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Sulfonamidas:

Primeros farmacos efectivos administrads por via general para el tratamiento de infecciones bacterianas en el humano. Ellas tienen actividad microbiana muy amplia actuando tanto contra grampositivos como gramnegativos aunque van apareciendo cepas rebeldes. Su efecto general es bateriostatico y la eliminacin del microorganismo depende de los mecanismos celulares y humorales. Espectro antibacteriano: Microorganismos sensibles in vitro: Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Haemophilus ducreyi Nocardia Actinomyces Calymmato-bacterium granulomatis Chlamydia trachomatis

Fraccin de inhibicin minima varia desde 0.1 g/ml hasta 4-64 g/ml En infecciones urinarias, las cepas de E.coli encontradas son usualmente resistentes por lo que las sulfonamidas ya no constituyen un tratamiento de eleccin contra estas infecciones. Mecanismo de accin: Inhiben competitivamente a la dehidropteroato sintasa (enzima bacteriana que provoca la incorporacin de PABA en el acido dihidropteroico, precursor de acido flico). Entonces los anlogos estructurales del PABA ( acido pata- aminobenzoico) evitaran el uso bacteriano del PABA para la sntesis de acido flico por lo que los microorganismos sensibles a las sulfonamidas son aquellos que sintetizan su propio acido flico. Bacterias que utilicen el folato preformado no son sensibles.

La resistencia bacteriana adquirida a las sulfonamidas es consecuencia de la constitucin modificada enzimtica de la celula bacteriana, modificacin caracterizada por: 1. 2. 3. 4. Menor afinidad de la dihidropteroato sintasa por las sulfonamidas Permeabilidad reducida o la salida activa del frmaco Una via metabolica alterna para la sntesis de un metabolito esencial Mayor produccin de un metabolito o antagonista del frmaco

Absorcin , destino y excrecin: Son absorbidas rapidamente en el aparato digestivo : aproximadamente un 70-100% de la dosis oral y es posible encontrar sulfonamidas en la orina dentro de los primero 30 minutos.

Se absorbe en el estmago e intestino delgado ( principal). Ellas penetran con facilidad en los liquidos pleural, peritoneal, sinovial, ocular y otros similares alcanzando una concentracin de 80% de la sangunea. Propiedades farmacolgicas: Se clasifican segn la rapidez de absorcin y excrecin Sulfisoxazol, sulfametoxasol y sulfadiazina : se absorben rpido y se excretan de igual manera Sulfasalazina: se absorben poco cuando se administran por via oral por lo que son activos en la luz intestinal Sulfacetamida, mafenida, sulfadiazina argentica: utilizados principalmente por via tpica Sulfadoxina: accin prolongada. Absorcin rpida, excrecin lenta.

Sulfisoxazol: Absorcin y excrecin rpida Buena actividad antibacteriana Gran solubilidad ( no efectos nocivos de frmacos menos solubles) Se une de manera extensa a las protenas plasmticas Menos del 0.1% reacciones adversas graves

Sulfametoxasol: Anlogo de Sulfisoxazol Velocidad de absorcin intestinal y excrecin urinaria es mas lenta Administrado por via oral Contra infecciones urinarias y generales Puede producir cristaluria Utilizado en combinacin con trimetoprim

Sulfadiazina: Alcanza concentracin mxima en 3 6 h despues de una sola dosis 55% del frmaco se une a las proteinas plasmticas a una concentracin de 100 g/ml Excretada con facilidad por el rion en forma libre y acetilada Se puede detectar en la orina en los primeros 30 minutos

Sulfazasalina: Se absorbe poco en el aparato digestiv Tratamiento de colitis ulcerosa y enteritis regional Reacciones secundarias: anemia con cuerpos de Heinz, hemolisis aguda ( si hay deficiencia de 6-fosfato deshidrogenasa) y agranulocitosis. 20% presenta nauseas, fiebre, artralgia y exantemas Provoca infertilidad reversible en hombres cambios en el numero y morfologa de espermatozoides.

Sulfacetamida: Tratamiento de infecciones oftlmicas Penetra e liquido y tejidos oculares en altas concentraciones Reacciones de hipersensibilidad son raras

Sulfadiazina argentica: In vitro inhibe el crecimiento de un gran numero de bacterias y hongos patgenos (incluidas algunas especies resistentes) Se aplica para reducir la colonizacin microbiana y la frecuencia de infecciones por quemaduras (frmaco de eleccin) NO para tratamiento de una reaccin profunda establecida Reacciones secundarias son raras : ardor, exantema, prurito

Mefedina: Previene colonizacin de las quemaduras por bacterias gramnegativas y positivas NO utilizarse para tratamiendo de infeccin profunda establezida Se puede acompaar por superinfeccion de por candida Se absorbe rapidamente por via general Concentracin plasmtica mxima de alcanza de 2 a 4 h Este frmaco y su metabolito primario inhiben a la anhidrasa carbonica alcalinizando la orina Puede provocar acidosis metabolica con taquipnea e hiperventilacin compensatoria

Sulfadoxina: Semivida plasmtica larga ( 7-9 dias) Se combina com pirimetamina para profilaxis y tratamiento del paludismo causado por cepas resistentes a la mefloquina de plasmodium facilparum ( tratamiento se ha limitado por reacciones graves como sindroma de Stevens Johnson)

Tratamiento con sulfonamidas: Infecciones urinarias: Ya no cosntituyen un tratamiento de eleccin porque son normalmente causadas por cepas resistentes Se prefiere: trimetroprimsulfometoxazol, alguna quinolona, trimetoprim, fosfomicina o ampicilina Dosis habitual: 2 a 4 g iniciales seguido de 1 a 2 g por via oral cada 6 h durante 5 a 10 dias. Pacientes con pielonefritis aguda, fiebre elevada y otros sntomas generales pronunciados NO deben recibir sulfonamidas por riesgo a sufrir bacteriemia

Nocardiosis

tiles en tratamiento de infecciones por nocardia spp Administracin de sulfisoxazol o sulfadiazina a dosis diarias de 6 a 8 g Concentracin en plasa debe ser de 80 a 160 g/ml durante varios meses hasta eliminar sntomas Se recomienda combinacin con otros antimicrobianos : ampicilina, eritromicina y estreptomicina Tambin es considerado frmaco de eleccin trimetoprim-sulfomeoxazol

Toxoplasmosis Tratamiento de eleccin: pirimetamina con sulfadiazina Pacientes deben recibir al menos 2L de agua al dia para evitar cristaluria

Reacciones adversas: Frecuencia general es de 5% Anormalidades en el aparato urinario: Cristaluria ( mas elevado con frmacos antiguos y menos solubles) . Se han reportado casos en pacientes deshidratados con SIDA que recibieron sulfadiazina. Por ello la ingestin de liquido debe ser adecuada asegurando un volumen urinario minimo de 1200ml (adultos). Recomendable alcalinizar la orina cuando ph o volumen urinario son reducidos ya que la solubilidad del sulfisoxazol aumenta cuando el pH se eleva ligeramente.

Anemia hemolitica aguda En algunos casos es un fenmeno de sensibilizacin mientras que en otros casos se debe a la deficiencia de glucosa 6- fosfato deshidrogenasa. Es rara en tratamiento con sulfadiazina (aprox. 0.05%)

Agranulocitosis: Aprox. 0.1% de pacientes tratados con sulfadiazina (tambin se da con otra sulfonamidas) Restablecimiento de granulocitos puede tomar semanas o meses luego de retirar el frmaco.

Anemia aplastica: Muy rara Probable resultado del efecto mielotoxico directo, podra ser mortal Supresin medular reversible es bastante frecuente en pacientes con una reserva medular limitada (Ej. Pacientes con SIDA o recibiendo quimioterapia mielosupresora)

Reacciones de hipersensibilidad: Reacciones atribuidas a sensibilizacin: exantemas morbiliformes, escarlatiniformes, urticariales, erisipeloides, penfigoides, purpurico y petequial. Tambien eritema nodoso,

eritema multiforme o tipo Stevens- Johnson, sndrome de Becet, dermatitis exfoliativa y fotosensibilidad. Mas frecuentes durante primera semana de tratamiento Aprox. 2% presenta efectos drmicos indeseados

Reacciones diversas: Anorexia, nauseas, vomito de origen central Recin nacidos: separacin de la bilirrubina de la albumina plasmtica. Este se deposita en ganglios basales y nucleos subtalamicos provocando encefalopata denominada kernicterus NO se administra a embarazadas cerca del termino atraviesan placenta y se excretan en la leche

Interacciones farmacolgicas: Interacciones mas importantes con: anticoagulantes orales, hipoglucemiantes del tipo de la sulfonilurea y anticonvulsivos como hidantoina. Refuerzan eectos del otr frmaco por inhibicin del metabolismo y la separacin de la albumina.

Aminiglucosidos:
Incluyen: estreptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, trobamicina, sisomicina, netilmicina entre otros. Son usualmente utilizados contra infecciones por bacterias entricas gramnegativas, especialmente en presencia de septicemia y bacteriemia. Mecanismo de accin: Son inhibidores irreversibles de la sntesis de protena pero se desconoce el mecanismo preciso de su accin bactericida. Primero se da la difusin pasiva por los conductos de porina de la membrana externa. Luego ser transportado a travs de la membrana de forma activa hasta llegar al citoplasma por un proceso dependiente de oxigeno. Dentro de la celula los aminoglucosidos se unirn a las protenas especificas de la subunidad 30S del ribosoma (S12 en caso de la estreptomicina). Los aminoglucosidos inhiben la formacin de protenas de tres formas: 1. Interfieren con el inicio del complejo de la formacin de pptidos 2. Lectura errnea del mRNA causando la incorporacin de aminocidos incorrectos al pptido dando origen a una protena no funcional o toxica 3. Disgregacin de polisomas en monosomas no funcionales Mecanismos de resistencia: Tres mecanismos principales:

1. Produccin de una o varias enzimas trasferasas que inactivan al aminoglucosido por adenilacion, acetilacin y fosforilacion ( tipo principal de resistencia) 2. Alteracin de la entrada del aminoglucosido a la celula 3. Alteracin o eliminacin de la protena del receptor en la subunidad ribosmica 30S como resultado de una mutacion

Farmacocintica y dosificacin una vez al dia: Se absorben pobremente en el aparato digestivo integro por lo que casi en su totalidad son excretados en las heces. Sin embargo; el frmaco se absorbe mejor si hay ulceras. Son bien absorbidos mediante la administracin IM y alcanzan concentraciones mximas en plasma en 3090 minutos. Suelen ser administrados via intravenosa. Concentraciones crecientes de aminoglucosidos , eliminaran mas bacterias a una mayor velocidad. Tambien tienen un efecto posantibiotico lo que significa que la actividad antibitica estar presente mas alla del periodo en que este presente el frmaco en cantidad mesurable. Es esta propiedad la que hace que los aminoglucosidos tengan una mayor eficacia si son administrados en una sola dosis grande. En pacientes con insuficiencia renal es necesario un reajuste de la dosis para evitar acumulacin del faraco y toxicidad. Efectos adversos: Todos los aminoglucosidos son ototoxicos y nefrotoxicos siendo estas mas frecuentes cuando el tratamiento se lleva mas de cinco das a dosis mayores, en personas de edad avanzada y en caso de insuficiencia renal. Si son utilizados en conjunto con diurticos de asa o agente antimicrobianos nefrotoxicos se puede potencian la nefrotoxicidad. Debe evitarse. Esta nefrotoxicidad causa concentraciones crecientes de creatinina o disminucin en su eliminacin. La neomicina, trobamicina y gentamicina son los mas nefrotoxicos Con respecto a la ototoxicidad esta puede presentarse como dao auditivo que produce acufenos y perdida de audicin de alta frecuencia (inicialmente) tambien como dao vestibular que se demuestra por vrtigo, ataxia y perdida de equilibrio. La neomicina, kanamicina y gentamicina son los mas ototoxicos. La estreptomicina y la gentamicina son los mas toxicos para e vestbulo. A dosis muy altas los aminoglucosidos pueden causar bloqueo neuromuscular llegando a producir paralisis respiratoria reversible con administracin de gluconato de calcio.

Estreptomicina Se aislo de una cepa de streptomyces griseus. Su uso es muy limitado ya que se observa resistencia a ella en casi todas las especies de microorganismos. Usos clnicos: A. Infecciones por micobacterias:

a. utilizada generalmente como frmaco de segunda lnea en el tratamiento de la tuberculosis. b. Dosis: 0.5-1g/dia (7.5 a 15 mg/kg/dia en nios) administrada por via IM o IV c. Utilizada solo en combinacin con otros agentes para evitar que aparezca la resistencia B. Infecciones diferentes a la tuberculosis: a. En la peste, turalemia y en ocasiones brucelosis b. Dosis: 1g/dia (15 mg/kg/dia nios) administracio por via IM combinada con tetraciclina oral c. Penicilina + estreptomicina : eficaz en endocarditis enterococica y el tratamiento de la endocarditis por Streptococcus viridans (reemplazado en gran parte por gentamicina) Reacciones adversas: Fiebre, exantemas y otras manifestaciones alrgicas por hipersensibilidad (mas comn pacientes con tratamiento prolongado o en personal medico que administra el frmaco) Dolor en lugar de la aplicacin ( no grave) Alteracin de la funcin vestibular vrtigo, perdida del equilibrio. Toxicidad vestibular tiende a ser irreversible. Relativamente contraindicada en gestantes por causar sordera en el recin nacido

Gentamicina: Aislado de micromonospora purpurea eficaz contra microorganismoa gramnegativos y positivos. El sulfato de gentamicina, 2 a 10 g/ml inhibe in vitro cepas de estafilococos coliformes entre otros. Resistencia: Los estreptococos y enterococos son relativamente resistentes al frmaco debido a que este no puede penetrarlos. En los estafilococos aparece resistencia rpida por la seleccin de mutantes respecto de la permeabilidad. La resistencia ribosmica es rara. En bacterias gramnegativas, la resistencia tiene mxima presencia por enzimas modificantes de aminoglucosidos codificadas por plasmidos. Usos clnicos: Su uso principal se da en infecciones graves (septicemia y neumona) causadas por bacterias gramnegativas, en especial especies de pseudomonas, enterobacter, Serratia, Proteus, Acinetobacter y Klebsiella. Es recomendable utilizarla en combinacin con un segundo agente ya que un aminoglucosido aislado podra no ser efectivo en el tratamiento de infecciones fuera de las vas urinarias. No deben utilizarse como agente nico en el tratamiento de infecciones estafiloccicas (aparicin rpida de resistencia)

No deben utilizarse como agente nico en el tratamiento de neumona ( penetracin del tejido pulmonar infectado es mala + condiciones de pH y bajas presiones de oxigeno contribuyen a su mala actividad)

Concentraciones mayores de 2 g/ml indican acumulacin del frmaco y se vinculan a toxicidad. Administracin tpica: Uso de cremas, ungentos y soluciones en el tratamiento de quemaduras infectadas, heridas y lesiones cutneas asi como para la prevencin de infecciones de catteres intravenosos. Puede ser inyectada bajo la conjuntiva para el tratamiento de infecciones oculares. Administracin intracecal Para el tratamiento de la meningitis causada por bacterias gramnegativas. Dosis 1 a 10 mg/dia. En recin nacidos con meningitis resulto ser toxica. Reacciones adversas: Nefrotoxicidad suele ser reversible y leve presentndose entre un 5 y 25% de pacientes que reciben tratamiento con este frmaco por mas de cinco das. Requiere un reajuste de la dosis o bien considerar utilizar un frmaco menos toxico. Tambien se presente ototoxicidad que tiende a ser irreversible. Trobamicina: Sus propiedades farmacocinticas son idnticas a las de la gentamcina asi como tambin su espectro antibacteriano. La trobamicina es un poco mas eficaz contra Pseudomonas, Enterococcus faecalis Dosis: 5- 6 mg/kg cia IM o IV que suele dividirse en tres cantidades equivalentes y administrarse cada 8 h. Tambin presenta oto y nefrotoxicidad. Tiene una presentacin de solucin oara inhalacin en el trataiento de infecciones respiratorias por Pseudomona aeruginosa. Es recomendado este frmaco a dosis de 300mg independiente de la edad o peso, para administracin cada 12 h en ciclos repetidos de 28 dias seguidos por 28 dias sin tratamiento. Amikacina: Cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes a frmacos multiples suelen ser suceptibles a este frmaco. Dosis para el tratamiento de la tuberculosis: 7.5 a 15 mg/kg/dia como inyeccin y siempre en combinacin con otros frmacos. Nefrotoxica y ototoxica (especialmente para la porcin auditiva del octavo par craneal) Bacterias gramnegativas sensibles: Proteus, Pseudomonas, Enterobacter, Serratia inhibidas a razn de 1 a 20 g/ml in vitro Neomicina y kanamicina

Frmacos del grupo de la neomicina son mal absorbidos a nivel del aparato digestivo. Tras ser administrado por via oral se suprime o modifica la flora intestinal y el frmaco de excreta en las heces. La porcin absorbida es excretada en la orina. Usos clnicos: Ambos se limitan a la administracin oral y uso tpico. La neomicina es muy toxica como para utilizarse por via parenteral. a) Administracin tpica: soluciones a 1-5 mg/ml en superficies infectadas o por inyeccin articulae, a cavidad pleural ,a los espacios histicos o a los abcesos donde haya infeccin. Cantidad mxima debe limitarse a 15 mg/kg/dia b) Administracin oral: en preparacin para la ciruga electiva intestinal se administra 1g de neomicina cada 6-8 h x 1 o 2 dias, lo que disminuira la flora intestinal aerobica c) En el coma heptico puede suprimir la flora coliforme Reacciones adversas: Nefrotoxicidad y ototoxicidad. Absorcion subida de kanamicina puede causar bloqueo neuromuscular y paro respiratorio. La aplicacin prolongada de ungentos que contienen neomicina a la piel y ojos puede causar reacciones alrgicas graves.

Quinolonas Forman un grupo de antimicrobianos de origen sinttico que ejercen sus efectos porque bloquean la sntesis proteica de los grmenes. Las de la primera generacin son bacteriostticas y las fluoroquinolonas (2generacion) son fundamentalmente bactericidas. Las quinolonas de primera generacin solo se usan en infecciones del tracto urinario o intestinal ya queno alcanzan concentraciones adecuadas en sangre. Las de segunda generacin tienen amplio espectro, se distribuyen ampliamente y son tiles en numerosas infecciones. Se usan fundamentalmente por via oral ya que su absorcin es buena.

Clasificacin de las quinolonas segn su uso clnico tiles solo en infecciones urinarias y digestivas (quinolonas de primera generacin) tiles en infecciones de distintos tejidos (quinolonas de segunda generacin o fluoroquinolonas) cido nalidixico, cido oxonlico, cido pipemidico. Norfloxacino, ofloxacino, ciprofloxacino, pefloxino, levofloxacino, moxifloxacino.

Quinolonas de primera generacin

El cido nalidxico es activo frente a un gran nmero de grmenes gram (-) pero su efectividad es escasa frente a los gram (+). Se absorbe bien por va oral. Se excreta por la orina y aparece en la leche materna pudiendo ser toxico para el lactante. Se utiliza en infecciones del tracto urinario, provocadas por grmenes sensibles, especialmente en infecciones por grmenes coliformes. Es un frmaco bien tolerado, pero puede producir alteraciones gastrointestinales y reacciones de hipersensibilidad. Los anticidos no pueden emplearse para tratar las gastrointestinales porque inhiben la absorcin de estos frmacos. Rara vez ocasiona efectos centrales con aparicin de cefalea, somnolencia, confusin, vrtigo, etc. El cido pipemidico tiene un espectro similar al nalidixico y presenta resistencia cruzada con l. Se usa en infecciones intestinales, biliares y urinarias producidas por grmenes sensibles al mismo. Puede provocar alteraciones gastrointestinales (nauseas, vmitos, dolor epigstrico, diarreas) fotosensibilidad, hipotensin, cefalea, vrtigo, etc.

Quinolonas de segunda generacin o fluorquinolonas

El norfloxacino aunque es activo frente a un gran nmero de grmenes gram (+) y gram (-), solo se usa en infecciones del tracto urinario y heptico porque en ambos lugares alcanza concentraciones elevadas. El ciprofloxacino y el ofloxacino son frmacos ms potentes y con un espectro ms amplio siendo eficaces frente a grmenes gram (-) y gram (+), incluidas pseudomonas. Se absorben bien por va oral que es la de eleccin, su distribucin es amplia, y atraviesan la BHE. Adems de usarse en las infecciones del tracto urinario, tambin son tiles en la gonorrea, osteomielitis, infecciones del tracto respiratorio y en infecciones digestivas producidas por salmonella y shigella. Son bien toleradas peropueden producir molestias digestivas, alteraciones centrales (cefalea, insomnio, temblor, alucinaciones), y reacciohnes alrgicas (urticaria, prurito, fotosensibilidad).

Farmacocintica y farmacodinamia Se absorben bien tras administracin oral, siendo su biodisponibilidad de buena a excelente, en casi todos los casos superior al 50% y en algunos cercana al 100%. En las de administracin oral e intravenosa, los niveles en suero tras administracin oral son parecidos a los que se alcanzan tras administracin intravenosa, lo que tiene como ventaja la posibilidad de uso en terapia secuencial.

Las concentraciones mximas en suero son bajas en el caso del cido nalidxico, cido pipemdico y norfloxacino, y de 2-7 mg/l para las de tercera y cuarta generacin. La unin a protenas plasmticas es baja, en general entre el 20 y el 40%, y se unen principalmente a albmina5. La vida media plasmtica vara de 1,5 a 17 h .Las fluoroquinolonas se distribuyen ampliamente por el organismo. El volumen de distribucin es alto, en muchos casos superior al volumen total de agua del cuerpo, lo que supone que alcanzan concentraciones intracelulares altas. Su concentracin en tejido prosttico, bilis, pulmn, neutrfilos y macrfagos es superior a la srica. La concentracin en lquido cefalorraqudeo es en general inferior a la mitad de la concentracin srica. Varias se eliminan mayoritariamente por va renal (cido pipemdico, ofloxacino, levofloxacino), otras por vas no renales (moxifloxacino) y otras por ambas vas (norfloxacino, ciprofloxacino). Dependiendo del porcentaje de eliminacin renal de cada compuesto debe o no ajustarse la dosis en caso de insuficiencia renal. Cuando el aclaramiento de creatinina est por debajo de 50 ml/min se recomienda reducir la dosis de ofloxacino y levofloxacino, y cuando est por debajo de 30 ml/min de norfloxacino y ciprofloxacino. Las quinolonas pueden presentar interacciones con otros frmacos. Cuando entre las 2-4 h de su administracin oral se ingieren productos que contienen cationes del tipo de calcio, aluminio, magnesio, hierro o cinc, como pueden ser anticidos, suplementos nutricionales, suplementos minerales o multivitamnicos o sucralfato, la concentracin srica de las quinolonas puede reducirse entre el 25-90%. Las quinolonas pueden incrementar el efecto anticoagulante de la warfarina y los niveles de cafena, ciclosporina y teofilina. Tambin pueden aumentar el riesgo de convulsiones y de estimulacin del sistema nervioso central al usarse concomitantemente con antiinflamatorios no esteroideos. Adems, pueden provocar hipoglucemia y/o hiperglucemia al usarse con antidiabticos orales o con insulina.

Espectro de actividad Escherichia coli ,klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis ,proteus vulgaris , enterobacter cloacae , citrobacter freundii, morganella morganii, serratia marcescens, pseudomonas aeruginosa, haemophilus influenzae, campylobacter jejuni,, moraxella catarrhalis, neisseria gonorrhoeae, neisseria meningitidis, staphylococcus aureus , streptococcus pneumoniae , enterococcus faecalis , chlamydia trachomatis, chlamydia pneumoniae , mycoplasma pneumoniae , legionella y bacteroides fragilis . Efectos adversos Por su accin sobre los cartlagos de conjuncin estn contraindicadas en nios y embarazadas, salvo raras excepciones. Aunque las quinolonas de uso clnico son bien toleradas y seguras, se han comunicado ciertos efectos adversos comunes a esta clase de antibiticos58. Los efectos adversos ms frecuentes son gastrointestinales (3-17%) y del sistema nervioso central (SNC) (1-10%) en pacientes tratados con alguno de estos compuestos. Los efectos gastrointestinales consisten en nuseas, vmitos, diarrea y dolor abdominal, y en el SNC dolor de cabeza, vrtigo, mareos, somnolencia, confusin, insomnio, fatiga, agitacin y

temblores. Entre los que se dan a nivel de piel estn exantema, reacciones de fotosensibilidad y prurito. Otros efectos adversos son alargamiento del intervalo QTc en el electrocardiograma que puede precipitar arritmias ventriculares fatales, y rotura de tendones. Se han retirado del mercado algunas quinolonas y otras ni siquiera han llegado a causa de problemas de fototoxicidad (clinafloxacino), toxicidad heptica (trovafloxacino) o cardaca (grepafloxacino). Cefalosporinas Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibiticos que pertenecen a la familia de los beta-lactmicos, los que reunen ciertas caractersticas que los destacan: ser altamente activos, con amplio espectro de accin, de fcil administracin y escasa toxicidad. Son considerados agentes de primera lnea en situaciones clnicas variadas: neumonia, infecciones de piel y tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropnico febril, infecciones hospitalarias. Estructura qumica Contienen un ncleo: cido 7-aminocefalospornico formado por un anillo betalactmico unido a un anillo di-hidrotiazida, con posibilidades de sustitucin en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la molcula modifican su farmacocintica, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el espectro antimicrobiano, etc. Clasificacin y espectro de accin Las cefalosporinas se clasifican clsicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para grmenes grampositivos y gramnegativos. En trminos generales, a medida que evolucionan en generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reducindola frente a grampositivos y tambin mejoran su comportamiento en relacin al principal factor de resistencia (las betalactamasas), siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta generacin ms estables que las de primera y segunda, frente a estas enzimas. Las cefalosporinas de 1 generacin fueron aprobadas para su uso clnico desde 1973-75. Son las ms activas frente a la mayora de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible.Las cefalosporinas de 2 generacin son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son ms activas frente a algunos gramnegativos. Su actividad frente a la mayora de anaerobios es escasa.Las cefalosporinas de 3 generacin se utilizan en la prctica mdica desde 1980, siendo altamente activas contra grmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las cefalosporinas de 3 generacin con mayor actividad frente a Staphylococcus aureus meticilinosensible. Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta generacin. Slo cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las cefalosporinas de esta generacin tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y ceftizoxima los ms activos frente a Bacteroides fragilis. Las cefalosporinas de 4 generacin son las de ms reciente aparicin (1992). Tienen un espectro extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una actividad mayor que las de 3 generacin frente a grmenes grampositivos. Su actividad es similar a las cefalosporinas de 3 generacin frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmdicas clsicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae,

Salmonella spp.), pero es superior frente a especies productoras de cefalosporinasas cromosmicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C. freundii) y frente a P. aeruginosa. Tambin son activas frente a cepas productoras de algunas betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es limitada. Farmacocintica En cuanto a las vas de administracin, la absorcin por va digestiva, la vida media y pasaje por la barrera menngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administracin oral son rpidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorcin puede estar afectada por la coadministracin de alimentos o anticidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estmago vaco (cefaclor, cefadroxil, cefalexn y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroximeaxetil y cefpodoxime proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los anticidos pueden disminuir la absorcin de cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorcin variable de cefuroxime-axetil es posible que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales.Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1 generacin o de uso oral alcanzan niveles teraputicos en LCR. De las de 2 generacin slo cefuroxime llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis. Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando niveles teraputicos.La mayora de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8 horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo que puede ser administrada en dosis diaria nica.La mayora de las cefalosporinas se excretan incambiadas por va urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo forma metabolizada e inactiva. No as cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene una doble va de eliminacin: 60% renal y 40% heptica. Cefoperazona es eliminada primariamente por va biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilacin heptica dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen una vida media alargada, este antibitico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en relacin a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas). Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos de falla renal y heptica asociadas. Mecanismo de accin Igual que otros antibiticos betalactmicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la sntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared bacteriana, y activando enzimas autolticas de la misma. El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacardicas en las que se alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptdicos que determinan una estrtctura similar a una malla y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM y los polipptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados a travs de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas enzimas, responsables de las ultimas etapas de la sntesis del pptidoglican se localizadan a nivel de la membrana citoplsmica y son el sitio blanco

de los antibiticos betalactmicos. Se conocen como protenas fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactmicos es similar a la D- alanyl D alanina, sustrato natural de los betalactmicos. La unin de las PBP al antibitico determina la inactivacin de la enzima. Las distintas especies bacterianas varan ampliamente en tipo, nmero, estructura y funcionalidad de las PBP, as como la afinidad de estas mismas por los distintos betalactmicos.El efecto de un determinado betalactmico depende de la inactivacin de determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular. Adems el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podra deberse a la activacin de ciertas enzimas autolticas.Frente a P. aeruginosa su accin es bacteriosttica.Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibitico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media. Mecanismos de resistencia Lo mismo que para otros betalactmicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de tres tipos: 1) inactivacin enzimtica de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3) alteraciones en las PBP ("sitio blanco").En el caso de las cefalosporinas la hidrlisis enzimtica es el mecanismo de resistencia bacteriana ms importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la clula bacteriana, capaces de romper por hidrlisis el anillo betalactmico, impidiendo la accin del antibitico. Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactmico antes que el antibitico llegue al punto de unin con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafiloccica a pesar de ser resistentes a la degradacin por betalactamasas estafiloccicas. Los microorganismos gramnegativos producen una serie ms compleja de betalactamasas de mediacin plasmdica y cromosmicas. Estos grmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o stas surgir a posteriori de la exposicin a la droga (observado en Enterobacter spp., P. aeruginosa, Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida.Con la profusin en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido grmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparicin de cefalosporinasas de transmisin plasmdica, b) la seleccin de microorganismos con produccin desreprimida de cefalosporinasas clsicas, c) pequeas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3 generacin. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles de transmisin plasmdica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL).En el caso particular de S. maltophilia se vi que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa conocido como metalobetalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa.2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a travs de canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de molculas a travs de las porinas depende del tamao, forma y carga ionica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una caracterstica intrnseca de las distintas especies bacterianas pero tambin cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparicin de cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-resistente. En

este ltimo caso, existe una nueva PBP denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas. Usos clnicos Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas son drogas de eleccin para el inicio del tratamiento emprico en muchas situaciones clnicas. En otras oportunidades se indican luego de conocer la sensibilidad del germen. - Meningoencefalitis: a) Meningoencefalitis aguda supurada: Ceftriazona 2 g. i.v. c/12 h, o cefotaxime 2 g. i.v. c/6h, durante 7 a 12 das. Como ambas son activas frente a los grmenes que con mayor frecuencia causan esta entidad (S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae) son de eleccin para iniciar un tratamiento emprico. Si hay sospecha de S. pneumoniae resistente (muy escasa prevalencia en nuestro pas) se agrega vancomicina. Si la sospecha es de Listeria monocyogenes se agrega ampicilina. b) Meningitis p ostquirrgicaEl plan emprico debe estar dirigido a grmenes nosocomiales, siendo los ms frecuentes los bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa y S. aureus. Para ello un plan puede ser:Ceftazidime 2 g. i.v. c/8 h. + vancomicina 1g. i.v. c/6-12 h.con o sin aminoglucsido. - Endocarditis infecciosa (EI)Cuando se sospecha que el agente etiolgico es S. viridans, S. bovis o Enterococcus faecalis, el plan emprico de eleccin es penicilina G cristalina + gentamicina. Ceftriaxona o cefotaxime son antibiticos de alternativa para las 2 primeras etiologas si se conoce que los microorganismos son altamente sensibles, la EI asienta sobre vlvula nativa, la vegetacin es de menos de 1 cm. y no hay complicaciones.Si la sospecha es de grmenes del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardobacterium, Eikennella, Kingella) la eleccin es ceftriaxona 2g. i.v. c/24 h.Cuando hay sospecha o est confirmada la etiologa por Staphylococcus spp. meticilinosensible la eleccin es cefradina (200 mg/quilo/d) 2 a 3 g.i.v. c/6 h asociada a gentamicina, ya que en el mercado de nuestro medio no hay oxacilina ni nafcilina. Si la EI asienta sobre vlvula protsica se agrega rifampicina. - Neumonia agudas comunitaria (NAC)Segn guas internacionales del American Thoracic Society (ATS), adaptadas a nuestro medio, para el tratamiento emprico de neumonias agudas comunitarias, el rol de las cefalosporinas sera:a) NAC leve a moderada, con sospecha de ser bacteriana, sin criterios de internacin, en fumador o no, sin comorbilidad o comorbilidad leve y estable. Cefuroxime-axetil es una de las opciones teraputicas, entre otras como aminopenicilina/IBL o slo aminopenicilina si no hay sospecha de germen productor de penicilinasa.b) Si el paciente procede de Casa de Salud, es alcoholista, diabtico, fumador o si la NAC tiene criterio de internacin por su severidad, aumeta el riesgo de que la infeccin sea por bacilos gramnegativos aerobios. Entre los planes opcionales hay que considerar una cefalosporina de 2 o de 3 generacin no antipseudomonas.c) NAC con criterio de gravedad o neumopatas intrahospitalarias (NAH). Una de las opciones teraputicas incluye una cefalosporina de 3ª generacin con actividad antipseudomona, especialmente el ceftazidime.

- Bronquiectasias infectadas o fibrosis qustica, donde P. aeruginosa puede ser la causa de la infeccin. Ceftazidime. - Infecciones respiratorias altas: Fallas en el tratamiento con penicilina o recurrencias de faringitis estreptoccicas, sinusitis, otitis media aguda, bronquitis aguda bacteriana o exacerbacin de bronquitis crnica. Cefalosporina de 2 generacin. O de 3 generacin en EPOC grave o si se aisla germen gramnegativo de mayor resistencia. - Infeccin urinaria por grmenes sensibles. Especialmente indicadas en la embarazada la que no puede recibir quinolonas y los aminoglucsidos son txicos para el feto. - Infecciones abdomino-plvicas. Cefalosporinas de 3 generacin + metronidazol, es una de las opciones teraputicas empricas. - Enfermedades de transmisin sexual:a) Gonococcia. Ceftriaxona 125 a 250 mg. i.m. o cefixime 400 mg v.o. o cefuroxime-axetil 1 g. v.o., cualquiera de ellos en dosis nica. - Infecciones de piel y partes blandasEn imptigo, antrax, celulitis mdica no grave, casos seleccionados de foliculitis o fornculo, las cefalosporinas de 1 generacin son de eleccin ya que los grmenes ms frecuentemente involucrados (S. aureus comunitario meticilinosensible y Streptococcus pyogenes) son sensibles.En el caso de celulitis grave con necrosis, que requiere tratamiento mdico-quirrgico, puede indicarse una cefalosporina de 3 generacin, asociada a otros antibiticos (metronidazol, aminoglucsido, fluoroquinolona). - Fiebre en enfermo neutropnico Por el riesgo que tienen los enfermos neutropnicos severos (menos de 500 PMN/mm3) de que la fiebre est relacionada a una infeccin por grmenes gramnegativos, el plan emprico de ceftazidime 1 a 2 g.i.v. c/8 h en asociacin con un aminoglucsido es el ms usado; aunque hay otras opciones. - Profilaxis quirrgicaEl uso de cefazoln y otras cefalosporinas de 1 generacin son recomendadas para profilaxis en la mayora de cirugas: ginecolgica, ortopdica, cardiotorcica, gastrointestinal. Reacciones adversas Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad, aunque pueden observarse efectos adversos. Los ms frecuentes son:Reacciones cutneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden ocurrir exantemas mculo-papulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con alergia a la penicilina pueden ocurrir tambin reacciones a cefalosporinas.Gastrointestinales: La aparicin de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el uso de cefalosporinas de excrecin biliar. Tambin la aparicin de colitis seudomembranosa por toxina de C. difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo (1-5%), las que revierten al suspender la medicacin. Pueden determinar alteraciones en la sntesis de factores de la coagulacin vitamina-K dependientes. Raramente son nefrotxicas. Pueden inducir reacciones disulfiram-like cuando se asocian al consumo de alcohol.