Hepatopatias na criana:

Abordagem diagnstica
Prof. Luiz Alberto Gastaldi Dpto Pediatria UFSC 1. Introduo: a. Noes morfolgicas: O fgado o maior rgo macio do corpo humano e interpem-se estrategicamente entre a circulao esplncnica e a sistmica, recebendo sangue venoso da veia porta, formada pelas veias mesentricas (superior e inferior) e esplnica, e sangue arterial da artria heptica que trazem nutrientes, toxinas, bactrias, vrus para o interior do rgo. A micro-circulao intra-heptica inicia nos espaos porta, onde ramos da veia porta e da artria heptica misturam-se nos sinusides que terminam nas veias centro-lobulares. Os sinusides so formados por cordes de hepatcitos que trocam substncias com a circulao atravs do espao peri-sunusoidal (Espao de Disse) para veia centro-lobular e canalculos linfticos. No lado oposto ao sinusides, os hepatcitos se comunicam com os canalculos biliares por onde drena a bile que flui no sentido dos espaos porta. Nos sinusides existem macrfagos fixos que fagocitam vrus e bactrias procedentes do intestino. (Observe a figura abaixo).

b. Noes funcionais: Para entender o dinamismo da participao funcional do fgado vamos citar alguns fatos fisiolgicos: Um sexto do dbito cardaco passa pelo fgado constantemente em condies normais. A hipovolemia, choque, o exerccio e at a posio ortosttica prejudicam a circulao heptica. Os cidos biliares secretados no duodeno tem 85% do total reabsorvido no leo terminal e este ciclo se faz de 4 a 6 vezes todos os dias sendo que a parte que se elimina 1

pelas fezes deve ser sintetizada pelo fgado para refazer o pool sistmico dos cidos biliares. Existe um processo constante executado pelo fgado de depurao, detoxicao, motificaco de substncias pelos hepatcitos (Ex.: bi.indireta bi.direta, amnia uria, glicognio glicose e vice-versa), alm da j mencionada fagocitose de vrus e bactrias provenientes do intestino so neutralizadas pelos macrfagos dos sinusides. Assim, nos pacientes cirrticos, com shunts na microcirculao heptica, de modo que parte do sangue deixa de passar pelos sinusides, h diminuio da funo fagocittica, e tem maior tendncias infeco sistmica. Observe um resumo das funes do fgado na manuteno da homeostase corprea: i. Produo de energia: por hidratos de carbono: Frutose e galactose glicose glicognio (Glicogenose). Glicose cido pirvico+gua+energia (Gliclise); por Lipdios:Triglicerdios cidos graxos. cidos graxos corpos cetnicos+gua+energia; por protenas: Aminocidos cido pirvico+gua. ii. Sntese de substncias: Albumina, alfa 1e 2 globulina, Alfa e beta lipoprotena, Complemento: C1-C3-C6, Alfa-feto-protena, transferrina e ceruloplasmina, fibrinognio, protrombina, IV,VII,IX e X , anti-trombina, plasminognio, fosfolipdios, cidos biliares, colesterol, vitaminas E e D. iii. Catabolismo: Insulina, hormnio do crescimento, parato-hormnio estrognio, corticides, NH3 NH4, BI BD, drogas. iv. Armazenamento: vitaminas lipossolveis, vitaminas hidrossolveis, glicognio. v. Defesa orgnica: Fagocitose pelos macrfagos dos sinusides (clulas de Kupffer). 2. Diagnstico das hepatopatias: Quais as dificuldades?: O fgado tem grande capacidade de regenerao estrutural e de reserva funcional. Por isso, as doenas hepticas (Hepatocelulares) que no produzem ictercia podem ser pouco sintomticas e ter evoluo silenciosa e lenta, apresentando manifestaes tardias quando o quadro j est avanado. Alm disso, a etiologia ampla das hepatopatias e a falta de sistemtica de investigao, tanto semiolgica quanto de utilizao de exames colaboram para dificultar e atrasar o diagnstico enquanto o paciente est sob cuidados do Pediatra geral. Os motivos da consulta ao Pediatra geralmente so: hepatomegalia e/ou esplenomegalia, ictercia, hematmese, sinais de hepatopatia crnica, ou exame complementar alterado: Enzimas, marcadores virais ou exame de imagem. Lembre-se: As questes a serem definidas no mbito das hepatopatias so: Existe realmente doena heptica?. aguda ou crnica? H disfuno hepatocelular ou canalicular biliar?. H alterao vascular (hipertenso portal)?. Qual o diagnstico etiolgico?. Qual o tratamento? 3. Qual a conduta do Pediatra geral ou mdico de ateno primria para o diagnstico de hepatopatia?: Fazer uma histria clnica e o exame fsico completos e sistematizao da investigao, considerando os dados semiolgicos, e o conhecimento interpretativo dos exames laboratoriais bsicos (transaminases, bilirrubinas, gama-gt, eletroforeses de protenas, TAP, entre outros) e analisar as hipteses com base em diagnstico diferencial amplo freqentemente facilitam o diagnstico final. Nesse sentido, apresentamos um diagnstico diferencial de hepatomegalia ao final e vamos salientar elementos importantes a serem pesquisados: a. Do fgado: A palpao e percusso determinaro as dimenses e caractersticas. O fgado normal tem: Borda inferior: 1 cm do rebordo costal (RCD na LHCD). Borda superior: 6-7 espao intercostal (EIC na LHCD). Caractersticas: indolor, fibro-elstico, liso, bordo fino. Essa avaliao pode indicar, ento, se o fgado est patologicamente alterado por doena aguda (consistncia normal, superfcie lisa, e doloroso ao exame clnico) ou crnica (consistncia endurecida, no doloroso a palpao e pode ter superfcie nodular). Lembre-se: Devido evoluo assintomtica a histria pode no determinar o exato incio do problema.

b. Do Bao: Quando palpvel poder ser indicativo de doena infecciosa (Bacteriana ou viral), infiltrativa (celulas leucmicas), acmulo (lipdios, mucopolissacarides), congesto vascular (hipertenso portal). Lembre-se: Ultra-som heptico e do sistema portal com doppler diagnosticar se existe hipertenso porta. c. Da funo hepatocelular: So indicadores de insuficincia heptica: Irritabilidade, sonolncia, torpor, coma (Encefalopatia heptica). Petquias, equimose, sangramento: (Alterao da coagulao). Edema perifrico e ascite (Baixa sntese de albumina). Hipoglicemia (Alterao no metabolismo da glicose). Ictercia progressiva (Alterao no metabolismo da Bilirrubina). Diminuio do tamanho do fgado: (Necrose ou fibrose heptica). Lembre-se: TAP alterado sem resposta a vitamina K fortalece muito o diagnstico de insuficincia hepatocelular. Existe uma classificao (Child-Pugh) para definir e uniformizar diagnstico de insuficincia heptica e determinar conduta inclusive para indicao de transplante heptico: (Vide abaixo)

i. Da funo biliar: So indcios de alterao biliar. Presena de ictercia de tonalidade esverdeada, fezes descoradas, urina escura, prurido (na criana maior).Lembre-se: A ictercia aparece quando j est 3 a 4 vezes o valor normal do seu nvel sico. Na dvida, solicitar exame de billirrubina srica: se o total maior que 3 mg% com frao direta maior que 20% sempre patolgica. ii. Da circulao heptica: A hipertenso portal pode ocorrer por doena do parnquima heptico (cirrose) sendo mais grave; ou dos vasos por obstruo da veia porta, veias centro-lobulares, ou veia hepticas. A classificao da hipertenso leva em conta o ponto de obstruo em relao aos sinusides. Assim: 1. Na obstruo ps-sinusoidal: teremos fgado congestivo (aumentado), ascite importante e resistente ao tratamento, bao normal e pouco risco de sangramento (H pouca formao de varizes no esfago) 3

2. Na obstruo sinusoidal: teremos fgado cirrtico (diminudo e endurecido), ascite, bao grande, e grande risco de sangramento por varizes de difcil controle devido presena de alterao da coagulao. 3. Na obstruo pr-sinusoidal: teremos fgado normal (dimenses e funo), ausncia de ascite, bao muito grande, grande risco de sangramento devido a grandes varizes. Lembre-se: Alm do Ultra-som, o paciente deve fazer videoendoscopia digestiva para avaliar presena e aspecto das varizes. (Vide figura abaixo)

d. Diagnstico diferencial de hepatomegalia: mecanismo e etiologia: i. Obstruo Vasculo-sinusoidal: promove aumento do leito vasculo-sinusoidal. Fgado congestivo 1. Supra-heptica:Falncia cardaca grave (Pericardite, tamponamento, miocardite). 2. Intra-heptica: Das veias hepticas (BuddChiari), ou das veias centrolobulares (Doena veno-oclusiva) ii. Obstruo biliar: produz dificuldade de fluxo biliar e aumento do leito biliar. 1. Intra-heptica: (Doena de Caroli, Fibrose heptica congnita). 2. Extra-heptica: (Atresia da vias biliares. Cisto do coldoco). iii. Acmulo de substncias: H aumento do volume do citoplasma dos hepatcitos e no do seu nmero por: 1. Gordura: (Desnutrio, Obesidade,NPP ,Diabetis, Corticide, Lipidoses). 2. Glicognio: (Glicogenoses). 3. Muco-polissacrides:(Mucopolissacaridoses). 4

4. Miscelnia: (Deficincia de Alfa -1- anti -tripsina, Hemocromatose, Galactosemia, Doena de Wilson). iv. Inflamao: H aumento das clulas inflamatrias por processo inflamatrio de natureza diversa: 1. Viral: (Hepatite aguda e crnica). 2. Bacteriana: (Sepse, abscesso, colangite). 3. Parasitria: (Larva migrans visceral, abscesso por scaris). 4. Txica: (Drogas). 5. Auto-imune: (Lupus, hepatite auto-imune). v. Infiltrao: Por clulas estranhas: 1. Tumores primrios: (Hiperplasia nodular focal, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, hemangioma, Hamartoma). 2. Metstases: (Linfoma Leucemia, histiocitose, neuroblastoma, tumor de Wilms). 4. Exames complementares: Os exames para estudo de hepatopatias podem ser classificados em: a. Exames de Rotina geral: hemograma com plaquetas e reticulcitos, VHS e PCR (avaliao de atividade inflamatria), parcial de urina e parasitolgico de fezes. b. Exames de avaliao do fgado ou Hepatograma: avalia a funo hepatocelular, biliar, presena de leso de hepatcitos: transaminases, bilirrubinas total e fraes, gamaglutamil-transpeptidase (gama-gt), eletroforese de protenas, tempo e atividade de protrombina. c. A estes associa-se o pedido de um Exame de imagem: Ultra-som do fgado e vias biliares e do sistema portal. d. Exames direcionados ao Quadro Sindrmico: 1. Hipertenso portal: Ultrason com doppler + Endoscopia. 2. Colestase neonatal: Rotina especfica. 3. Doena metablica: Triagem para erros inatos na urina, perfil dos aminocido na urina e sangue. e. Exames direcionados a Etiologia Especfica. Se o exame clnico aponta para diagnstico etiolgico, alm solicit-lo poderemos dispensar outros fazendo investigao menos abrangente obviamente. Exemplos: 1. Hepatites virais: Marcadores virais. 2. Hepatite auto-imune: Gamaglobulinas, anticorpos de auto-imunidade. 3. Deficincia de alfa-1-anti-tripsina: Alfa-1-AT srica. 4. Fibrose cstica: Tripsina imuno-reativa srica, dosagem de cloro no suor (Teste do suor). 5. Glicogenose: Glicemia de jejum, gasometria, cido rico. 6. Doena de Gaucher: Glicolicocerebrosidase srica, Clula de Gaucher (Mielograma). 7. Mucopolissacaridoses: Glicosaminoglicanos na urina. 8. Doena de Wilson: Exame oftalmolgico (anel de Kaiser-Fleicher) cerulopasmina e cobre srico e urinrio de 24 horas. f. Exame anatomopatolgico: A confirmao de doena heptica especfica, ou de alterao de estrutura do fgado, ou controle de tratamento pode necessitar de exame anatomopatolgico: do fgado, da medula ssea ou de outros locais como a pele. g. Exames de imagem: Pode ser necessrio avaliao com imagens mais detalhadas e definidas ou mesmo dados no fornecidas no ultra-som. Ento, o mdico especialista solicitar estudos tomogrficos, ou ressonncia magntica com ou sem contraste, ou cintilografia com radioistopos. Por exemplo, ressonncia das vias biliares define se uma lactente com colestase severa tem via biliar extra-heptica, a angioressonncia do sistema porta vai verificar se existe shunts importantes espontneos que podero ter significado prognstico e de conduta na hipertenso portal. 5

Colestase neonatal
1. Sinonmia: Colestase neonatal, Colestase neonatal prolongada, ictercia neonatal colesttica, hepatite neonatal senso lato ou idioptica. 2. Definio: Quadro sindrmico de etiologia muito ampla e de expresso clnica geralmente montona caracterizado por ictercia de tonalidade esverdeada na pele e mucosas, colria, hipo ou acolia das fezes que se prolonga alm da segunda semana de vida e hepatomegalia. 3. Importncia: A colestase a principal manifestao da doena hepatobiliar do lactente com uma incidncia estimada de 1:2.500. Ateno especial a todo recm-nascido (RN) com ictercia que se prolongue por mais de 2 semanas de vida. A abordagem peditrica da hiperbilirrubinemia direta do recm-nascido merece os mesmos cuidados dispensados na preveno do kernicterus provocado pela hiperbilirrubinemia indireta, pois a demora no diagnstico e retardo no tratamento alm de 8 semanas pode resultar em cirrose biliar. 4. Etiopatogenia: A colestase resultante da reduo da sntese dos cidos biliares ou reduo do fluxo devido a bloqueio funcional ou anatmico intra ou extra-heptico da excreo dos componentes biliares para o intestino delgado. Uma grande variedade de afeces que provocam colestase no lactente devido a alteraes anatmicas das vias biliares por dilatao extra-heptica ou cisto de coldoco, dilatao intra-heptica (ou doena de Caroli), hipoplasia sindrmica (ou doena de Alagille) e hipoplasia no sindrmica, atresia das vias biliares, colangiopatia obstrutiva infantil ou alteraes funcionais por infeces e doenas gentico-metablicas. Nas prtica, observa-se que em cerca de 70% a 80% no existe alterao anatmica e muitos tem boa evoluo. Como no se encontra etiologia especfica so denominados hepatite neonatal idioptica (HNI). Cabe chamada de ateno para a atresia das vias biliares que na maioria das vezes no anomalia congnita mais um processo de fibrose das vias biliares ps-natal (Colangiopatia obstrutiva infantil). Abaixo citamos uma classificao das causas de colestase. a. Colestase de causa secundria: i. Imaturidade heptica (Prematuros). ii. Hipoperfuso e hipoxia neonatal grave. iii. Infeco bacteriana: sepse, ITU. iv. Hepatite neonatal congnita: STORCH, parvovrus B19, listria, TB. v. Hepatopatia por infeco ps-natal: Coxsackie, Echo, Adeno,Varicela, CMV, Herpes simples:1, 2, Herpes humano 6. ( Os virus B e C smente se produzir falncia heptica). vi. M-formao biliar: cisto de coldoco. vii. Perfurao espontnea de via biliar. viii. Obstruo biliar ou bile espessa: NPP, furosemida, ceftriaxona, hemlise, jejum prolongado, fibrose cstica, cirurgia digestiva. ix. Deficit hormonal: tiroxina, cortisol, GH. x. Cromossomopatias: 18, 21, 22. 6

b. Primria: i. Anomalias das vias biliares: Hipoplasia das vias biliares, Cisto de coldoco, Atresia das vias biliares. ii. Hipoplasia ductal (Sindrome de Alagille: mutao JAG1-cromos.20). iii. Colestase intra-heptica familiar progressiva (CIFP): mutao cromossomial: 1. 1 - 18q: defeito na ATPase tipo P alter. transporte de fosfolilidios, 2. 2 - 2q24: defeito SGPG: alter. transporte de cido biliar, 3. 3 - 7q21: defeito MDR3: alter. transporte de fosfatidilcolina. iv. Erro inato do metabolismo de cido biliar: 1. Def. de beta-HO-delta-5C27- esteride desidrogenase/isomerase, 2. Def. delta4-3-oxosteride 5-beta redutase, 3. Def. da enzima clivadora de 24,25 dihidrooxicolanco. v. Metablicas: 1. Colestase como clnica principal: Zelweger (ausncia de peroxissomas), Aagenaes (colestase norueguesa com lifedema), Colestase de grupos tnicos (esquimos, indios americanos). Deficiencia de alfa-1-antitripsina, Fibrose cstica, Niemann Pick A e C. 2. Colestase e falncia heptica. Tirosinemia, Galactosemia, Intolerncia hereditria frutose, Hemocromatose neonatal, Wolman, Linfohistiocitose homofagoctica.
5. Diagnstico: As dificuldades no diagnstico se devem quadro clnico montono e pouco especfico,

etiologia ampla, patogenia complexa e ainda no totalmente clara, dificuldade de diferenciar colestase da atresia da via biliar e das outras causas. Por isso, a conduta pode ser sistematizada: a. Confirmar o diagnstico de colestase: Ictercia verdnica + Colria e hipo ou acolia + bilirrubina direta em nvel igual ou superior a 3 mg/dl ou igual ou maior que 20% da bilirrubina total e GamaGT elevada.. b. Proceder o diagnstico de permeabilidade das vias bilares: necessrio investigao de doena hepatobiliar e, requer encaminhamento, em carter de urgncia (antes de 8 semanas de vida), para um centro de referncia que disponha de recursos propeduticos adequados e equipes clnica e cirrgica experientes com a finalidade de reconhecer precocemente as afeces passveis de tratamento clnico ou cirrgico. Objetivos: Estabelecer o diagnstico das afeces cirrgicas em 5 dias teis. Correo cirrgica da atresia biliar antes de 60 dias de vida. Correo cirrgica imediata do cisto de coldoco. Bipsia heptica. U.S. + R.M. vias biliares. Colangiografia trans-operatria. c. Diagnstico etiolgico: Diagnosticar as doenas clnicas passveis de tratamento especfico (p. ex., galactosemia, frutosemia, ITU etc.). Aconselhamento gentico para a famlia, nos casos de doenas hereditrias (p.ex., galactosemia, deficincia de alfa-1-antitripsina etc.) Para isso so indispensveis: Internao imediata, sobretudo se h acolia fecal. Kanakion 5 mg, intramuscular ou endovenosa, dose nica (preveno de hemorragia intra-craniana). US abdominal (primeiro dia) com 4 a 6 horas de jejum. Observao diria e portanto evolutiva da cor das fezes com a criana
em dieta lctea e sem medicamentos coloridos e guardar as fezes em recipiente protegido da luz.. 6. Exames para o diagnstico de colestase: a. Hemograma, Coagulograma, plaquetas, tempo de protrombina,Tempo e tromboplastina parcial

ativado b. Bioqumica (sangue): bilirrubinas, aminotransferases (AST, ALT), fosfatase alcalina, gamaglutamiltransferase, glicemia, uria e creatinina, triglicrides e colesterol, clcio e fsforo, eletroforese de protenas. 7

Urina: urina rotina, pesquisa de substncias redutoras na urina (Clinitest) e urocultura. Triagem de erros inatos do metabolismo no sangue e na urina. Alfa-1-antitripsina: dosagem e fenotipagem. Sorologia: VDRL, HBsAg e anti-HBc total, Toxoplasmose: imunofluorescncia e ELISA IgM, Citomegalovrus: ELISA IgM, Rubola: ELISA IgM, HIV: ELISA IgM, Western Blot e PCR. g. Imagem: Radiografia simples de trax, crnio, coluna e ossos longos, Ultra-som abdominal, Cintilografia hepatobiliar com 99m Tc-DISIDA, Colangiografia pr-operatria (trans-hepatobiliar ou endoscpica) ou operatria. h. Bipsia heptica: aps realizao de US e coagulograma i. Outros: Sdio e cloreto no suor, Alfa-fetoprotena, Dosagem de succinil-acetona na urina, Galactosemia, Cromatografia urinria de hidratos de carbono, Atividade da galactose 1-fosfatouridil-transferase (GALT) em hemcias ou fibroblastos cultivados, T3, T4 e TSH sricos, Hemocultura, Mielograma, j. Exame oftalmolgico: Exame oftalmolgico: solicitar pesquisa de coriorretinite, mancha vermelho-cereja
c. d. e. f. (doena de Niemann-Pick), catarata e embriotoxon posterior (por lmpada de fenda ).

7. Tratamento: a. Geral: Vitaminas A,D,E,K. Triglicerdio(TCM). Colerticos: Fenobarbital, c. Ursodeoxiclico b. Especfico: ATB: Lues, toxoplasmose, infees gram (-). Restrio diettica: galactosemia,

frutosemia, tirosinemia. Suplementao de enzima: Fibrose Cstica, Doena de Gaucher. c. Cirrgico: Porto-entero-anastomase(Kasay): na atresia de vias biliares extra-heptica(AVB) com diagnstico precoce. Transplante heptico: AVB com diagnstico tardio, AVB intra-heptica e cirrose. Leitura recomendada: 1. Google + Protocolos diagnsticos y teraputicos em Pediatria Associocion Espanhola de Pediatria (AEP) 2. Google + HepCentro