Casos clnicos 2009-2010 (1) Educacin Continuada en el Laboratorio Clnico CASO CLNICO: Nia de 16 aos con hipercolesterolemia y anorexia

nerviosa Nia de 16 aos de edad que acude a la Unidad de Lpidos enviada desde su Centro de Sa lud por presentar hipercolesterolemia (colesterol total entre 370 y 400 mg /dL (9.5 - 10.36 mmol/L) y ser hija de paciente tratada en esta Unidad. La paciente fue diagnosti cada a los 6 aos de hipercolesterolemia familiar y controlada y tratada en Unidad Peditrica esp ecializada. Se instauraron desde el primer momento cambios dietticos y resinas (colestipol 5 - 15 g/da). Los resultados no fueron satisfactorios. A los 10 aos se instaur tratamiento con 1 0 mg/da de simvastatina y desde los 12 se sustituy por pravastatina 20 mg/da, que contina e n el momento de la consulta. El parto, lactancia materna y primeros aos de vida fueron normales. El desarrollo fsico, psquico y social en la primera infancia no present ninguna alteracin. Menarquia a los 11 ao s. No ha tenido ningn problema reseable en la familia ni en el colegio. Desde hace 12 meses presenta anorexia nerviosa diagnosticada y tratada en Unidad de Trastornos Alimentarios. Ha sido ingresada en 3 ocasiones por este proceso. Sin ciclos mens truales desde hace 18 meses. La madre comenta que la respuesta al tratamiento es adecuad a en este momento y que esta aumentando el peso. En los antecedentes familiares destaca abuela materna (70 aos) con colesterol tot al de 300 350 mg/dL (7.77 9.06 mmol/L) en tratamiento con estatinas. Un hermano de esta (to -abuelo) presenta hipercolesterolemia y cardiopata isqumica que ha precisado revascularizac in con angioplastia (57 aos). La madre (44 aos) con hipercolesterolemia familiar hete rocigota (mutacin en el gen LDLR: 2085 del19), es controlada en nuestra Unidad y realiza t ratamiento desde los 36 aos. En la actualidad toma simvastatina (20 mg/da) mantenindose con un colesterol total entre 300 - 350 mg/dL (7.77 9.06 mmol/L). Permanece a la espera de iniciar ensayo clnico con nuevo frmaco hipolipemiante que ha aceptado. Padre asintomtico, s in dislipemia. No tiene hermanos. En la exploracin fsica no se aprecia arco senil, xantelasma ni xantomas. Buena col oracin de piel y mucosas. Delgadez evidente, extremidades delgadas, aranodactilia. La exploracin pulmonar, cardiaca y abdominal es compatible con la normalidad. Lat

en bien pulsos distales. Peso: 42 Kg (p20) Talla: 1,61 m (p75) IMC: 16,1 TA: 100/70

Casos clnicos 2009-2010 (1) Educacin Continuada en el Laboratorio Clnico Resultados del examen bioqumico: Resultados Valores de referncia Srm-Glucosa; c.sust. 95 mg/dL (5.27 mmol/L) 70-110 (3.9-5.8) Srm-Urea; c.sust. 41 mg/dL ( 6.8 mmol/L) 15-45 (1,7-8,3) Srm-Creatininio; c.sust. 0.8 mg/dL (70.8 mmol/L) 0.5-1.3 (62-124) Srm Urato; c.sust. 3.4 mg/dL (202.3 mmol/L) 2.4-5.7 (142-340) Srm Protena; c.masa 7.6 g/dL (76 g/L) 6-8 (60-80) Srm Albmina; c.masa(CRM 470) 4.8 g/dL (48 g/L) 3.5-5.5 (35-55) Srm-Alanina-aminotransferasa; c.cat. 20 UI/L (0.33 mkat/L) 14-54 (0,15 0,72)

Srm-Aspartato-aminotransferasa; c.cat. 24 UI/L (0.40 mkat/L) 15-41 (0,17 0,57)

Srm Fosfatasa alcalina; c.cat

50 UI/L (0.835 mkat/L) 55-145 (0,75 2,64)

Srm gamma-Glutamiltransferasa; c.cat. 12 UI/L (0.2 mkat/L) 7-50 (0,1 0,9)

Srm l-Lactato-deshidrogenasa; c.cat. 378 UI/L (6.3 mkat/L) 98-192 (1,6 3,2)

Srm Tirotropina; c.subst.arb. 2.31 mU/mL 0.4-4.0 Srm Tiroxina (no unida a protena); c.subst. 0.9 ng/dL (pmol/L) 0.9-2.0 Srm-Triiodotironina (no unida a protena); c.subst. 3.1 pg/mL 3.5-6.1

Resultados del examen de lpidos y lipoprotenas sanguneas: Resultados Valores de referncia Srm Colesterol; c.subst. 420 mg/dL (10.92 mmol/L) 150-200 (3.9-5.2) Srm Triglicrid; c.subst 24 mg/dL (0.27 mmol/L) 50-200 (0.56-2.25) Srm Apolipoprotena A-I; c.masa (OMS/IFCC SP1-01) 123 mg/dL (1.23 g/L)

115-224 (1.15-2.24) Srm Apolipoprotena B; c.masa (OMS/IFCC SP3-07) 205 mg/dL (2.05 g/L) 60-130 (6.0-13.0) Srm Lipoprotena(a); c.massa 12.9 mg/dL (1.29 g/L) 2-30 (0.2-3.0) Srm Colesterol de VLDL; c.subst. 7 mg/dL (0.182 mmol/L) 10-30 (0.26-0.78) Srm Colesterol d HDL; c.subst. 60 mg/dL (1.56 mmol/L) 5-55 (0.13-1.43) Srm Colesterol d LDL; c.subst. 354 mg/dL (9.20 mmol/L) 50-160 (1.3-4.16)

Anlisis de orina practicado dentro de la normalidad. Hematimetria con parmetros de ntro de la normalidad. Con el diagnstico de hipercolesterolemia familiar heterocigota y de trastorno del comportamiento alimentario, se recomienda dieta variada con supresin de alimentos no adecuados, siguiendo las recomendaciones de la SEA (Sociedad Espaola de Arteriosclerosis). E jercicio fsico deportivo con prctica cotidiana y supresin del tratamiento farmacolgico hipocoleste remiante. Se habla con los padres, tranquilizndolos y explicndoles la conveniencia de suspen der el tratamiento para la dislipemia durante un tiempo. Se recomienda seguir las re visiones e indicaciones de la Unidad de Trastornos Alimentarios. Se realizaran de nuevo a nlisis a los 3 meses.

A los 3 meses la situacin de la nia es satisfactoria, ha ganado peso situndose en e l percentil 50 (46 Kg) y se encuentra muy animada. Ha tenido un ciclo menstrual. El resultad o del anlisis practicado ofrece valores sin alteraciones en las determinaciones bioqumicas y he matolgicas practicadas. El colesterol total es de 384 mg/dL, colesterol-HDL 74 mg/dL, coles terol-LDL de 303 mg/dL y triglicridos de 33 mg/dL. A la vista de la buena evolucin y de acuerdo con la nia y los padres se decide reinstaurar resinas (colestipol 10 gramos). En el control realizado a los 6 meses supera el percentil 70 de peso (50Kg) y se encuentra bien. Tiene un buen rendimiento acadmico y realiza actividad deportiva de forma r egular. En el anlisis practicado no se encuentran alteraciones, salvo colesterol total de 340 mg/dL, colesterol-HDL de 69 mg/dL, triglicridos de 45 mg/dL y un colesterol-LDL de 266 m g/dL. Se instaura de nuevo tratamiento con estatinas (atorvastatina 20 mg) estando pendie ntes de la respuesta al frmaco en un nuevo control. COMENTARIO La hipercolesterolemia familiar (HF) es un trastorno autosmico dominante que afec ta al catabolismo de las lipoprotenas de baja densidad. El defecto causante de la misma esta locali zado en el cromosoma 19, gen del receptor de las LDL (LDLR). En los diversos estudios realizados en Espaa se observa que las diversas mutaciones concretas se encuentran siempre con una baja frecuencia en la poblacin, al tratarse de poblaciones genticamente heterogneas. En los sujetos heterocigotos para la enfermedad, la concentracin media de colesterol-LDL se encu entra en torno a 300 mg/dL. Las diferentes mutaciones en el LDLR producen defectos muy dispares en la protena e introducen variabilidad en las concentraciones de colesterol sang uneo. Adems influyen otros mltiples genes y su interaccin con el ambiente en las concentracion es de lpidos. Existen genes que modulan la actividad del receptor e incluso que magn ifican o suprimen el efecto de la mutacin en el LDLR. La enfermedad coronaria es la manifestacin ms grave de la hipercolesterolemia fami liar. Al igual que ocurre con la presencia de xantomas, esta paciente no los presentaba, la historia familiar de cardiopata isqumica es utilizada para el diagnstico de la hipercolester olemia familiar heterocigota (HFH). Por esta razn la frecuencia real de la enfermedad coronaria t iene un sesgo importante, al diagnosticarse la hipercolesterolemia familiar en sus forma s ms aterognicas que adems acuden a los hospitales, con complicaciones de enfermedad cardiovascula

r prematura. La mayor parte de los datos proceden de estudios anglosajones. Antes de la utilizacin rutinaria de eficaces frmacos hipolipemiantes, ms del 50 % de los hombres con HFH presentaban manifestaciones de enfermedad cardiovascular antes de los 50 aos, sin embargo, solamente ocurra en el 12 % de las mujeres. En un estudio realizado en Inglaterra que analiza 526 HFH seguidos durante 10 aos aparece un exceso de riesgo coronario en personas jvenes, sobre todo antes de los 40 aos. Aquellos que sobreviven a una cierta edad, no tie nen un riesgo sustancialmente distinto al de la poblacin general. Seria muy interesante poder identi

ficar los factores que se asocian a la enfermedad coronaria prematura en individ uos con HFH, para poder dirigir los esfuerzos teraputicos que ahora preconizamos para todos lo s pacientes. Aunque no se encuentra relacin con la concentracin de colesterol total, hay una im portante asociacin familiar con un coeficiente de correlacin de muerte por enfermedad coron aria de 0.7 entre hermanos. Tanto en poblacin adulta como infantil el principal determinante nutricional de l as diferencias en las concentraciones sricas de colesterol entre los pases es el porcentaje de gr asa saturada de la dieta. Los estudios necrpsicos demuestran que la aterosclerosis coronaria p recoz o los factores precursores de la arteriosclerosis se inician en la infancia y guardan relacin con alteraciones lipdicas. Las recomendaciones nutricionales que se deben instaurar en nios dislipmicos han d e estar basadas en: -Alcanzar una suficiencia nutricional mediante el consumo de una amplia variedad de alimentos. -Ingesta calrica adecuada para favorecer el crecimiento y desarrollo, alcanzando o manteniendo un peso corporal deseable. -Los cidos grasos saturados deben ser inferiores al 10 % de las caloras, la grasa total en torno al 30% de las caloras totales y el colesterol inferior a 300 mg/da. El tratamiento farmacolgico debe considerarse en los nios de ms de 8 aos de edad, de spus de un ensayo adecuado de tratamiento diettico de 12 meses y cuyo valor de coleste rolLDL siga siendo de ms de 160 mg/dL coexistiendo una historia de enfermedad cardio vascular prematura. En las ltimas recomendaciones de la Academia Americana de Pediatria (www.pediatri cs.org/ cgi/doi/10.1542/ peds.2008-1349) se establecen puntos de inicio del tratamiento con frmacos que dependen del nivel de riesgo. Un nio con seria sospecha de HF pueda ser consi derado como de alto riesgo y en consecuencia el lmite de decisin para el tratamiento ser d e 130 mg/dl (colesterol-LDL). Existen varios ensayos clnicos que han utilizado diversos frmacos utilizados para el tratamiento de la hipercolesterolemia (resinas de intercambio inico, estatinas) con buena res puesta, seguridad y eficacia. Presentan una eficacia comprobada, estn relativamente despr

ovistas de efectos adversos y aparentemente son seguros cuando se administran a los nios. Se han descrito trastornos del crecimiento en nios hipercolesterolmicos en tratami ento diettico. La falta de supervisin de la dieta determin en estos nios un aporte deficiente de caloras, grasa y micronutrientes. El estudio DISC (Dietary Intervention Study in Children) ha

evaluado en 663 nios la eficacia y seguridad de las dietas hipolipemiantes en nios en edad puberal durante 3 aos. Se compararon 2 grupos con pequeas diferencias en el aporte de grasa total (28% vs 33%), porcentaje de grasa saturada (10% vs 12%) y contenido en colesterol (95mg vs 112mg). No aparecieron diferencias en talla ni en peso. El colesterol-L DL fue discretamente ms bajo en el grupo de intervencin y se mantuvo lo que los autores d enominaron bienestar psicolgico . En otro estudio realizado en Espaa con atorvastatina por MT Muoz y cols. en dislipemias familiares en nios prepberes se observan similares hall azgos y no encuentran modificaciones de los factores hormonales que intervienen en el ej e de la hormona del crecimiento. Los trastornos del comportamiento alimentario en nios y adolescentes son un probl ema relevante de salud pblica en los pases desarrollados. Actualmente suponen la tercera enferme dad crnica entre los adolescentes. La anorexia nerviosa (AN) es una enfermedad psicos omtica caracterizada por una alteracin de la imagen corporal y un trastorno de la conduc ta alimentaria. El rasgo clnico principal es la negativa a alimentarse de forma apropiada por un temor irracional ante la posibilidad de ganar peso. No se conoce exactamente la etiolo ga del proceso aunque es indudable que coexisten varios factores (multicausalidad). Se han desc rito factores genticos, psicopatolgicos, socioculturales, de personalidad, exceso de ejercicio fs ico y conflictividad familiar que actuarian como predisponentes. Otros factores, seria n precipitantes como las experiencias relacionadas con la esttica corporal y las restricciones al imentarias voluntarias o involuntarias a consecuencia de viajes o estancias en otros pases, enfermedades infecciosas o dietas prescritas por mdicos. A todos estos, se aaden siempre los fa ctores de mantenimiento o agravacin. Los pacientes tienen alteraciones complejas en el sist ema de los neurotransmisores noradrenrgicos, dopaminrgicos y serotoninrgicos. Recientement e se han relacionado una serie de peptidos gastrointestinales con la regulacin del ape tito, que estaran alterados en estos pacientes produciendo la saciedad tras pequeas ingestas. Inter vienen otros neuropptidos, y ocupa un papel fundamental la leptina. En la anorexia nerviosa la amenorrea est presente, como uno de los criterios incl uidos en el diagnstico, cuando existe una perdida de peso corporal del 10 - 15 %. El inicio d el desarrollo puberal y la aparicin de la menarquia estn ligados a cambios en la relacin peso/tal la y en la composicin de los compartimentos corporales, siendo el porcentaje de tejido graso un

determinante para el comienzo de la menarquia. Entre las numerosas disregulacion es de los sistemas hormonales aparecen trastornos en el eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo. Se s uelen encontrar valores de TSH normales y valores descendidos de T3 y T4. Los valores descendido s de T3 aparecen por una actividad perifrica alterada que transforma en exceso y prefe rentemente las hormonas tiroideas activas en rT3. Esta molcula inactiva desde el punto de vi sta metablico produce un estado hipotiroideo tanto clnico como bioqumico. Existe adems una disreg ulacin de la TRH endgena. Aparecen numerosas alteraciones bioqumicas y metablicas entre las que encontramos modificaciones lipoprotecas con aumento del colesterol unido a las lipoprotenas de alta densidad y una disminucin de los triglicridos. El colesterol u nido a las

LDL aumenta debido a una disminucin de la actividad de los receptores de LDL por el dficit de estrgenos y de hormonas tiroideas. En esta paciente es posible que las alterac iones hormonales tiroideas provocaran un estado hipometablico que aumentara el colesterol sanguneo. La coexistencia del diagnostico de hipercolesterolemia familiar y anorexia nervi osa no es afortunadamente frecuente. No obstante, no es descartable que en esta paciente las medidas de restriccin diettica excesivamente rigurosas condicionadas por la actitud de los pa dres y del mdico, preocupados por una hipercolesterolemia grave, pudieran haber actuado como factor precipitante de la anorexia nerviosa. La instauracin de las dietas hipocolesterolm icas debe hacerse con asesoramiento, atendiendo siempre a las necesidades nutricionales e intentando que sean variadas y no excesivamente restrictivas.