FARMACOCINETICA. Metabolismo y eliminacin de frmacos.

Dr. Pedro Guerra Lpez

Terminacin Terminacin de de la la accin accin de de los los frmacos frmacos

Metabolismo Metabolismo (Biotransformacion)(Biotransformacion)- Higado Higado ExcrecinExcrecin- Riones Riones Higado, Higado, bilis bilis Pulmones Pulmones Redistribucion Redistribucion

Metabolismo. Definicin.

Conversin qumica o transformacin, de frmacos o sustancias endgenas en compuestos ms fciles de eliminar. En trminos de metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metablicos con menor, mayor o distinta actividad farmacolgica.

Metabolismo de frmacos.

Usualmente inactiva el frmaco Puede producir metabolitos activos (e.g., aspirina , aspirina, ). ,diazepam (Valium) )). isoniazida). Puede producir metabolitos toxicos ( (isoniazida). . A menudo resulta en productos polares muy ionizados ionizados. Algunos farmacos se eliminan sin metabolizar ( digoxina). (digoxina).

Concentraciones plasmaticas de diacepam y desmetildiacepam

0.20

Concentration (g/ml)

Diazepam

0.02

Desmethyldiazepam

0.002

Time (hrs)

Metabolismo.Tipos de reacciones metablicas.

Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrlisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en qumicamente ms activo (funcionalizacin) Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugacin, que por regla general inactivan al frmaco. Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acido glucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino cidos)

Metabolismo. Reacciones de primera fase

Las ms frecuentes son las oxidaciones Se catalizan en el sistema de oxigenasa de funcin mixta, cuyo sistema ms importante es el Citocromo P-450 Existen unas 100 isoenzimas del sistema P-450. CYPs tienen pesos moleculares entre 45- 60 kDa. Frecuentemente, dos o ms isoenzimas catalizan el mismo tipo de reaccin, indicando falta de especificidad.

Algunos ejemplos de reacciones de fase 1

Hidroxilacin alifatica: ibuprofeno, pentobarbital Hidroxilacin armatica: fenitoina, propranolol, hormonas esteroides

(N-, O-, S-) Dealquilacin: etilmorfina, aminopirina N- oxidacin, S- oxidacin: clorfeniramina, clorpromacina, cimetidina Dehalogenacin: halotano, metoxiflurano

Metabolismo.Tipos de reacciones metablicas.

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

h Hay 13 familias CYP (1-13)
i 1, 2, 3 son las ms importantes para el metabolismo de

frmacos en humanos. La familias se basan en homologa de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los aminocidos iguales.

h Hay 22 subfamilias (A, B, C...)

i Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de

aminocidos iguales.

h Hay 60 isoformas especficas

i Las ms importantes para el metabolismo de frmacos son:

CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.

La Superfamilia CYP. El citocromo P450

El Citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimas responsables del metabolismo de muchos de los frmacos ms frecuentemente prescritos. La isoforma ms habitual es la 3A4 que representa el 30-60% de las isoenzimas a nivel heptico y el 70% de las formas intestinales. Cuando se utilizan concomitantemente dos frmacos que comparten va metablica pueden aparecer interacciones.

Reaction product

Note the Fe2+ / Fe3+ valence transitions.

Parent drug binds ferric state of enzyme.

Electrons from NADPH via reductase

Molecular oxygen

Contribucin estimada de reacciones enzimaticas fase I y fase II al metabolismo de farmacos.

Algunos frmacos metabolizados va citocromo P450

CYP Participacin Frmaco

2C8, 2C9

15.8%

Tolbutamida, Diclofenaco, Fenitoina, Warfarina

2C18, 2C19

8.3%

Diacepam, Omeprazol, S-Mefenitoina

2D6

18.8%

Codeina, Debrisoquina, Dextrometorfan, Esparteina

3A4, 3A5

34.1

Carbamacepina, Cortisol, Diacepam, Eritromicina, Midazolam, Nifedipina, Omeprazol

Reacciones metablicas de fase 2

Son no-CYP Conjugaciones (isoniacida, procainamida) Glucuronidacin UDP glucuronosiltransferasas (alta capacidad) Sulfatacin sulfotransferases (baja capacidad) Acetilacion N-acetyltransferases (capacidad variable) Otras conjugaciones: O- Metilacin, S-Metilacin Conjugaciones con Aminocidos (Glicina, Taurina, Glutatin)

Vas metablicas comunes en la eliminacin de frmacos

HIGADO
Eliminacin renal sin cambios CYP450 Metabolismo reacciones Fase I Glucuroconjugacin Metabolismo reacciones Fase II Sulfatos R. Fase II OH

CIRCULACION SISTEMICA

VENA PORTA
Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Eliminacin renal

Metabolismo de frmacos: Papel del citocromo P450

Luz Intestinal

CYP3A4

Vena Porta

Farmaco metabolito

Hgado

Glicoproteina-P

CYP3A4

Intestino delgado

Adaptado de Hansten. Science & Medicine. 1998;5:16-25.

Circulacin sistmica

Metabolismo de Frmacos
Factores condicionantes Fenmenos de induccin Fenmenos de inhibicin Metabolismo de primer paso Consecuencias Dosis oral / dosis iv Aumento de la Variabilidad

Algunos Algunos farmacos farmacos inhiben inhiben y y otros otros estimulan estimulan el el metabolismo metabolismo hepatico. hepatico.
Estimulan via aumento de la sintesis de enzimas : Sedantes, tranquilizantes, analgesicos, algunos antihistaminicos. Inhiben disminuyendo la actividad de las enzimas existentes: Cimetidina (Tagamet); secobarbital (Seconal).

Induccin enzimatica

100 Cp Plasma Zoxazolamine (g/ml)

No induction Phenobarbital induction Benzopyrene induction

(Barbiturico)

10

(Benzopirenos de la carne a la barbacoa)

Time (hrs)

Fenmeno Fenmeno de de primer primer paso paso

Se define como la eliminacin de una gran parte del farmaco administrado durante el primer paso a travs de la pared intestinal y el higado. Ocurre cuando hay farmacos de alta extraccin.
La La tasa tasa de de extraccin extraccin seala seala la la cantidad cantidad de de frmaco frmaco que que es es aclarada aclarada en en un un solo . Cuanto . solo paso paso hepatico hepatico. Cuanto ms ms alta alta sea, sea, ms ms depende depende del del flujo flujo hepatico hepatico. Hay propanolol, meperidina )y Hay frmacos frmacos con con tasas tasas de de EH EH cercanas cercanas a a1 1( (propanolol, meperidina) y otros otros con , 0.1, , diacepam . con tasas tasas muy muy bajas bajas, 0.1, como como warfarina warfarina, diacepam o o fenitoina fenitoina.

El proceso es saturable. Ejemplos: Propranolol, imipramina, aldosterona, ciclosporina, Isoproterenol, Lidocaina, Morfina, Nortriptilina, Nitratos.

Eliminacin. Definicin.

Excrecin de un compuesto, metabolito o frmaco no cambiado del cuerpo mediante un proceso renal, biliar o pulmonar.

Vas de eliminacin de frmacos

Va renal Va biliar Otras vas, pulmonar, sudor, piel, saliva, leche...

Eliminacin de frmacos por va renal

Sistemas de eliminacin
Filtracin glomerular Secrecin tubular activa

Fisiopatologa renal
Reabsorcin pasiva Reabsorcin activa

Eliminacin de frmacos por va renal.

FILTRACION GLOMERULAR Factores condicionantes Presin hidrosttica Flujo renal Tamao del poro Unin a protenas plasmticas

Eliminacin de frmacos por va renal.

Es el resultado neto de la

filtracion, reabsorcion, y secrecion Depende del Flujo sanguineo renal = 650-700 ml/min Filtracion glomerular= 125 ml/min

Eliminacin de frmacos por va renal.

SECRECION ACTIVA Factores condicionantes. Transporte activo. transporte mximo. transportadores para bases y cidos. Flujo renal. Unin a protenas plasmticas. Se localiza en el tbulo contorneado proximal y en el distal.

Reabsorcin renal de frmacos

Activa: aminocidos, glucosa, iones y algn frmaco. Pasiva Factores condicionantes Caractersticas fsico-qumicas del frmaco pH de la orina Concentracin del frmaco en sangre

Eliminacin de frmacos por va biliar

Sistemas de eliminacin por transporte activo. Aniones orgnicos. Cationes orgnicos. Sustancias neutras no ionizables. Factores condicionantes. Peso molecular. Competicin entre sistemas.

Circulacin enterohepatica.

Higado

Vena Porta
1

Bilis, conducto biliar

4

Intestino delgado

Eliminacin de frmacos por otras vas

Pulmn Leche- Difusin pasiva Factores condicionantes: unin a protenas leche y pH/pK del frmaco Saliva- difusin pasiva Factores de inters: slo frmaco libre

Eliminacin de frmacos. Farmacocintica cuantitativa

Parmetros farmacocinticos Ke- Constante de eliminacin. aclaramiento. aclaramiento renal. vida media de eliminacin. Tipos de cintica de eliminacin Eliminacin de primer orden o lineal Eliminacin de orden 0.

Parmetros de eliminacin

Ke, Constante de eliminacin: indica en trminos porcentuales la velocidad a la que se elimina un frmaco. Vida media de eliminacin: tiempo que tarda una determinada concentracin plasmtica en reducirse a la mitad. Aclaramiento : Volumen aparente de plasma que queda depurado por unidad de tiempo.