CURSO 0506

Tema 28. Mecanismos moleculares de sealizacin. Jerarqua de la sealizacin hormonal. Tipos de hormonas. Tipos de receptores hormonales. Mecanismos bioqumicos generales de sealizacin. Receptores de membrana. Receptores asociados a protenas G y protenas G. Segundos mensajeros hormonales. Protenas con actividad enzimtica ligadas a membrana. Protenas efectoras. Receptores protena quinasas y ligados a protena quinasa. Mecanismo de accin del glucagn y de la insulina. Receptor de xido ntrico. Mecanismo de accin de las hormonas esteroides y tiroideas. Papel de las principales hormonas implicadas en la regulacin del metabolismo energtico. .

SEALIZACION SEGN LA RAPIDEZ DE LA RESPUESTA Lenta, efecto en horas/dias:

por hormonas endocrinas, factores de crecimiento implica siempre cambios de expresin gnica por hormonas/factores paracrinqs y autocrinas puede o no implicar cambios genticos por neurotransmisores no implica cambios de expresin gnica

Rpida: efecto en minutos/horas

Muy rpida: efecto en segundos o menos

SEALIZACION SEGN LA DISTANCIA EMISOR-RECEPTOR Endocrina Paracrina Autocrina Clula-clula Sinptica

BIOQUMICA 1 de Medicina
Dpto. Biologa Molecular Javier Len

(Lodish et al. Molecular Cell Biology, Freeman CO. 2000)

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Tema 28

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Tema 28

Clasificacin qumica de las molculas sealizadoras extracelulares

1. Pptidos y protenas.

Propiedades de los principales tipos de hormonas endocrinas

- Oligopptidos: endorfinas, vasopresina, hormona liberadora tiroidea, - Polipeptidos: Glucagn, Insulina, H. de crecimiento, renina, H estimulante de los folculos (FSH), H luteinizante (LH), H estimulante del tiroides (TSH), eritropoyetina, factores de crecimiento, interleucinas, etc serotonina (Trp), melatonina (Trp), GABA (Glu), glutamato, histamina (His), catecolaminas (adrenalina, noradrenalina, dopamina) (Tyr), acetilcolina (Tyr) cortisol, aldosterona, vitamina D, andrgenos, estrgenos, etc.

Esteroides Retroinhibicin de la sntesis Mecanismo de secrecin Unin a protenas plasmticas Vida en plasma Tiempo de accin Receptores S Difusin S Horas Horas-das

H. tiroideas S Proteolisis S Das Das

H. peptdicas S Exocitosis Raramente Minutos

Catecolaminas S Exocitosis No Segundos

2. Derivados de aminocidos (AA):

3. Esteroides y derivados (precursor: colesterol): 4. Hormonas tiroideas (derivadas de la Tirosina).

Tiroxina (T4) y Triiodotironina (T3) prostaglandinas y leucotrienos

Minutos/horas Segundos Membrana plasmtica Membrana plasmtica

5. Derivados del cido araquidnico: 6. Oxido ntrico

Nucleares Nuclear o citoplsmicos

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Tema 28

Tipos de receptores segn localizacin celular

a) De membrana (de hormonas hidrosolubles)
De siete dominios / Acoplados a protenas G (GPCR) Proten-tirosina quinasas Asociados a proten-tirosina quinasas Ser/Thr quinasas Canales inicos De hormonas esteroideas (receptores nucleares) De retinoides (receptores nucleares) De hormonas tiroideas (receptores nucleares) De oxido ntrico

Interruptores bioqumicos en sealizacin intracelular

RECEPTOR DEL ESTIMULO

b) Intracelulares (de hormonas liposolubles)

GDP

GTP

GDP

GTP

Prot.G
INACTIVA

Prot.G GTPasa
ACTIVA

SEAL*

Tipos de receptores segn su actividad bioqumica

a) Activan protenas G grandes
Acoplados a protenas G (GPCR) o

RECEPTOR SEGUNDOS MENSAJEROS

b) Activan actividad protena quinasa (propia o de otra quinasa asociada)

Proten-tirosina quinasas Asociados a proten-tirosina quinasas Serina/Treonina quinasas Tyr
Protena sealizadora

Protena Tyr quinasa

P
Tyr

c) Se unen a DNA y regulan genes

Tyr fosfatasa Ser/Thr fosfatasa

Protena sealizadora

SEAL*
P

Receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides

d) Permiten o impiden el paso de iones

Canales inicos

Ser

Thr

Ser

Thr

INACTIVA

Protena Ser/Thr quinasa

P
ACTIVA

e) Guanilato ciclasa (receptor de NO)

RECEPTOR SEGUNDOS MENSAJEROS
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Tema 28

Mecanismo de accin hormonal (hormonas hidrosolubles)

Hormona Modificacin de Actividad de enzima ligada al receptor

Estructuras de los receptores acoplados a protenas G

Fuera

Receptor

Protena G

Citosol

Receptores acoplados a Protenas G

Modificacin de actividad enzimtica ligada a membrana

Dominio extracelular (Sitio de unin del ligando)

Segundo mensajero

Modificacin de protenas efectoras

Dominio intarcellar (interaccin con protenas G)

Cambios en la expresin de genes

Ligando

Efecto Biolgico

ACTIVACIN DE PROTEINAS G

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Tema 28

Ciclo de las protenas G heterotrimricas

Activacin de las protenas G

La subunidad G es desactivada por la hidrlisis del GTP, dando de nuevo la forma inactiva (unida a GDP), la cual se reasocia con complejo para dar el complejo trimrico inactivo Pi En el estado inactivo la subunidad est unida a GDP y formando un complejo con las subunidades

GDP

INACTIVACION

GTP ACTIVACION GDP

GDP

Ligando

GTP

La subunidad G activada (unida a GTP) se disocia del complejo e interacciona con sus dianas celulares

GTP

GDP

GTP
PROTEINAS DIANA

GDP

Produccin de segundos mensajeros

Estructura de una protena G trimrica inactiva

La unin del ligando induce la interaccin del receptor con la Protena G, y a su vez estimula el intercambio de GDP por GTP

(Modificado de Cooper, The Cell Saunders, 1997l, pag 530)

ANIMACION http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html

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Mecanismo de accin hormonal (hormonas hidrosolubles)

Hormona Modificacin de Actividad de enzima ligada al receptor

Cinco principales segundos mensajeros hormonales

NH2 N N N N
O H H O OH
-

O HN H2N
CH2 H H O

N N N

Receptor

CH2
H H

O
H H OH

Protena G
-

O P O

O P O

Receptores acoplados a Protenas G

Modificacin de actividad enzimtica ligada a membrana

ATP

AMP Cclico (cAMP)

Adenilato Ciclasa
cAMP PPi H2O

GMP Cclico (cGMP)

Fosfodiesterasa
AMP

Segundo mensajero

Modificacin de protenas efectoras

Cambios en la expresin de genes

H2C O C R1 | R2 - C O C H | H2C OH O

2-

O 3P
1

H O OH OH H

O
H

PO32-

H
41

OH H

2PO 3

1,2- Diacil-glicerol

Inositol 1,4,5 trisfosfato

Ca2+

Efecto Biolgico

Iones Calcio

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Tipos de subunidades G
N
Ligando
H7 H1

Activacin de adenilato ciclasa y PKA por protenas G

G
C

GDP s

GTP

GTP

Protena G Heterotrimrica

Adenilato ciclasa activa

Receptor
ATP PPi

Gs Golf

Gi

Gq

Gt (Transducina)

otras

AMPc Regul. Regul. Regul. Regul Regul.

Estimula Adenilato ciclasa

Inhibe Adenilato ciclasa

Estimula Fosfolipasa C

Estimula Guanilato ciclasa

Estimula PLA2, canal de K, etc

Catal.

Catal.

Proteina quinasa A activa (dmero)

Catal. A Catal. Proteina quinasa inactiva (tetrmero: dos ubunidades regualdoras+ Dos subunidades catalticas

FOSFORILACION EN SER/THR DE OTRAS PROTEINAS EFECTORAS

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Tema 28

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Actividad de la adenilato ciclasa

Exterior

Activacin de PLC por protenas G

GDP

GTP

N Citosol

Adenilato ciclasa (6 isoformas) C PPi

Receptor

Salida de Ca++ de vesculas del retculo endoplsmico

IP3

ATP
N O- O-

NH2 N N
O

NH 2

Fosfolipasa C

PIP2

DAG

IP3

cAMP
O

N N CH2 H H O
O

N N Calmodulina Calcio

Ca++

PKC Proteina quinasa C activa

O-

O -P-O-P-O-P O-CH2 O O O H H OH

H H OH
-

O P O

H OH

Activa Inactiva

(10-8

M)

(X20)

cAMP fosfodiesterasa

Protena quinasa C

Protena Quinasa C

AMP
Acumulacin de cAMP en una neurona estimulada con serotonina
(Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, Garland Pub. 2002)

Animacin GPCR PLC-Ca http://entochem.tamu.edu/G-Protein/index.html

NO http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/IP3.html --> GRCP IP3

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Tema 28

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Transduccin de la seal olfativa

Prof. M.D. Delgado. Tema 17. Material de apoyo
Receptor Adenilato ciclasa Na+ Ca++ Canal inico (se abre por cAMP)

l de io r o at rd a 17 o c m Re Te
G (olf) Na+ Ca++

Depo lariza cin

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2004

"for their discoveries of odorant receptors and the organization of the olfactory system"

Columbia University New York, NY, USA; Howard Hughes Medical Institute b. 1946 1/2 of the prize

Howard Hughes Medical Institute University of Washington; Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA. B 1947 1/2 of the prize

http://www.wiley.com /college/pratt/04713 93878/student/anima tions/signal_transduc tion/index.html

Richard Axel

Linda B. Buck

http://nobelprize.org/medicine/laureates/2004/

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Tema 28

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Tema 28

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Una clula olfatoria-un tipo de receptor de olor Transduccin de la seal visual

Na+ Ca++ Canal inico (abierto por cGMP, se cierra al caer cGMP)

LUZ

Rodopsina

Fosfodiesterasa

Transducina

Se cierra el canal

Hiperpo

larizaci n

(Berg, Tymoczko and Stryer. Biochemistry. Freeman and Co. 2002)

LUZ

Un cdigo combinatorio para oler muchas cosas

11-cic-retinal

all-trans-retinal

Isomerizacion Rodopsina: http://www.blackwellpublishing.com/matthews/rhodopsin.html

Otras protenas G interviene en la neurotransmisin en sinapsis

Animacion adrenalina canal Ca http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html

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Tema 28

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RESUMEN
Canal de Na/Ca Gs Ad Ciclasa [cAMP] PKA Otras enzimas*

Tipos de receptores segn su actividad bioqumica

a) Activan protenas G grandes
Acoplados a protenas G (GPCR)

Ej: Adrenalina en adipocitos, TSH en tiroides, ACTH en suprarrenal, etc * Glucgeno sintasa fosforilasa, Piruvato quinasa, Fosfofructoquinasa, CREB

b) Activan actividad protena quinasa (propia o de otra quinasa asociada)

Proten-tirosina quinasas Asociados a proten-tirosina quinasas Serina/Treonina quinasas

Gi

Ad. Cicl.

[cAMP]

PKA

c) Se unen a DNA y regulan genes

Receptores de hormonas esteroideas, tiroideas y retinoides

Gq

IP3 PLC DAG

canales de Ca++ PKC

[Ca++] citosol

d) Permiten o impiden el paso de iones

Canales inicos

Otras enzimas

e) Guanilato ciclasa (receptor de NO)

Ej: Vasopresina en hgado, acetilcolina en msculo liso, trombina en plaquetas,

G olf

Ad. Cicl.

[cAMP]

Apertura de canales de Ca++/Na+

Gt/transducina

cGMP fosfodiesterasa

[cGMP]

Cierre de canales Ca++/Na+

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21 24

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Activacin de receptores tirosina-quinasa

Insulina, IGF-1, PDGF, EGF, VEGF, FGF, NGF, GDNF

Sealizacin por Protenas G-pequeas (Ras)

Farnesilo, para anclarse a la membrana

GDP P Tyr Receptor activado P Tyr PI

RAS

RAS

GTP

PA

Tyr Tyr P P La unin del ligando provoca la dimerizacin del receptor y activacin de su dominio Tyr-quinasa

GDP GTP

Centro activo de la actividad protein Tyrquinasa

Los receptores sufren una autofosforilacin en una o ms tirosinas de la parte intracelular

Protena adaptadora que reconoce P-Tyr del receptor (hay varias, se expresa una u otra segn el tejido)

Protena intercambiadora de GDP/GTP (o GEF= GTP Exchanfe Factor), que es activada por la proteina adaptadora Hay tres protenas Ras y unas 50 protenas Gpequeas (superfamilia Ras) en nuestro genoma.

Muchos tumores humanos tienen un gen Ras mutado, que da lugar a una protena constituvamente unida a GTP (=activa)

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23 25

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Tema 28

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Ruta de sealizacin por protenas Ras

La unin del ligando induce dimerizacin y transfosforilacin del receptor en Tyr. Una protena adaptadora (PA) reconoce estas Tyr-P y activa una protena intercambiadora de GTP/GDP, que a su vez activa Ras.

Transmisin de seal por PI3K

PI(4)P

PI(3,4)P2 = PIP2

P Tyr P

P Tyr P Subunidad Reguladora

P Subunidad Catalitica

P P ATP
ADP

P P
3

P Tyr

P Tyr

Tyr

RAS PA GEF

GTP

RAF ATP

PI3K
La protena Ras activada une quinasa unida a membrana (Raf) y activa su actividad quinasa. Raf activa (fosforilando) a la quinasa MAPKK

PKB

activa

MAPKK P
La quinasa MAPKK fosforila en Ser y en Tyr a la MAPK, que es as activada. MAPK se trasloca al ncleo donde activa ciertos factores de transcripcin.

Ser ATP MAPK P Ser Tyr P Ncleo

SUPERVIVENCIA CELULAR
PKB

inactiva

PKB = AKT
P

MAPK = ERK Mitogen Associated Protein Kinase MAPKK = MEK

ATP

FACTORES DE TRANSCRIPCION

RAS: http://www.bio.davidson.edu/courses/Immunology/Flash/MAPK.html

RAS-domino http://www.learner.org/channel/courses/biology/units/cancer/images.html

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Tema 28

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Tema 28

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Transduccin de seal desde receptores de citoquinas

Eritropoyetina, Trombopoyetina, GH, IL-6, IL-11, LIF, IL3. IL-5, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-4, IL-9

Sealizacin desde receptores de TGF y de BMPs

BMP TGF RI La unin del ligando a una cadena del receptor induce la actividad quinasa de la otra

P P JAK P JAK P La unin del ligando provoca su dimerizacin y la unin de la quinasa JAK. JAK fosforila en Tyr al receptor P JAK P P JAK P P JAK P Un tipo factor de transcripcin (STAT) se une a Tyr-P del receptor y es a su vez fosforilado en Tyr por JAK. S/T

Co-FT STA
T

RII

FT

P STA T

FT

FT

EL receptor fosforila en Ser/Thr un tipo de protena que es a su vez factor de transcripcin (FT). Este FT fosforilado dimeriza con otra protena

P P

El dmero entra al nucleo y activa genes

Ncleo
Los FT fosforilados son as activadas para dimerizarse y translocarse al ncleo. El dmero activa la transcripcin de genes especficos. ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION DE GENES DE RESPUESTA A TGFb y a BMPs

P P

DNA

ACTIVACION DE LA TRANSCRIPCION DE GENES DE RESPUESTA A LAS CITOCINAS

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Receptores Efectos de la insulina sobre el metabolismo energtico

Entrada de glucosa (msculo) Entrada de glucosa (hgado) Sntesis de glucgeno (hgado, msculo) Degradacin de Glucgeno (hgado, msculo) Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado, msculo) Sntesis de Acidos Grasos (hgado) Sintesis de TAG (tejido adiposo)

Hormonas/Citocinas ario neces No es er esto d apren Hormonas y citocinas inductoras de

proliferacin. PDGF, EGF, VEGF, FGF, NGF, GDNF Hormonas y citocinas inductoras de

Receptores Tyr-quinasa

Receptores asociados a Tyr-quinasas (JAKs)

proliferacin y diferenciacin celular Eritropoyetina, trombopoyetina, GH, IL-6, IL-11, LIF, IL3. IL-5, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-4, IL-9

DE MEMBRANA

Efectos del glucagn sobre el metabolismo energtico

Degradacin de glucgeno (hgado) Sntesis de glucgeno (hgado) Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo)

Receptores asociados a protenas G

Muchas hormonas endocrinas, con efectos en el metabolismo GLUCAGON, ADRENALINA, dopamina, serotonina, histamina,, glutamato, GABA(B), acetilcolina (muscarnico) Angiotensina II, GABA (A), acetilcolina (nicotnico) Citocinas y hormonas relacionadas con la diferenciacin, apoptosis y metabolismo, pero normalmente no sealizan cambios metablicos importantes ni inducen proliferacin celular: TGF, BMPs,TNFs INSULINA, IGF-1

Receptores canales inicos

Receptores Ser-quinasa

Efectos de la adrenalina sobre el metabolismo energtico

Degradacin de glucgeno (hgado y msculo) Sntesis de Glucgeno (hgado y msculo) Glucolisis hasta piruvato (msculo) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo) Secrecin de glucagn Secrecin de insulina Frecuencia cardiaca, presin sangunea, broncodilatacin

Receptores de TNF

Receptor de Insulina e IGF1 INTRACELULARES

Guanilato ciclasa citoslica Receptores nucleares

Oxido ntrico Glucocorticoides, mineralocorticoides, progesterona, estrgenos, andrgenos, retinoico, T3, vit D, eicosanoides

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Tema 28

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Tema 28

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Sealizacin desde el receptor de la insulina Efectos de la insulina sobre el metabolismo energtico

Entrada de glucosa (msculo) Entrada de glucosa (hgado) Sntesis de glucgeno (hgado, msculo) Degradacin de Glucgeno (hgado, msculo) Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado, msculo) Sntesis de Acidos Grasos (hgado) Sintesis de TAG (tejido adiposo)
Insulina -S-S

Receptor de insulina: 4 polipptidos unidos por puentes diusulfuro

-S-S

Glucosa

-S-S-

GLUT4 P
Tyr Tyr Tyr P Tyr

Efectos del glucagn sobre el metabolismo energtico

Degradacin de glucgeno (hgado) Sntesis de glucgeno (hgado) Glucolisis hasta AcetilCoA (hgado) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo)

Otras

Insulin Receptor Substrate 1 Tyr

IRS1
P

Catalitica PI3K Regulad.

Glucosa

RAS

Prot. Adaptadora

PKB

Efectos de la adrenalina sobre el metabolismo energtico

Degradacin de glucgeno (hgado y msculo) Sntesis de Glucgeno (hgado y msculo) Glucolisis hasta piruvato (msculo) Gluconeognesis heptica Degradacin de TAG (tejido adiposo) Secrecin de glucagn Secrecin de insulina Frecuencia cardiaca, presin sangunea, broncodilatacin

MAPK

IRS1-Tirosina fosfatasa
-OH

-OH HO-

Pncreas, clulas beta Otros tejidos Otros tejidos

Insulina IGF1 IGF2

InsR IGF1R IGF2R

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Tema 28

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Tema 28

32

Transmisin de seal por PI3K

PI(4,5)P2 PI(4)P PI (3,4,5)P3 PI(3,4)P2
NH2 HN CH2 CH2 C NH2+

Sntesis de oxido ntrico

O 2 NADPH 2 O2 2 NADP+ 2 H2O HN CH2 CH2 CH2 H2N CH COOC NH2

NO

P Tyr P Subunidad Reguladora Subunidad Catalitica

P P ATP P 3

P
H2N

CH2 CH COO-

NO sintasa (FAD)

PI3K

PKB

Arginina

Citrulina

activa

?
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998
"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system"

IRS1 fosforilado o Receptor tirosina Quinasa-fosforilada

PKB

inactiva
(PKB = AKT)

SUPERVIVENCIA CELULAR

PI (3,4,5)P3 = Fosfatildilinositol 3,4,5-trisfosfato PI3K = Fosfatidilinositol-3-quinasa PKB = Protena kinasa B

Robert F. Furchgott
SUNY Health Science Center Brooklyn, NY, USA. b. 1916

Louis J. Ignarro
University of California School of Medicine Los Angeles, US b. 1941

Ferid Murad
University of Texas Medical School at Houston ,USA b. 1936

Parece una irona del destino que me hayan prescrito de nitroglicerina como medicina. La han llamado Trinitrin para no confundir a los farmcuticos y al pblico. Tu querido amigo,

A. Nobel
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1998/illpres/medicine.html

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Tema 28

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Tema 28

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Sntesis de oxido ntrico

NH2 HN CH2 CH2 CH2 H2N CH COOC NH2+ 2 NADPH 2 O2 2 NADP+ 2 H2O HN CH2 CH2 CH2 H2N CH COOO C NH2

Receptor del NO = Guanilato ciclasa soluble (citoslico)

Hemo NO
(Lodish et al. Molecular Cell Biology, Freeman Co. 2000)

NO sintasa (FAD)

Arginina

Citrulina
GTP cGMP

Receptor del NO = Guanilato ciclasa soluble (citoslico)

Hemo

Efecto del xido ntrico en msculo liso

Terminal nerviosa

Acetil-colina
(Lodish et al. Molecular Cell Biology, Freeman Co. 2000)

Clula de msculo liso

GMP
Citrulina + NO PDE

GTP

cGMP

Arg + O2

NOS

Clula endotelial

sGC GTP

cGMP

RAPIDA RELAJACION DE MUSCULO LISO

eNOS: Sintetasa de xido ntrico (endotelial) sGC: Guanilato ciclasa soluble PDE: cGMP fosfodiesterasa

VASODILATACIN

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Tema 28

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Tema 28

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Las mismas seales y receptores distintas respuestas segn la clula

RESPUESTAS INDUCIDAS POR HORMONAS MEDIADAS POR AMPc Tejido Higado Msculo Adiposo Ovario Hormona Adrenalina, Glucagn Adrenalina ACTH, Adrenalina LH TSH ACTH Vasopresina Respuesta Glucogenolisis Glucogenolisis Lipolisis Secrecin de progesterona Secrecin de hormona tiroidea Secrecin de cortisol Reabsorcin de agua

Sildenafil) (Viagra)

Tiroides Corteza suprarenal Rin

RESPUESTAS A HORMONAS MEDIADAS POR IP3/DAG Tejido Higado Pncreas Msculo liso Plaquetas Mastocitos
HIGADO:

GMP
NO PDE

Hormona Vasopresina Acetilcolina Acetilcolina Trombina (unin de antgeno)

Respuesta Glucogenolisis Secrecin de amilasa Contraccin Agregacin Secrecin de histamina

sGC GTP

cGMP

GPCR Adenilato ciclasa cAMP Activacion PKA glucogenolisis

EPITELIIO OLFATIVO: GPCR Adenilato ciclasa cAMP apertura canal inico impulso nervioso

Hay diferencias en los niveles de protenas sealizadoras intermediarias y/o distintas isoformas segn el tejido
(Alberts, Biologa Molecular de la Clula)

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Tema 28

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Sealizacin por hormonas liposolubles

Especificidad del sildenafil sobre cGMP fosdodiesterasas (PDEs)
Isozima PDE5 PDE1 PDE3 PDE11 PDE6 Organo Pene Corazn, cerebro, vasculatura Corazn Corazn, pituitaria, testculos Retina Actividad 100% 1,25% 0.02% 0.12% 10%
N Dominio de activacin de transcripcin Dominio de unin a DNA y de unin a co-activadores Dominio de unin a la hormona HORMONA C

Esteroideas Retinoides (cido retinoico) Vitamina D3 Tiroideas

Transduccin de la seal visual PDE6

LUZ Rodopsina Fosfodiesterasa Na+ Ca++ Canal inico (abierto por cGMP, se cierra al caer cGMP)

Ncleo

Transducina

Se cierra el canal

Hiperpo

larizaci n

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