverberg 31 encontro diferencias estadisticamente significativas a favor del uso de la eritropoyetina en 16 pacientes del grupo de intervencin (9.9 dias Valor de p < 0.0001 vs 15.6 dias de hospitalizacin para el grupo de EPO y Placebo respectivamente) 31. Mancini 32 observo que el uso de altas dosis de EPO (5.000 UI SC 3 veces por semana)disminuia el numero de paceintes hospitalizados en el grupo de intervencin (1 solo paciente del grupo de intervencion vs 4 del grupo control fueron hospitalizados durante el seguimiento) 32. Palazzuoli 35 observo en un grupo de 51 pacientes con estadios avanzados de Falla Cardiaca NYHA III - IV (New York Heart Association), aleatorizados para el uso de Beta Eritropoyetina (n = 26) y Placebo (n=25) con FEVI Promedio de 28.3 +/- 4 % y disfuncin renal moderada (depuraciones de creatinina promedio de 44 ml / min), como solo 4 pacientes del grupo de EPO y 8 del grupo placebo, requirieron ser hospitalizados durante el seguimiento. Este mismo mismo autor 34 valoro el efecto de la eritropoyetina asociado a ferroterapia oral en 20 pacientes con niveles de hemoglobina promedio de 10.4 +/- 0.6 gr/dL, Clase Funcional III / IV con disfuncin renal moderada (Depuracin de creatinina = 43+/- 9 ml / min) comparados con 18 pacientes del grupo placebo, con resultados claramente a favor del grupo de tratamiento (ver Tabla N 3) 34. 8

A su vez Ponikowski 36 evaluo el impacto de la dosis estndar de Darbopoyetina Alfa (0.75 ug / Kg) en 41 pacientes distribuidos aleatoriamente entre los grupos de tratamiento y placebo (19 y 22 pacientes respectivamente) quienes cursaban con estadios NYHA II III de falla cardiaca, encontrando que tan solo 4 pacientes del grupo de intervencin y 9 del grupo control fueron hospitalizados en un periodo de 6 meses de seguimiento. Estos resultados fueron discutibles dado que solo 9 pacientes del grupo de Darbopoyetina y 15 del grupo Placebo cursaban con niveles de hemoglobina menores a 12 gr/dL 36. MORTALIDAD Y MEJORIA DE LA HEMOGLOBINA EN PACIENTES ANEMICOS CON FALLA CARDIACA Y/O SINDROME CARDIORENAL.

Tabla N 4. MORTALIDAD Y MEJORIA DE LA HEMOGLOBINA EN PACIENTES ANEMICOS CON FALLA CARDIACA Y/O SINDROME CARDIORENAL.

5 estudios evaluaron la relacin de estas terapia con la mortalidad en este grupo de pacientes, 3 de estos trabajos emplearon Darbopoyetina y fueron realizados en un periodo de tiempo comprendido entre el 2007 y el 2008, incluyendo un total de 525 pacientes, empleando dosis fija de este frmaco (0.75 ug / kg Subcutaneas cada 2 semanas) excepto 1 de ellos que agrego un grupo de tratamiento adicional con dosis ajustadas al peso 31,35,36,37,39. De los 525 pacientes estudiados, 153 cursaban con estadio NYHA / II de su falla cardiaca, 236 en estadio III, Solo 3 pacientes en estadio IV, con fracciones de eyeccin menores del 40 % y niveles de creatinina promedio de 1.4 mg / dL excepto en 1 de ellos donde este valor no fue especificado 36,37,39. 41 pacientes que recibieron Darbopoyetina fallecieron con relacin a 23 muertes en el grupo Placebo 36,37,39. Algo sorprendentemente llamativo fue la ausencia de muertes en el grupo Placebo comparado con 6 fallecimientos dentro del grupo de intervencin en el estudio con el mayor numero de pacientes (Van Veldhuisen 37). Silverberg 31 estudio 32 pacientes aleatorizados equitativamente en los grupos de intervencin (EPO/Hierro Parenteral) y control (Solucion Salina / Hierro Parenteral), quienes cursaban con estadios avanzados de falla cardiaca (NYHA III - IV), con hemoglobina promedio de 11.6 gr/dL, Disfuncion sistlica (FEVI promedio 29.6 %) y 9

niveles de creatinina promedio de 1.55 mg/dL, ocurriendo solo 4 fallecimientos solamente en el grupo control 31. Palazzuoli 35 reporto 4 y 8 muertes de los 51 pacientes que formaban parte del grupo de Beta Eritropoyetina y el grupo placebo, respectivamente. EFECTOS DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS SOBRE LA CLASE FUNCIONAL Y LA TOLERANCIA AL EJERCICIO

Tabla N 5. EFECTOS DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS SOBRE LA CLASE FUNCIONAL

Tan solo 9 de los 10 estudios disponibles realizaron una valoracin de la clase funcional al final del tratamiento, 5 de ellos empleando Darbopoyetina. A este respecto, Cleland 33 no reporto diferencias significativas entre los 33 pacientes estudiados, los cuales cursaban con estadios NYHA III IV de Falla Cardiaca (FEVI Promedio = 33 %), niveles promedio de hemoglobina de 11.5 gr /dL y depuracin de creatinina promedio 46.8 ml /min. Hallazgos similares fueron encontrados por Ponikowski 36 Van Veldhuisen 37 y Ghali 39 estudios dentro de los cuales no se observaron cambios estadsticamente significativos de la clase funcional al finalizar el periodo de tratamiento con Darbopoyetina. Parissis 38 valoro la clase funcional en un grupo de 32 pacientes con niveles promedio de hemoglobina de 11.2 gr/dL, FEVI Promedio de 27 % y Niveles de Creatinina promedio de 1.75 mg/dL encontrando mejora estadsticamente significativa de este parmetro en el grupo de Darbopoyetina (2.8 +/- 0.4 Inicial versus 2.1 +/- 0.5 Terminacion Valor de p <0.001) al final de la intervencin en contraposicin a lo observado en el grupo control (2.7 +/- 0.5 Inicial versus 3.2 +/0.6 al Final Valor de p <0.001) 38. Hallazgos similares fueron encontrados por Silverberg 31 , Palazzuoli 34 y Mancini 32 con el uso de Eritropoyetina, cada uno con diferentes periodos de tratamiento pero con caractersticas basales muy similares. De la misma forma, Zilberman40 evaluo retrospectivamente el uso de EPO en 38 pacientes anmicos (niveles promedio de hemoglobina de 10.4 +/- 0.8) en clase funcional II / III (4 y 34 pacientes respectivamente) con FEVI 33.6 +/- 7.0 % y niveles de creatinina mayores 1.5 mg/dL, observando mejora diferencias importantes de la clase funcional al finalizar el tratamiento (ver Tabla N 5 ) 40. 10

CORRECCION DE LA ANEMIA EN PACIENTES ADULTOS CON SINDROME CARDIO RENAL o FALLA CARDIACA Y SU EFECTO SOBRE LA TOLERANCIA AL EJERCICIO.

Tabla N 6. EFECTOS DE LOS ESTIMULANTES DE LA ERITROPOYESIS SOBRE LA CLASE FUNCIONAL

4 estudios empleando Darbopoyetina y 3 estudios con Eritropoyetina, valoraron el efecto de estas terapias con relacin a la tolerancia del ejercicio. Mancini 32 y Palazzuoli 34, 35 observaron incrementos estadsticamente significativos en la distancia recorrida (en metros) y la duracin del ejercicio en el grupo de tratamiento (Eritropoyetina) con detrimento de estos mismos parmetros en el grupo Placebo (ver tabla N 6). Van Veldhuisen 37 evaluo 165 pacientes con FEVI promedio del 29 %, Niveles de creatinina promediode 1.4 mg/dL, con grados leves de anemia (Hb Promedio = 11.5 gr/dL) y la mayora en clase funcional NYHA II / III (158 pacientes) asignados aleatoriamente en un grupo control y de intervencin para evaluar diferentes regmenes de Darbopoyetina, observando incrementos estadsticamente significativos de la distancia recorrida en comparacin con el grupo placebo 37. Ponikowski 36 logro determinar a su vez mejora no solo de la distancia recorrida (hallazgos similares a los encontrados por Parissis 38 ) sino tambin de la duracin de la actividad fsica empleando en 19 pacientes con falla cardiaca y anemia el uso de Darbopoyetina. Ghali 39 valoro este parametro en 162 pacientes con cifras de hemoglobina promedio de 11.5 gr/dL y disfuncin renal moderada (Depuracion de creatinina = 47.2 ml / min), 59 % de ellos en clase funcional NYHA III sin observar cambios significativos en la duracin de la actividad fsica. Con relacin a la calidad, los estudios encontrados incluyen 6 ensayos clnicos aleatorizados que emplearon la tcnica doble ciego 33, 34, 35, 36, 37, 39, 2 trabajos con tcnica de ciego simple 32, 38 y 2 no mencionaron cegamiento alguno 31, 40. 6 de los trabajos fueron placebo controlados, solo 1 de ellos cumplio con criterios 11

de bajo riesgo en todos los dominios. La mayora de los estudios realizados en el ao 2007 (4 Estudios).

DISCUSION

La anemia continua siendo un factor de pobre pronostico y una frecuente comorbilidad en pacientes con cuadros de falla cardiaca y enfermedad renal crnica, factor que no solo contribuye al empeoramiento de estas condiciones sino tambin a pobres resultados clnicos a largo plazo41. Esta revisin incluyo 10 ensayos clnicos que demuestran que la administracin de estimulantes de la eritropoyesis combinados con el uso de ferroterapia en pacientes con Anemia asociada al Sindrome Cardio Renal, tiene un impacto positivo no solo en el restablecimiento de los niveles normales de hemoglobina, sino tambin en la mejora de la clase funcional y tolerancia al ejercicio, resultando a su vez en una reduccin significativa de la estancia hospitalaria y la mortalidad 31. La correccin de la anemia crnica modula las diferentes alteraciones neurohormonales y hemodinmicas que incrementan el trabajo miocrdico, tiene un impacto benefico sobre la fraccin de eyeccin, disminuye la remodelacin ventricular asi como tambin los niveles de BNP (Peptido Natriuretico Cerebral), incrementando a su vez los niveles de oxigeno a todo nivel durante el ejercicio 31. A su vez disminuye la apoptosis miocrdica asi como tambin las citoquinas proinflamatorias, promueve la neovascularizacion y la estimulacin de progenitores endoteliales 51, evitando asi el empeoramiento de la remodelacin ventricular 47. Estudios como el Val HeFT (Valsartan Heart Failure Trial 50) han demostrado como niveles de hemoglobina por debajo de 12.8 gr/dL en pacientes con falla cardiaca se asociaron a un mayor riesgo de muerte 50, aspecto agravado por el hecho de que hasta un 25 % de los pacientes con falla cardica cursan con concentraciones de hemoglobina menores a 12.5 gr/dL 54,55. El estudio RENAISSANCE (Randomized Etnercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines) revelo que el incremento de 1 gr/dL en los niveles de hemoglobina en un periodo de 24 semanas se asocio con una disminucin de 4.1 gr/m2 de la masa ventricular izquierda 48. El impacto sobre todas estas variables parece explicar en cierta medida la mejora de la clase funcional y la tolerancia a la actividad fsica, con influencia positiva con relacin a la morbimortalidad. La limitacin de la actividad fsica constituye un marcador pronostico para la falla cardiaca 53 con enorme relevancia con relacin a la calidad de vida de estos pacientes. El efecto de los EEP en el incremento sobre la tolerancia al ejercicio, ha sido valorado ampliamente en atletas y sujetos normales 57,58, con hallazgos reproducibles a la poblacin con Sindrome de Anemia Cardio Renal, conviertiendola en una terapia racional para el manejo de esta patologa. El 12

incremento en la entrega de oxigeno hacia los tejidos, especialmente a nivel del musculos liso y estriado, la mejora de la funcin endotelial y miocardica, con disminucin del stress oxidativo asociado a una disminucin del estado de hipoperfusion crnica que frecuentemente acompaa a la falla cardiaca y la disfuncin renal, son los posibles mecanimos que explican estos hallazgos 59,60. Las guias KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative National Kidney Foundation) avalan el uso de Eritropoyetina y Darbopoyetina como los EEP para el manejo de la anemia asociada a la enfermedad renal cronica 44, terapia generalmente bien tolerada que debe asociarse generalmente al aporte exgeno de Hierro previo estudio de la dinmica de este elemento. El nivel optimo de hemoglobina a alcanzarse continua siendo motivo de discusin. El estudio CHOIR (Correction of Hemoglobin and Outcomes in Renal Insufficiency) concluyo que el alcanzar cifras de hemoglobina de 13.5 gr/dL se observaba una mejora significativa de la calidad de vida (valorada por cuestionarios y escalas de bienestar), con un incremento importante en la aparicin de serios eventos adversos 45 . Mancini observo un incremento rpidamente progresivo de los niveles de hemoglobina, con adecuada tolerancia de estos frmacos, sin evidenciarse eventos tromboticos o HTA durante el seguimiento 32. La rpida correccin del hematocrito hasta alcanzar valores cercanos al 42 % en pacientes con hemodilisis, se asocio con un incremento en la aparicin de eventos cardiovasculares, comparado con aquellos que se mantuvieron con niveles cercanos al 30 % en un estudio realizado por Macdougall (1998) 62. Al parecer el desarrollo de eventos adversos asociados a esta terapia tiene una relacin estrecha con el tipo de dosis y frecuencia empleada. La heterogeneidad estadstica inherente a los diferentes tipos de diseo de los estudios, la seleccin, aleatorizacin y criterios de elegibilidad de los pacientes, la duracin - dosis regmenes y tipo de agente farmacolgicos empleados, los diferentes grados y criterios de clasificacin y severidad de la disfuncin renal y cardiaca, la medicin y ajuste de los posibles factores confusores constituyeron las principales limitantes. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES.

Los estudios valorados en este trabajo proporcionan una evidencia solida para considerar que los agentes estimualntes de la eritropoyesis constituyen una excelente alternativa para el manejo de la anemia asociada al Sindrome Cardio Renal con un efecto positivo en el restablecimiento de los niveles normales de hemoglobina, mejora de la clase funcional y tolerancia al ejercicio, asociado a un impacto estadsticamente significativo a nivel de diversos resultados clnicos tales como la estancia hospitalaria y mortalidad por todas las causas, aspectos que deben ser tenidos en cuenta a futuro para la implementacin de guias claras para el manejo de esta emergente patologia.

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Este trabajo se realizo sin recibir ningn apoyo de fuentes externas y sin relacin con ninguna compaa farmacutica. No hay ningn conflicto de inters en su realizacin. Especiales agradecimientos al Dr. Hernando Vargas por la orientacin brindada como tutor metodolgico. A su vez a la Dra. Venus Alma Appel por el aporte de los estudios incluidos. A mi familia, novia y amigos por el apoyo incondicional.

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