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PHARMACOCINETIQUEPHARMACOCINETIQUE

administration
administration

Distribution

PKPK

PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE administration Distribution PK PK cible pharmacologique
PHARMACOCINETIQUE PHARMACOCINETIQUE administration Distribution PK PK cible pharmacologique

cible

pharmacologique

DISTRIBUTION

Le médicament est transporté par le sang jusqu’à son site d’action:

I. Possibilité d’interactions avec les constituants du sang.

II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et les organes.

d’interactions avec les constituants du sang. II. Diffusion plus au moins rapide vers les tissus et

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

I. Interactions avec les constituants du sang: fixation protéique.

Seule la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet pharmaco!

la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet
la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet
la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet
la fraction libre d’un médicament est susceptible de diffuser vers l’organe cible et d’exercer un effet

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

II. Diffusion vers les tissus:

Certains organes disposent de structures limitant la diffusion:

- Barrière hémato-encéphalique

- Barrière foeto-placentaire

- Protéines d’efflux: glycoprotéines, MRP….

Activité pharmacologique in vitro n’est pas une garantie d’activité thérapeutique!

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

II. Diffusion vers les tissus: optimisation index thérapeutique

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

- L-dopa: lipophile, passe la B.H.E. atteinte des neurones OK

- Toxicité (cardiaque, digestive) liée à action périphérique de la dopamine!

- Administration d’inhibiteur de dopa-décarboxylase (carbidopa, bensérazide).

- Inhibiteur: ne passe pas B.H.E bloque spécifiquement L-dopa périphérique!

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique

DISTRIBUTION: répercussion thérapeutique Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: L-Dopa dopamine

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa:

Ex: traitement Parkinson: administration de L-Dopa: L-Dopa dopamine dopa-decarboxylase (-) dopamine

L-Dopa

dopamine dopa-decarboxylase (-) dopamine
dopamine
dopa-decarboxylase
(-)
dopamine

dopa-decarboxylase

dopa-decarboxylase (-) dopamine dopa-decarboxylase L-Dopa actif BHE tox Carbidopa L-dopa centrale active,

L-Dopa

actif
actif

BHE

(-) dopamine dopa-decarboxylase L-Dopa actif BHE tox Carbidopa L-dopa centrale active, L-dopa périphérique
tox
tox
(-) dopamine dopa-decarboxylase L-Dopa actif BHE tox Carbidopa L-dopa centrale active, L-dopa périphérique

Carbidopa

L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!

dopamine dopa-decarboxylase L-Dopa actif BHE tox Carbidopa L-dopa centrale active, L-dopa périphérique désactivée!

I- DISTRIBUTION DANS LE COMPARTIMENT SANGUIN.

A. FIXATION AUX PROTEINES PLASMATIQUES

Formation d ’un complexe protéine-médicament.

Formation d ’un complexe protéine-médicament. Médicament sous forme liée et sous forme libre. Protéines

Médicament sous forme liée et sous forme libre.

Protéines concernées :

1- Albumine

2- α1-glycoproteine acide (orosomucoïde)

3- Globulines α, β, χ

4- Lipoproteines

Le complexe médicament-protéines est caractérisé par:

- La constante d’affinité

- Le nombre de sites de fixation

- Le % de médicament fixé

EXEMPLE:

Détermination de la constante d ’affinité

SI P = [ ] DE LA PROTEINE AU TEMPS T

M = [ ] DU MEDICAMENT AU TEMPS T

L’interaction protéine-médicament obéit à la loi d’action de masse :

P + M

k1

obéit à la loi d’action de masse : P + M k1 k2 P − M

k2

P M

à la loi d’action de masse : P + M k1 k2 P − M Ka

Ka

=

[P

M]

[P]

×

[M]

Si Po = [ ] TOTALE EN PROTEINE

Il est possible de déterminer :

= Cte D'AFFINITE

r = nbre de moles de médicament liées par mole de protéine.

r =

[P

M]

[Po]

B. CLASSIFICATION DES MEDICAMENTS EN FONCTION DU % DE LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES

1- médicaments fortement fixés (> 90%)

2- médicaments moyennement fixés (30 a 90%)

3- médicaments faiblement fixés (<30%)

1- MEDICAMENTS FORTEMENT FIXES (> 90%)

Médicaments « acides faibles »

- Fixation exclusivement à l ’albumine

- Fixation réversible

- Peu de sites

- Saturation et interaction possibles

Exemples :

- Diurétiques

- Barbituriques

- Hypocholestérolémiants……

Médicaments « bases faibles »

- Fixation avec :

- Fixation réversible

- Nombreux sites

- lipoprotéines

- Glycoprotéine

- χ-globuline

- Pas de saturation , peu d’interactions

Exemples :

- β-bloquants

- Nombreux antidépresseurs…

C. QU’IMPLIQUE LA FIXATION PROTEIQUE ?

Seule la forme libre est considérée comme active et diffuse vers les tissus!

Forme liée = forme de stockage ou de transport.

Toute fluctuation du % en forme libre :

ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l ’effet pharmacologique
ou de transport. Toute fluctuation du % en forme libre : Modification de l ’effet pharmacologique

Modification de l ’effet pharmacologique Modification du volume de distribution

Le plus souvent, si forte fixation:

du volume de distribution Le plus souvent, si forte fixation: Volume de distribution et index thérapeutique

Volume de distribution et index thérapeutique faibles!

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Taxotère® (docétaxel): cytotoxique (sein, poumons).

Index thérapeutique étroit, forte fixation protéique.

Fixation à α1-glycoprotéine (orosomucoïde)

Echappement thérapeutique chez certains patients!

Diminution forme libre active?

Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible?

Mais moins de toxicités chimio-induite?

Diminution forme libre active? Perte de diffusion vers les tissus tumoraux cible? Mais moins de toxicités

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Phase II-multicentrique.

180 patients, NSCLC.

61 ans (43-72) , 118, 62 .

Docétaxel 100 mg/m² perfusion courte, toutes les 3 semaines.

Suivi des: réponses, survies, toxicités.

les 3 semaines. Suivi des: réponses, survies, toxicités. Le taux d’orosomucoïde influe t’il sur l
les 3 semaines. Suivi des: réponses, survies, toxicités. Le taux d’orosomucoïde influe t’il sur l

Le taux d’orosomucoïde influe t’il sur l ’efficacité thérapeutique du Taxotère?

Ex: Orosomucoïde et Taxotère®

Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l) 9 mois 5 mois 16 mois
Orosomucoïde élevée (>1.85 g/l)
9 mois
5 mois
16 mois
élevée (>1.85 g/l) 9 mois 5 mois 16 mois Orosomucoïde faible (<1.11) The median survival varied
élevée (>1.85 g/l) 9 mois 5 mois 16 mois Orosomucoïde faible (<1.11) The median survival varied

Orosomucoïde faible (<1.11)

The median survival varied from 15.6 months for patients with a low AAG (AAG <= 1.11 grams/liter) to 5.5 months for patients with a high AAG (AAG >= 1.85 grams/liter).

Orosomucoïde: facteur prédictif de réponse sous Taxotère!

D. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA FIXATION PROTEIQUE

Variation de la fixation si :

- Fluctuations des concentrations en protéines plasmatiques.

- Modification de la conformation de l’albumine.

- Compétition sur une même site de fixation

A cause de :

1- l’âge.

2- toute pathologie modifiant protéinémie.

3- les interactions médicamenteuses.

E- FIXATION AUX ELEMENTS FIGURES.

L ’importance de cette liaison est appréciée par le rapport érythro- plasmatique pour 1 ml de sang:

Qté de Médicament au niveau des Hématies

Qté de Médicament au niveau du Plasma

/ml de sang

Si rapport > 1,

des hématies dans le transport du principe actif.

fixation érytrocytaire élevée, rôle important

Conséquences :

érytrocytaire élevée, rôle important Conséquences : Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma)

Dosage à partir du sang total (au lieu du plasma) pour déterminer la PK du médicament!

Peut jouer le rôle de réservoir! Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®). • Anticancéreux, cytotoxique, cancers

Peut jouer le rôle de réservoir!

Ex: patients sous oxaliplatine (Eloxatine®).

• Anticancéreux, cytotoxique, cancers digestifs.

• Oxaliplatine: séquestration dans les érythrocytes.

• Toxicité limitante: neurotoxicité aiguë + chronique!

• Protocoles néoadjuvants: chimiothérapie + chirurgie.

• Protocoles néoadjuvants: ch imiothérapie + chirurgie. neurotox neurotox +++ • Cas de neurotoxicité sévère
neurotox
neurotox
néoadjuvants: ch imiothérapie + chirurgie. neurotox neurotox +++ • Cas de neurotoxicité sévère tardive,
neurotox +++
neurotox
+++

• Cas de neurotoxicité sévère tardive, post-chirurgie!

• Origine???

• Exérèse chirurgicale cancer colorectal + méta hépatiques.

• Chirurgie lourde, risque hémolytique + hémorragique.

• Hémolyse: relargage d’oxaliplatine dans l’organisme neurotox tardive!

II- DISTRIBUTION TISSULAIRE.

• Répartition du médicament dans l ’ensemble des tissus et des organes.

• Impacte sur activité pharmacodynamie (tissu cible).

• Impacte sur PK + PK/PD!

• Ex: amiodarone (Cordarone®).

- Accumulation dans les tissus profonds (muscles, graisses).

- Notion de Réservoir! Elimination biliaire pendant 7 mois!

- Demi-vie: 28-50 jours! Entretien: prise 5j/7 (fenêtre thérapeutique).

- Persistance de l ’effet pharmacologique plusieurs semaines après arrêt de la prise (10-30j) !

A. FACTEURS QUI INFLUENCENT LA DISTRIBUTION TISSULAIRE

1- Fixation aux protéines plasmatiques

Facteur limitant de la distribution tissulaire

Exemple :

Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine.

distribution tissulaire Exemple : Acide salicylique, fixation élevée à l ’albumine. Faible distribution tissulaire!

Faible distribution tissulaire!

2- Fixation aux tissus.

Souvent plus importante car :

Affinité élevée pour les protéines tissulaires

Affinité élevée pour les acides nucléiques

tissulaires Affinité élevée pour les acides nucléiques Affinité pour les graisses Exemple : Imipramine,

Affinité pour les graisses

Exemple :

Imipramine, propranolol… fixation élevée aux glycoprotéines tissulaires

: Imipramine, propranolol… fixation élev ée aux glycoprotéines tissulaires Distribution tissulaire importante.

Distribution tissulaire importante.

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

- Ex: molécules lipophiles se concentrent dans les masses grasses.

lipophiles se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t

pentobarbital

se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a
se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a

thiopental

se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a
se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a
se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a
se concentrent dans les masses grasses. pentobarbital t h i o p e n t a

Liposoluble +

Liposoluble +++

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament

3- Caractéristiques physicochimiques du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l

pentobarbital

physicochimiques du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente
physicochimiques du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente

thiopental

du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente dans
du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente dans
du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente dans
du médicament pentobarbital t h i o p e n t a l diffusion lente dans

diffusion lente dans le SNC

diffusion rapide, gradient de concentration élimination rapide du cerveau!

4- Vascularisation, irrigation des tissus et des organes

- Atteinte de l’organe cible dépendante du niveau de vascularisation!

- Influence de certaines pathologies cardio-vasculaires.

- Peut-être mis à profit en oncologie: défauts de vasculature tumorale!

- Ciblage passif.

• EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ».

• EPR effect: « Enhanced Permeability Retention ». Disruptions Disruptions par chimiotactisme dans dans la la
Disruptions Disruptions par chimiotactisme dans dans la la vasculature vasculature tumoral par chimiotactisme tumoral
Disruptions Disruptions par chimiotactisme dans dans la la vasculature vasculature tumoral
par chimiotactisme tumoral
Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm
Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm
tumoral Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm Nanoparticules Nanoparticules < < ∅ 100 ∅
tumoral Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm Nanoparticules Nanoparticules < < ∅ 100 ∅
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tumoral Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm Nanoparticules Nanoparticules < < ∅ 100 ∅
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tumoral Fenestrations Fenestrations ∅100 ∅100 nm nm Nanoparticules Nanoparticules < < ∅ 100 ∅

Nanoparticules Nanoparticules < < 100 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des tumeurs!

100 ∅ 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des
100 ∅ 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des
100 ∅ 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des
100 ∅ 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des
100 ∅ 100 nm nm ne ne diffusent diffusent des tumeurs! qu’à qu’à proximité proximité des

5- Régulations des transporteurs

- Atteinte de l’organe cible dépendante de l’expression de transporteurs membranaires!

- Diffusion facilitée (transporteurs nucléotidiques équilibratifs, ex: hENT1, 2…)

- Transport actif (transporteurs nucléotidiques concentratifs, ex: hCNT1, 2…)

- Pompes à efflux (ex: MRP)

- Il existe des dérégulations génétiques impactant sur l’expression des protéines de transport/efflux!

- Défaut de distribution vers l’organe cible peut être à l’origine d’un échappement thérapeutique!

5- Régulations des transporteurs

- Ex: Survie sous gemcitabine en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3.

en fonction de l’expression d’hENT1 et hCNT3. Maréchal R et al. Clin Ca ncer Res 2009;15:2913-2919

Maréchal R et al. Clin Cancer Res 2009;15:2913-2919

©2009 by American Association for Cancer Research

et hCNT3. Maréchal R et al. Clin Ca ncer Res 2009;15:2913-2919 ©2009 by American Association for

6- Affinités particulières

6- Affinités particulières Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause
6- Affinités particulières Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause

Forte concentration de la plupart des médicaments au niveau hépatique ( à cause de l ’intense activité métabolique + vascularisation + localisation)

Réactions chimiques entre certains tissus et certains médicaments

7- Comment améliorer la distribution?

- Vectorisation médicamenteuse

améliorer la distribution? - Vectorisation médicamenteuse Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage
améliorer la distribution? - Vectorisation médicamenteuse Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage
améliorer la distribution? - Vectorisation médicamenteuse Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage

Ex: liposomes 2° et 3° génération: pegylation, ciblage actif (MoAB, protéines de fusion).

Ex: IFN pégylés (Vivaféron-peg®): distribution ++, t 1/2 x10!

Application Application des des nanotechnologies nanotechnologies aux aux sciences sciences pharma: pharma: « « Nanomédecine Nanomédecine » »

nanotechnologies aux aux sciences sciences pharma: pharma: « « Nanomédecine Nanomédecine » »

EN RESUME

BONNE DISTRIBUTION TISSULAIRE SI :

Faible liaison aux protéines plasmatiques

Forte affinité pour les tissus

Forte proportion de forme non ionisée

Liposolubilité élevée

Bonne irrigation des tissus ou des organes concernés

III- VOLUME DE DISTRIBUTION

= « Permet de quantifier la répartition du médicament dans l’organisme ».

A. VOLUME DE DISTRIBUTION INITIAL

= « Rapport entre la dose administrée par i.V. ou i.A. et la concentration plasmatique ou sanguine du médicament extrapolée au temps 0 ».

V =

Dose

Co

EN L OU L/kg

B. VOLUME APPARENT DE DISTRIBUTION

= A l ’état d ’équilibre, se défini comme une cste de proportionnalité entre la quantité de médicament dans l ’organisme et la concentration mesurée dans le milieu de référence choisi.

V =

Qte DE MEDICAMENT DANS L'ORGANISME

[ ] DU MEDICAMENT DANS LE PLASMA

REPOSE SUR LE PRINCIPE DE DILUTION D ’UNE MOLECULE DANS L ’ORGANISME.

QUANTITE DE PRODUIT 10 mg
QUANTITE DE PRODUIT
10 mg

DONC :

DOSAGE = 10 mg/L

V ?

V =

10

10

= 1L

QUANTITE DE PRODUIT 10 mg
QUANTITE DE PRODUIT
10 mg

DONC :

DOSAGE = 1 ug/L

V ?

V =

10

10 -3

= 10 000 L

Très grandes variations du volume de distribution (Vd) :

Vd

compartiment de distribution

Exemples

(l/kg)

   

Héparines

Insuline

0,05

Plasma

Phénylbutazone

Warfarine

Aspirine

   

Théophyline

0,2

Eau Extracellulaire

Aténolol

Pénicilline

   

Ethanol

0,55

Eau Totale

Paracétamol

Indométacine

   

Morphine

>2

Stockage Tissulaire

Propanolol

Imipramine

VOLUME DE DISTRIBUTION = VOLUME VIRTUEL

Pas de correspondance physiologique!

Si Vd élevé :

VIRTUEL Pas de correspondance physiologique! Si Vd élevé : Distribution importante Répartition ?????????? Au-delà de
VIRTUEL Pas de correspondance physiologique! Si Vd élevé : Distribution importante Répartition ?????????? Au-delà de

Distribution importante

Répartition ??????????

Au-delà de Vd >1 L/kg: capacité de diffusion importante!

C. FACTEURS QUI MODIFIENT LE VOLUME DE DISTRIBUTION

1- Etats

physiologiques

- âge (nouveaux nés: moindre liaison, personnes âgées: hypoalbuminémie

- grossesse

- corpulence (modification ratio masse grasse, moindre distribution des molécules polaires!).

2- Etats pathologiques

)

- Insuffisance hépatique (hypoalbuminémie)

- Insuffisance rénale (baisse capacité de fixation, hypoalbuminémie)

- Autres pathologies: arthrite rhumatoïde, états post-op, syndromes inflammatoires aigüs