Damage a) infiammation x intensity x time b) normal or abnormal load of an abnormal joint Disability - early: related with infiammation (reversible)

- late: related with permanent articular damage (non-reversible)

Response to therapy (moderate, good) vs. low disease activity vs. remission

T2T

Early RA 2. Early diagnosis

- diagnosi di AR: non esistono criteri diagnostici - individuazione casi a prognosi severa CRITERI CLASSIFICATIVI ARA 1987 sensibilit 91.2% specificit 89.3% (80.9% e 88.2% per AR < 1 anno) Positivit di almeno 4/7 criteri - Almeno 3/14 aree articolari coinvolte (IFP, MCF, polso, gomito, MTF, caviglia, ginocchio; dx-sx) - Rigidit mattutina di almeno 1 ora - Artrite simmetrica - Mani (MCF-IFP) e polsi da almeno 6 settimane - RF+ - Alterazioni radiologiche
- Noduli reumatoidi

CRITERI CLASSIFICATIVI per AR (algoritmo a punteggio: sommare lo score delle categorie A-D) A. Coinvolgimento articolare (tumefazione e/o dolorabilit) 1 grandi articolazioni 2-10 grandi articolazioni 1-3 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni) 4-10 piccole articolazioni (con o senza coinvolgimento di grandi articolazioni) >10 articolazioni (almeno 1 piccola articolazione) B. Sierologia ( necessario almeno 1 test per la classificazione) FR negativo e ACPA negativi FR a basso titolo o ACPA a basso titolo FR ad alto titolo o ACPA ad alto titolo C. Reattanti di fase acuta ( necessario almeno 1 test per la classificazione) PCR normale e VES normale PCR elevata o VES elevata D. Durata dei sintomi 6 settimane 6 settimane
Meeting supportato da

SCORE

0 1 2 3 5 0 2 3 0 1 0 1

llllllllllllllllllll

per classificare un paziente come affetto da AR definita necessario un punteggio totale 6

Early RA artrite reumatoide precoce

Riconoscere e trattare la malattia il pi precocemente possibile: sono disponibili ora terapie pi efficaci che modificano il decorso

1) Early suspicion and referral 2) Early diagnosis 3) Early therapy

Sviluppo di erosioni dallesordio clinico 3 mesi: < 10 26% 6 mesi: 45% 12 mesi: 62% 24 mesi: 75%

Smolen, ACR 2000

Early Referral Algorithm for suspected RA

Rapid referral to a rheumatologist advised in the event of clinical suspicion of RA, which may be supported by the presence of any of the following:
1. 2.

3 swollen joints MTP/MCP involvement squeeze test positive Morning stiffness 30 minutes

3.

- better long term outcome if treated by a rheumatologist - better long term outcome if treated < 12 weeks - early referral even if RF neg., RX neg., ESR/CRP neg. - NSAIDS can mask signs d symptoms - corticosteroids should not be prescribed before diagnosis
Emery, et al. Ann Rheum Dis 2002:61;290-297

AR - clinica
MANIFESTAZIONI ARTICOLARI MANIFESTAZIONI PARA-ARTICOLARI (tenosinoviti, borsiti) MANIFESTAZIONI EXTRA-ARTICOLARI - osteoporosi - anemia infiammatoria - amiloidosi reattiva - linfoadenopatia / mal. Linfoproliferative - vasculite: vasi di piccolo e medio calibro; cute, neuropatia periferica, manif. dorgano (noduli, cuore, polmone, rene, occhio etc.) - cuore: pericardite, endocardite/valvulopatia, miocardite, arterite coronarica - polmone: pleurite, interstiziopatia, noduli reumatoidi, sn. di Caplan (pneumoconiosi) infezioni iatrogene, danno da farmaci - rene: amiloidosi, patologia da farmaci (FANS, CSA, etc.) nefrite da AR (GN membranosa, vasculite, fibrillarina, trombosi vena renale) - fegato - SNC/SNP: da patologia rachide cervicale, neurop. Periferica, sn. da intrappolam. - occhio:episclerite/sclerite, Sjgrens, uveite (rara), patologia da farmaci (CS: cataratta, glaucoma; antimalarici: retinopatia, cornea) - sn. di Felty: AR, splenomegalia, neutropenia,

OA

AR

CPPD

AR - clinica
DECORSO monociclico cronico resistente a tutte le terapie 70-80% 60-70 25% 6 mesi < 10% 80-85% 5%

FR+ CCP+ ANA+ Early

STADIO PATOBIOLOGICO (Harris: 1-5) STADIO ANATOMICO (I-IV) STADIO FUNZIONALE (I-IV) CRITERI DI RISPOSTA ALLA TERAPIA (ACR - EULAR) CRITERI DI REMISSIONE

AR - clinica
STADIO ANATOMICO - ACR -I - II - III - IV tumefazione, osteoporosi anche erosioni marginali erosioni marcate, deformit anchilosi

STADIO FUNZIONALE - Steinbrocker - JAMA 1949 -I - II - III - IV fa tutto fa tutto, pur con difficolt serve aiuto; solo poche attivit autonome a letto o sedia a rotelle

RMN in laterale: abbondante panno sinoviale circonda il dente dellepistrofeo

T1

AR - ANEMIA
INFIAMMATORIA / AR ferritina < 55-60 ng/ml pu significare carenza marziale -Se < 20: specificit 80% sensibilit 50% Inibizione midollare da IFN e IFN, indotti da TNF e IL-1 Ridotta risposta a EPO, che aumenta meno del previsto (causa TNF IL1) -Sequestro ferro nel SRE (non viene mobilizzato) -Lieve riduzione sopravvivenza eritrociti INFEZIONE CARENZA MARZIALE DA FARMACI (CSA, MTX, AZA, altri) IRC CARENZA B12 o FOLATI MIELODISPLASIA, NHL, EMOLISI, CID etc VARIE COMBINAZIONI

AR - OSTEOPOROSI
IMMOBILITA FLOGOSI DA MALATTIA ATTIVA
- es. TNFa, IL-1: attivazione osteoclasti diretta, e indiretta (RANKL)

- OP localizzata generalizzata

STEROIDE MTX (inibiz. Osteoblsti)

-perdita maggiore di osso nei primi 6-12 mesi -Ridotto assorb. Intestinale Ca++ -Aumentata perdita renale Ca++ -Inibizione osteoblasti diretta (riduz. Recettore per 1-25OH-D3 -Inibizione osteoblasti indiretta: ipogonadismo, riduz. IGF1 e TGFbeta -Ma: azione inibente IL-1 (quindi anti-OP)

MALNUTRIZIONE / DIETA POVERA IN CA++ e vit.D

Morbo di Still delladulto

In maschi e femmine pi spesso giovani (16-35 aa) spesso preceduto da faringite acuta, che pu recidivare con la recidiva della malattia

Morbo di Still delladulto

Diagnosi differenziale e diagnosi di esclusione
- infezione

- neoplasia (es. linfoma, leucemia, K rene) - connettivite - vasculite - m. di Crohn - Reiter febbrile altre: - sn. Emofagocitica (anche complicanza di m. di Still) - mixoma atriale - reazione a farmaci - m. di Kikuchi, altre

Poliartrite: d. differenziale nelle forme di maggior rilevanza

Artrite reumatoide, m. di Still Connettivite sistemica LES, sn. di Sjgren, sclerodermia, poli/dermatomiosite, MCTD, connettivite indifferenziata Artite psoriasica / spondiloartrite sieronegativa Polimialgia reumatica / arterite temporale Artrite virale; Lyme Artrite da microcristalli (condrocalcinosi, gotta) Artrosi erosiva Vasculite sistemica (es. crioglobulinemia mista) Reumatismo palindromico Altre (es. gonococcica, endocardite, sarcoidosi, paraneo) Oppure: Poliartrite cronica sieronegativa indifferenziata
Semeiotica di laboratorio Semeiotica strumentale Clinica

Early RA 2. Early diagnosis

CLINICAL MANIFESTATIONS and DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

IMAGING

- RX - MRI - ULTRASONOGRAPHY - CT

LAB - RHEUMATOID FACTOR - ANTI-CCP Abs. - ANA

Sezione coronale T1-weighted: erosione testa 3 metacarpo visibile alla RMN ma non alla Rx standard

Early RA 2. Early diagnosis - ultrasonografia

A) Dimostrazione pi precoce erosioni Complementare a Rx in pazienti ad alto rischio, follow-up (es. aree Rx indeterm.) Bene 2a MCF e 5a MTF; multiplanariet Erosioni minime (< 1mm) piccole (1-2), medie (2-4) , grandi (>4mm) B) Visualizzazione lesioni pre-erosive sinovite e tenosinovite (anche power-Doppler per vascolarizazione) Decremento dopo terapia, buon target Valutazione della reale remissione (es. con E.O. negativo) C) Guida a artrocentesi / terapia infiltrativa PRO CONS no radiazioni, poco costoso, ripetibile, portatile operatore-dipendente, molta esperienza, non standardizzato

Ottime prospettive, nuove tecnologie, ma necess. ulteriori studi / standardizazione

AR: erosione minima di 0.6 mm, senza chiare evidenze erosive alla Rx

AR: sinovite MCF con Rx normale; distensione capsula, ipertrofia sinoviale (*), versamento (), aumentata perfusione della membrana sinoviale in power Doppler

Early RA 2. Early diagnosis - Laboratorio

FATTORE REUMATOIDE - AR FR+ (70-80%) - AR FR- (20-30%) a) AR FR+ vs. FR-: 2 malattie diverse b) non specifico per AR c) rilevanza per studio eziopatogenesi

ANTICORPI ANTI-CITRULLINA anti-CPP (cyclic citrullinated peptide) / ELISA 2a generazione sensibilit 30-70% specificit 91-98% Hueber, Clin Exp Rheumatol 2003 Arrays con pannello di pi peptidi citrullinati (lineari e ciclici): sensibilit RF+ e/o anti-citrullina+: sensibilit anche da 85% a > 90% ANA 25% AR; anche possibile overlap con connettivite

Poliartriti - laboratorio
Esami da richiedere in base ad anamnesi ed esame obiettivo; no regole fisse VES, PCR, (fibrinogeno) Emocromo con formula Enzimi epatici, creatinina, uricemia, es. urine Ac. Anti-HCV, HBs Ag fattore reumatoide; ANA ac. anti-citrullina C3/C4, ACLA, LAC, elettroforesi proteica B27, tamp. uretrale e cervicale per Clamidia e Micoplasma Esame liquido sinoviale Altri, sempre se sospetto specifico: es. ANCA, anti-Borrelia, crioglobuline, anti-ENA, anti-DNA, etc.

Early RA 2. Early diagnosis

Early identification of patients with more aggressive disease: possibly, different therapy in different subsets Negative prognostic factors erosions at baseline (and 1 new erosion in f-up) RF+ at baseline many swollen joints PCR ( 2 mg/dl) HAQ (mild 0.5-1, moderate 1-1.5, severe 1.5) DR4+
Aggressive RA (GIARA Study) < 2 yrs: 10SJ (for 6 wks.) and RF+ and 1 erosion 2-5 yrs.: - RF+ and: 10SJ or 1 new erosion (in 6 mos.) - 10SJ and 1 new erosion (in 6 mos.), RF+ or RFClinica di Reumatologia Universit di Udine

artrite reumatoide
Panno sinoviale: tessuto sinoviale a forte tendenza iperplastica e propriet invasiva locale (molto vascolarizzato) - dapprima solo ai margini, dove la membrana sinoviale si attacca alla giunzione condro-ossea; la parte pi attiva; con la sinoviectomia non elimino del tutto tale tessuto nei recessi - poi sempre pi invasivo

Tipi cellulari maggiori 30-50% T cells, Th1>>>Th2, > %CD45Ro+, CD4>CD8 4-10:1 30% macrofagi + sinoviociti tipo A minori fibroblasti (sinoviociti tipo B), B-cells e plasmacellule cellule dendritiche, endotelio, NK, mastociti, altre

Window of opportunity
Disease duration : the main predictor of response to DMARDS
Anderson JJ, et al. Arthritis Rheum 2000;43:22-9.

Therapy after 4 months from disease onset : reduced rate of remission van Vollenhoven RF, et al. Swefot trial. Lancet
2009; 374(9688):459-66.

Early therapy with MTX ( < 3 mos. from diagnosis; < 12 from onset) low disease activity in > 50% Mottonen T, et al. Lancet 1999;353:1568-73.
Lard LR, et al. Am J Med 2001;111:44651.

Early therapy with MTX delayed progression of undifferentiated arthitis into RA

van Dongen H, et al. Prompt trial. Arthritis Rheum 2007;56:1424-32.

Treatment of RA
First 3-6 months 1) Early use of DMARDS 2) Rapid dose step-up if (e.g.MTX to 20 mg/week) 3) Combination therapy
MTX + LEF; MTX + OHC + SSZ; MTX+CSA; MTX + CSA + SSZ

4) Rapid change from 1 to 3

LATER: Biologics

Selection of an Initial DMARD for RA

Agent
Azathioprine

Time to benefit
2-3 months

Potential toxicity
Moderate

Toxicities to monitor
Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemia Myelosuppression, rash, proteinuria, gastrointestinal Myelosuppression, rash proteinuria Macular damage Hepatotoxicity, gastrointestinal Hepatotoxicity, pulmonary, myelosuppression Myelosuppression, proteinuria Myelosuppression, gastrointestinal

Cyclosporin Gold, oral Gold, parenteral Hydroxychloroquine Leflunomide Methotrexate

D-Penicillamine

4-8 weeks 4-6 months 3-6 months 2-4 months 4-8 weeks 1-3 months 3-6 months 1-3 months

High Low Moderate Low Low Moderate High Low

Sulfasalazine

Primer on the Rheumatic Diseases. 12th ed. Atlanta, Ga: The Arthritis Foundation; 2001: 226-232; 599-605. van Riel et al. Rheumatology. 2nd ed. 1998: 5.14.1-5.14.12.

AR registered biologics
DRUG
INFLIXIMAB (Remicade): ETANERCEPT (Enbrel): ADALIMUMAB (Humira): GOLIMUMAB (Simponi): CERTOLIZUMAB (Cimzia): ANAKINRA (Kineret): anti-TNF MoAb (i.v.) TNFRp75-IgG1Fc (s.c.) anti-TNF MoAb (s.c.) anti-TNF MoAb (s.c.) anti-TNF Fab-PEG (s.c) IL1RA (s.c.)

TARGET
TNF TNF TNF TNF TNF IL1

RITUXIMAB (Mabthera): ABATACEPT (CTLA4Ig):

(Orencia)

anti-CD20 MoAb ( i.v.) CTLA4Ig (i.v):

competitio with CD28 to bind B7-1 and 2 (CD80/86) on APC cells: T cell inhibition

B cells T cells (costimulation)

TOCILIZUMAB (RoActemra)

anti-IL6R MoAb

IL-6

Consensus for biologics in RA Friuli Venezia Giulia

Early Arthritis Clinic -1. invio pz.

Sospetto MMG invio paziente Mono, oligo o poliartrite acuta o cronica (> 6 settimane), con esordio sintomi < 6 mesi e diagnosi assente/messa in dubbio

N.B.
SE INCERTEZZE per invio a EAC, considerare: - rigidit mattutina > 30 minuti, con dolorabilit o con squeeze test positivo o - tumefazione articolare correlabile a flogosi

AR e artriti croniche TEAM per diagnosi e terapia precoce

MEDICINA DI BASE early suspicion and referral early diagnosis early clinic; early diagnosis early treatment step-up / combinazione / biologici specialit di riferimento: coordinamento per assistenza e attivit di ricerca

REUMATOLOGIA

MEDICINA DI LABORATORIO; DIAGNOSTICA PER IMMAGINI FISIATRIA FISIOTERAPIA ORTOPEDIA terapia riabilitativa precoce; medico + terapista riab. economia articolare + chinesiterapia terapia chirurgica, artroscopia precocit di intervento quando necessario

PERS. INFERMIERISTICO DEDICATO, PSICOLOGO / PSICHIATRA NEUROLOGO, ASSISTENTE SOCIALE, ALTRI