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Comprimidos Industria Argentina Venta bajo receta Frmula: Cada comprimido de Atorvastatin 10 mg - Ezetimibe 10 mg, contiene: Atorvastatin clcico

10,34 mg (Equivalente a Atorvastatin 10,00 mg) Ezetimibe 10,00 mg Excipientes: Lactosa; Lauril sulfato de sodio; Croscarmelosa sdica; Almidn glicolato sdico; Dixido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Povidona K30; Estearil fumarato sdico; c.s. Cada comprimido de Atorvastatin 20 mg - Ezetimibe 10 mg, contiene: Atorvastatin clcico 20,68 mg (Equivalente a Atorvastatin 20,00 mg) Ezetimibe 10,00 mg Excipientes: Lactosa; Lauril sulfato de sodio; Croscarmelosa sdica; Almidn glicolato sdico; Dixido de silicio coloidal; Celulosa microcristalina; Povidona K30; Estearil fumarato sdico; c.s. Accin teraputica: Hipolipemiante. CODIGO ATC Atorvastatin: B04A B Ezetimibe: C10A X09 Indicaciones: Hipercolesterolemia Primaria COLMIBE est indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoprotenas de baja densidad (CLDL), apolipoprotena B (APO B), triglicridos, colesterol de las lipoprotenas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigtica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Farmacologa: Atorvastatin Atorvastatin inhibe en forma selectiva la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte 30 hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A en mevalonato, un precursor de esteroles, incluyendo el colesterol. El colesterol y los triglicridos circulan en el flujo sanguneo como parte de conjuntos de lipoprotenas. Por ultracentrifugado, estos conjuntos se separan en fracciones de HDL (lipoprotenas de alta densidad), IDL (lipoprotenas de densidad intermedia), LDL (lipoprotenas de baja densidad) y VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad). Los triglicridos (TG) y el colesterol en el hgado son incorporados en las VLDL y liberados en el plasma para su transferencia a los tejidos perifricos. La LDL se forma de la VLDL y es catabolizada primariamente a travs del receptor LDL de alta afinidad. Estudios clnicos y patolgicos demuestran que elevados niveles plasmticos del colesterol total (C-total), LDL-colesterol (LDL-C), y apolipoprotena B (apo B) promueven la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular, mientras que los niveles de HDL-C incrementados estn asociados con una disminucin del riesgo cardiovascular. En modelos animales, atorvastatin disminuye los niveles de colesterol plasmtico y lipoproteicos inhibiendo la HMG-CoA reductasa y la sntesis de colesterol en el hgado y aumentando el nmero de receptores LDL hepticos en la superficie de las clulas para aumentar la captacin y catabolismo de LDL; atorvastatin tambin reduce la produccin de LDL y el nmero de partculas de LDL. Atorvastatin reduce el LDL-C en algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigotas (FH), una poblacin que ocasionalmente responde a otra/s medicacin/es para reducir los lpidos. Una variedad de estudios clnicos han demostrado que niveles elevados de Ctotal, LDL-C y apo B (un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis en humanos. De igual modo, niveles disminudos de HDL-C (y su complejo transportador, apo A) estn asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiolgicas han establecido que la morbilidad cardiovascular y la mortalidad varan directamente con el nivel de Ctotal y LDL-C, y en forma inversa con el nivel de HDL-C. Atorvastatin reduce al C-total LDL-C y apo B en pacientes con homocigotas y heterocigotas FH, formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipemia mixta. Atorvastatin tambin reduce VLDL-C y TG y produce aumentos variables en HDLC y apoliprotena A-1. El efecto de atorvastatin sobre la morbilidad cardiovascular y mortalidad no ha sido determinado.

Ezetimibe Ezetimibe impide la absorcin intestinal del colesterol. Ezetemibe se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado disminuyendo la llegada del colesterol al hgado y por lo tanto disminuye sus reservas y aumenta la depuracin del colesterol en la sangre. En estudios realizados con ezetimibe en animales, este inhibi la absorcin de C14 colesterol sin interferir sobre la absorcin de triglicridos, cidos grasos, cidos biliares, progesterona, etinilestradiol y vitaminas solubles A y D. En ensayos clnicos ezetimibe inhibi la absorcin del colesterol intestinal en un 54 % en comparacin con el placebo. Al inhibir la absorcin del colesterol intestinal, ezetimibe reduce la llegada de colesterol al hgado mientras que las estatinas disminuyen la sntesis de colesterol en el hgado. La combinacin de estos mecanismos diferentes brinda una reduccin del colesterol complementaria. Ezetimibe administrado junto con una estatina, determina una disminucin de los niveles de CT, LDL-C, Apo B y TG y un incremento del HDL-C en los pacientes con hipercolesterolemia, superior a la de cada tratamiento administrado solo. Farmacocintica: Atorvastatin Atorvastatin es farmacolgicamente activo en humanos, al igual que algunos de sus metabolitos. El hgado es el sitio primario de accin y el sitio principal de la sntesis del colesterol y del clearance del LDL. La dosis de la droga ms que la concentracin de la droga sistmica se correlaciona mejor con la reduccin LDLC. La individualizacin de la dosis de la droga debera estar basada en la respuesta teraputica. Absorcin: Despus de la administracin oral, atorvastatin es absorbido en forma rpida, logrando una concentracin pico plasmtica dentro de 1 a 2 horas. El porcentaje de la absorcin aumenta en proporcin con la dosis de atorvastatin. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatin (droga madre) es de aproximadamente el 12% y la disponibilidad sistmica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de aproximadamente el 30%. La baja disponibilidad sistmica es atribuda al clearance presistmico en la mucosa gastrointestinal y/o metabolismo de primer paso heptico. Si bien los alimentos disminuyen el porcentaje y el alcance de la absorcin de la droga en aproximadamente un 25% y un 9%, respectivamente, segn se determina por Cmax y AUC, la reduccin LDL-C es similar si atorvastatin se administra con o sin alimentos. Las concentraciones de atorvastatin en plasma son menores (aproximadamente un 30% para Cmax y AUC) despus de la administracin nocturna de la droga si se la compara con la administracin por la maana. No obstante, la reduccin LDL-C es la misma sin tomar en cuenta el momento del da en que se administra la droga (ver DOSIS Y ADMINISTRACION). Distribucin: El volumen medio de distribucin de atorvastatin es de aproximadamente 565 litros. Atorvastatin se encuentra en menos del 98% ligado a las protenas plasmticas. Una relacin sangre-plasma de aproximadamente 0,25 indica una penetracin pobre de la droga en los glbulos rojos. Basado en observaciones en ratas, atorvastatin, probablemente puede ser excretado en la leche en humanos. Metabolismo: Atorvastatin es metabolizado en forma extensiva en derivados orto y parahidroxilados y en varios productos beta-oxidantes. In vitro la inhibicin de la HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y parahidroxilados es equivalente a la de atorvastatin. Aproximadamente un 70% de la actividad inhibitoria circulante de la HMG-CoA reductasa es atribuda a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatin mediante el citocromo P450 3A4, consistente con concentraciones aumentadas de plasma en humanos despus de la coadministracin con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. En animales, el metabolito orto-hidroxi experimenta una posterior glucuronizacin. Excrecin: Atorvastatin y sus metabolitos son eliminados principalmente en la bilis despus del metabolismo heptico y/o extraheptico: no obstante, la droga no parece pasar a la recirculacin enteroheptica. En humanos, el perodo de vida media de eliminacin de atorvastatin en plasma simple es de aproximadamente 14 horas, pero el perodo de vida media de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribucin de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de atorvastatin es recuperada en la orina despus de la administracin oral. Poblaciones especiales: GERIATRICA: las concentraciones de atorvastatin en plasma son mayores en gerontes sanos (edad mayor o igual a 65 aos) que en los adultos jvenes (aprox. un 40% para Cmax y un 30% para AUC). La reduccin LDL-C es comparable con la observada en poblaciones de pacientes jvenes a quienes se administr igual dosis de atorvastatin. GENERO: las concentraciones en plasma de atorvastatin en mujeres difieren de aquellas determinadas en hombres (aprox. 20% mayores para Cmax y 10% menores para AUC); no obstante, no existe diferencia clnicamente significativa en

la reduccin LDL-C como atorvastatin entre hombres y mujeres. INSUFICIENCIA RENAL: la insuficiencia renal no tiene influencia en las concentraciones en plasma o en la reduccin LDL-C por atorvastatin; de este modo, el ajuste de la dosis en pacientes con disfuncin renal no es necesaria. Hemodilisis: no se espera que la hemodilisis aumente en forma significativa el clearance de atorvastatin debido a la fuerte ligadura proteica de la droga. INSUFICIENCIA HEPATICA: en pacientes con insuficiencia heptica alcohlica crnica, las concentraciones en plasma de atorvastatin se encuentran marcadamente aumentadas. Ezetimibe Absorcin: Tras su administracin por va oral, ezetimibe es absorbido rpidamente y transformado extensamente por conjugacin en un glucurnido fenlico con actividad farmacolgica (glucurnido de ezetimibe). El glucurnido de ezetimibe alcanza el promedio de concentraciones plasmticas mximas (Cmx) en una a dos horas, y el ezitimibe en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta del ezetimibe por ser ste prcticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administracin concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningn efecto sobre la biodisponibilidad del ezitimibe administrado por va oral en forma de comprimidos. Distribucin: Se unen a las protenas plasmticas humanas 99.7% del ezetimibe y 88 a 92% del glucurnido de ezetimibe. Metabolismo: El ezetimibe es metabolizado principalmente en el intestino delgado y en hgado por conjugacin con el cido glucurnico (una reaccin de fase II) y despus es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mnimo (una reaccin de fase I). El ezetimibe y el glucurnido de ezetimibe son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enteroheptico significativo. La semivida del ezetimibe y de su glucurnido es de 22 horas aproximadamente. Eliminacin: Tras la administracin oral de 20 mg de 14C-ezetimibe a personas, el ezetimibe total represent aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez das se recuper aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma. Caractersticas en grupos especiales de pacientes: Nios: En un estudio durante 7 das con 10 mg/da, la absorcin y metabolismo fueron similares en adolescentes (10 a 18 aos) y los adultos. No hay diferencias farmacocinticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinticos disponibles en nios menores de 10 aos. La experiencia clnica en pacientes de 10 a 18 aos se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigtica o con sitosterolemia. Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmticas de ezetimibe total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos) que en pacientes ms jvenes (de 18 a 45 aos). La disminucin del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jvenes tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin en los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia heptica: Despus de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, el promedio del rea bajo la curva (ABC) de ezetimibe total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia heptica leve (puntuacin de Child-Pugh de 5 6) que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificacin en los pacientes con insuficiencia heptica leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposicin aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia heptica moderada o intensa (puntuacin de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes. Insuficiencia renal: En pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuracin de la creatinina 30 ml/min), despus de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe el promedio de AUC de ezetimibe total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en 9 sujetos sanos. Ese resultado no se considera clnicamente importante. No es necesario ajustar la dosificacin en los pacientes con deterioro renal. Sexo: Las concentraciones plasmticas de ezetimibe total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminucin del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin segn el sexo del paciente. Raza: No hubo diferencias farmacocinticas entre las personas de raza blanca y las de

raza negra. Posologa, Dosificacin y Modo de uso: Hipercolesterolemia primaria: Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento diettico hipolipemiante y guiar la dosis de acuerdo a los niveles de colesterol LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos. La dosificacin inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al da en los pacientes que necesitan una disminucin menos enrgica del C-LDL. Se deben medir las concentraciones de los lpidos al cabo de 2 mas semanas para ajustar la dosificacin. Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin en los pacientes de edad avanzada. Empleo en nios: No se recomienda el tratamiento en nios. Empleo en pacientes con insuficiencia heptica: No es necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin en los pacientes con insuficiencia heptica leve (puntuacin de Child-Pugh de 5 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia heptica moderada (puntuacin de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuacin de Child-Pugh mayor de 9). Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningn ajuste de la dosificacin en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Ezetimibe-Atorvastatin a pacientes con insuficiencia renal severa (depuracin de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/da se deben emplear con precaucin. Coadministracin con otros medicamentos: Ezetimibe-Atorvastatin se debe administrar dos o ms horas antes o cuatro o ms horas despus de administrar un secuestrante de cidos biliares. En los pacientes que estn tomando ciclosporina 1 g, o ms de cido nicotnico al da, la dosificacin de Atorvastatin - Ezetimibe no debe ser mayor de 10/10 mg/da. En los pacientes que estn tomando amiodarona o verapamil, la dosificacin no debe ser mayor de 20/10 mg/da. Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad heptica activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas sricas. Embarazo y lactancia. Precauciones y advertencias: Atorvastatin Los inhibidores del HMG-CoA reductasa, al igual que algunos otros tratamientos para la reduccin de lpidos, han sido asociados con anormalidades en la funcin heptica. Aumentos persistentes (ms de 3 veces el lmite superior del normal presente en dos o ms ocasiones) en las transaminasas sricas ocurrieron en 0,7% de los pacientes que recibieron atorvastatin en ensayo clnicos. La incidencia de estas anormalidades fue del 0,2%; 0,2%; 0,6% y 2,3% para 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente. En caso de producirse los aumentos en los test de funcin heptica por lo general no estuvieron asociados con ictericia y otros signos o sntomas clnicos. Con la reduccin, interrupcin o discontinuacin de la droga, los niveles de transaminasa retornaron a, o casi los niveles previos al tratamiento sin secuela. Se recomienda la realizacin de los tests de funcin heptica antes del comienzo del tratamiento, a las 6 y 12 semanas despus de iniciado el tratamiento o aumento en la dosis, y de all en adelante en forma peridica, cada 6 meses. Estos cambios ocurren, generalmente, en los primeros 3 meses del tratamiento con atorvastatin. Los pacientes que desarrollan niveles de transaminasas aumentadas deben ser controlados hasta que las anormalidades sean resueltas. De continuar un aumento en GOT o GPT de mayor 3 veces (lmite superior normal), se recomienda la reduccin de la dosis o la remisin de atorvastatin. En pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que presentan historia de disfuncin heptica, atorvastatin debe ser empleado con cuidado. La disfuncin heptica activa o el aumento persistente sin explicacin de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de atorvastatin. Osteo-Muscular: con otras drogas de esta clase ha sido informada rhabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. En pacientes tratados con atorvastatin se inform mialgia no complicada. En cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o marcado aumento de CPK, debe considerarse miopata, definida como dolor o debilitamiento muscular junto con aumentos en los valores de creatina fosfoquinasa (CPK) mayor a 10 veces (lmite superior normal). Se debe advertir a los pacientes informar a la brevedad la presencia de dolor muscular que no tenga explicacin alguna, sensibilidad o debilidad, particularmente si est acompaado de malestar o fiebre. El tratamiento con atorvastatin debe ser discontinuado si ocurren niveles de CPK elevadamente

marcados o si se diagnostica o sospecha miopata. El riesgo de miopata durante el tratamiento con otras drogas en esta clase se encuentra aumentado con la administracin concurrente de ciclosporina, derivados de cidos fbricos, eritromicina, niacina o antifngicos azoles. Los mdicos que consideran el tratamiento combinado con atorvastatin y derivados del cido fbrico, eritromicina, drogas inmunosupresoras, antifngicos azoles o dosis reductoras de lpidos de niacina, deben pesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y deben controlar minuciosamente a los pacientes para detectar cualquier signo o sntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad, particularmente durante los primeros meses de iniciado el tratamiento y durante cualquier perodo de titulacin hacia arriba de la dosis de cualquiera de las drogas. En estas situaciones, deben considerarse peridicamente las determinaciones de creatin fosfoquinasa (CPK), pero no existe seguridad que dichos controles prevengan la ocurrencia de miopata severa. En cualquier paciente con una condicin grave, aguda, que sugiera una miopata o que presente un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de disfuncin renal secundaria o rhabdomiolisis (ej., infeccin aguda severa, hipotensin, ciruga mayor, trauma, desrdenes electrolticos, endocrinos y metablicos severos, y ataques que no puedan ser controlados), el tratamiento con atorvastatin debe ser temporariamente suspendido o discontinuado. Ezetimibe Enzimas hepticas: En pacientes medicados con ezetimibe y una estatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o ms del lmite superior de sus valores normales). Estas elevaciones de las transaminas eran por lo general, asintomticas, no asociadas con colestasis y volvieron a lnea base despus de discontinuada la terapia o con la continuacin del tratamiento. Cuando ezetimibe es coadministrado con un inhibidor HMG-CoA reductasa, se deben realizar pruebas de funcin heptica al comienzo de la terapia y conforme a las recomendaciones del inhibidor HMG-CoA reductasa. Msculo esqueltico: En ensayos clnicos no se demostraron aumentos de miopatas o rhabdomiolisis asociados con ezetimibe comparados con placebo o inhibidor HMG-CoA reductasa, solamente. Sin embargo se debe indicar precaucin porque se sabe con que la miopata y rhabdomiolisis son reacciones adversas a los inhibidores de HMG-CoA reductasa y otras drogas reductoras de lpidos. Insuficiencia heptica: Debido a que se desconocen los efectos de la exposicin aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia heptica moderada o intensa, no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes. Fibratos: No se han determinado la seguridad y la eficacia del ezetimibe coadministrado con fibratos, por lo que no se recomienda. Interacciones: No se ha demostrado ninguna interaccin farmacocintica de importancia con la coadministracin de atorvastatin y ezetimibe. No se ha observado ninguna interaccin de importancia clnica entre ezetimibe y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. El Atorvastatin es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopata al disminuir la eliminacin del componente atorvastatin de este producto. Inhibidores de la proteasa del VIH: Nefazodona, ciclosporina. Interacciones con medicamentos reductores de los lpidos que pueden causar miopata cuando se administran solos. Tambin aumentan el riesgo de miopata los siguientes medicamentos reductores de los lpidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopata cuando se administran solos: gemfibrozil. Otros fibratos: Niacina (cido nicotnico) 1 g/da. INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS: Atorvastatin: El riesgo de miopata durante el tratamiento con otras drogas de esta clase se encuentra aumentado con la administracin concurrente de ciclosporina, derivados de cido fbrico, niacina (cido nicotnico), eritromicina, antifngicos azoles. Anticido: cuando se coadministraron atorvastatin y anticidos con hidrxido de aluminio suspensin, las concentraciones en plasma de atorvastatin disminuyeron aproximadamente un 35%. No obstante, la reduccin LDL-C no se vi alterada. Antipirina: por cuanto atorvastatin no afecta la farmacocintica de antipirina, no son de esperarse interacciones con estas drogas metabolizadas por las mismas isoenzimas citocromticas. Colestipol: las concentraciones en plasma de atorvastatin disminuyeron

aproximadamente el 25% cuando se administr en forma conjunta atorvastatin y colestipol. Sin embargo, la reduccin LDL-C fue mayor con atorvastatin y colestipol coadministradas que cuando cada droga se suministr por separado. Cimetidina: las concentraciones en plasma de atorvastatin y la reduccin LDL-C no resultaron alteradas por la administracin conjunta de cimetidina. Digoxina: cuando se administraron en forma conjunta dosis mltiples de atorvastatin y digoxina, las concentraciones en estado fijo de digoxina en plasma aumentaron aproximadamente el 20%. Los pacientes que ingieren digoxina deben ser controlados adecuadamente. Eritromicina: en individuos sanos, las concentraciones de atorvastatin en plasma aumentaron aproximadamente el 40% con la administracin conjunta de atorvastatin y eritromicina, un inhibidor conocido del citocromo P450 3A4. Anticonceptivos orales: la coadministracin de atorvastatin y anticonceptivos orales aument los valores AUC para la noretindrona y el etinilestradiol en aproximadamente el 30 y el 20%. Estos aumentos deben ser considerados cuando se selecciona un anticonceptivo oral para mujeres que toman atorvastatin. Warfarina: atorvastatin no tienen efecto clnico significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administra a pacientes que reciben tratamiento crnico con warfarina. Otros tratamientos concomitantes: en estudios clnicos, se us atorvastatin en forma concomitante con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo de estrgenos sin evidencia de interacciones adversas significativas. No se han realizado estudios de interaccin con agentes especficos. Ezetimibe No se ha demostrado ninguna accin del ezetimibe sobre las enzimas metabolizadores del citocromo P450. La coadministracin de ezetimibe no demostr efectos sobre la farmacocintica de la dapsona, el dextrometorfano, la digoxina, los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), la glipicida, la tolbutamida, el midazolam o la warfarina. Efectos de los alimentos sobre la absorcin oral: La administracin concomitante de alimentos (comidas de alto contenido graso y comidas sin grasa) no ejerci ningn efecto sobre la absorcin de ezetimibe. Fenofibratos: La administracin concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aument aproximadamente 1.5 y 1.7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimibe total, pero esos aumentos no se consideran clnicamente importantes. No se han determinado la seguridad y la eficacia del ezetimibe coadministrado con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excrecin de colesterol con la bilis y producir as colelitiasis. Cimetidina: La cimetidina no ha demostrado efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. Anticidos: La administracin de anticidos no ejerci efecto significativo sobre la biodisponibilidad de ezetimibe. El valor de la C mx de ezetimibe reducido en un 30 %. Colestiramina: La administracin concomitante de colestiramina disminuy 55% aproximadamente el promedio del rea bajo la curva de concentracin del ezetimibe total (ezetimibe + glucurnido de ezetimibe). Esa interaccin puede traducirse en la disminucin adicional del C-LDL debida a la coadministracin de ezetimibe y colestiramina. Funcin endocrina: Los inhibidores del HMG-CoA reductasa interfieren con la sntesis de colesterol y, tericamente, pueden atenuar la produccin de esteroides adrenal y/o gonadal. Estudios clnicos han demostrado que atorvastatin no reduce la concentracin de cortisol en plasma basal o deteriora la reserva adrenal. Los efectos de los inhibidores de la reductasas HMG-CoA sobre la fertilidad masculina no han sido estudiados en un nmero adecuado de pacientes. Se desconocen los efectos, si los hubiere, sobre el eje pituitario-gonadal en mujeres durante la premenopausia. Se debe prestar atencin si se administra en forma concomitante un inhibidor de la reductasa HMG-CoA con drogas que pueden disminur los niveles o actividad de las hormonas esteroideas endgenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad SNC: En una perra tratada durante 3 meses con 120 mg/kg/da se observ hemorragia cerebral. En otro perro hembra que fue sacrificado en condicin moribunda despus de 11 semanas con dosis ascendentes de hasta 280 mg/kg/da, se observ hemorragia cerebral y vacuolizacin del nervio ptico. La dosis de 120 mg/kg/da result en una exposicin sistmica de aproximadamente 16 veces el rea por debajo de la curva de plasma en humanos (AUC 0-24 horas) basada en la dosis mxima en humanos de 80 mg/da. En cada uno de los 2 perros macho (uno tratado con 10 mg/kg/da y otro con 120 mg /kg/da) en un estudio realizado por el lapso de 2 aos, se observ una nica convulsin tnica. No se observaron lesiones del SNC en ratones despus del tratamiento crnico durante hasta 2 aos a dosis de hasta 400 mg/kg/da o en ratas a dosis de hasta 100 mg/kg/da. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratn) y 8 a 16 veces (rata) el AUC en humanos

(0-24) basadas en la dosis mxima recomendada en humanos de 80 mg/da. Alteraciones en los resultados de pruebas de Laboratorio: La coadministracin de atorvastatin y ezetimibe, puede producir aumentos clnicamente importantes de las transaminasas sricas (de la SGOT y/o la SGPT al triple o ms del lmite superior normal, de manera consecutiva). Estos aumentos atribuidos al atorvastatin fueron generalmente asintomticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. Tambin pueden observase de la CPK (a diez o ms veces el lmite superior de los valores normales) atribuidos tambin al atorvastatin que ceden al suprimir el tratamiento (Ver Precauciones). Carcinognesis, mutagnesis, teratognesis y trastornos de la fertilidad: Atorvastatin En un estudio sobre carcinogenicidad realizado por el lapso de 2 aos en ratas a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg/da, se encontraron dos tumores raros en el msculo en hembras tratadas con altas dosis: en una, un rhabdomiosarcoma y, en la otra, un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor AUC (0-24) en plasma de aproximadamente 16 veces la exposicin media de la droga en plasma de humanos despus de una dosis oral de 80 mg. En los siguientes tests realizados con y sin activacin metablica, in vitro, atorvastatin no fue mutagnico o clastognico: test de Ames con Salmonella typhimurium y Escherechia coli, la prueba de mutacin prematura en las clulas del pulmn con hmsters de la China y el ensayo de aberrracin cromosmica en clulas del pulmn en hmster de la China. Atorvastatin fue negativo en el test in vivo del microncleo del ratn. Ezetimibe No se dispone de ningn dato clnico sobre la exposicin a ezetimibe durante la gestacin. Cuando ezetimibe se administr en combinacin con atorvastatin, no se observaron efectos teratognicos en los estudios realizados en ratas gestantes. Embarazo y Lactancia: La discontinuacin de las drogas hipolipemiantes en el embarazo tendra un impacto mnimo sobre la arterioesclerosis que es un proceso a muy largo plazo. Por su contenido en atorvastatin COLMIBE est contraindicado en el embarazo. COLMIBE no debe ser indicado en madres lactantes. REACCIONES ADVERSAS: Atorvastatin Las siguientes reacciones adversas fueron informadas, sin contar la determinacin de causalidad, en menos del 2% de los pacientes tratados con atorvastatin en ensayos clnicos. Todo el cuerpo: edema de cara, fiebre, rigidez de cuello, malestar, fotosensibilidad, edema generalizado. Sistema digestivo: gastroenteritis, tests anormales de funcin heptica, colitis, vmitos, gastritis, sequedad de boca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, ulceracin de la boca, anorexia, aumento del apetito, estomatitis, dolor biliar, queilitis, lcera de duodeno, disfagia, enteritis, melena, hemorragia gingival, lcera de estmago, tenesmos, estomatitis ulcerativa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colesttica. Sistema respiratorio: neumona, disnea, asma, epistaxis. SISTEMA CORPORAL /CLASE DE ORGANO Reaccin adversa CUERPO EN SU TOTALIDAD (TRASTORNOS GENERALES) Ftiga TRASTORNOS DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL Dolor abdominal Diarrea INFECCIN E INFESTACIONES Infeccin viral Faringitis Sinusitis TRASTORNOS DEL SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO Artralgia Dolor dorsal TRASTORNOS DEL SISTEMA RESPIRATORIO Tos Placebo (%) N = 795 Ezetimibe 10 mg (%) N = 1691

Sistema nervioso: parestesia, somnolencia, amnesia, sueos anormales, disminucin de la libido, inestabilidad emocional, falta de coordinacin, neuropata perifrica, tortcolis, parlisis facial, hiperquinesia. Sistema musculoesqueltico: calambres en extremidades inferiores, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis. Piel: prurito, dermatitis de contacto,alopecia, piel seca, sudoracin, acn, urticaria, eczema, seborrea, lcera de piel. Sistema urogenital: frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, clculos de rin, nicturia, epididimitis, mama fibrocstica, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento de mamas, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retencin urinaria, urgencia urinaria, eyaculacin anormal, hemorragia uterina. Sentidos: ambliopa, tinnitus, sequedad de ojos, desorden de refraccin, hemorragia de ojos, sordera, glaucoma, parosmia, prdida del gusto, perversin del gusto. Sistema cardiovascular: palpitaciones, vasodilatacin, sncope, migraa, hipotensin postural, flebitis, arritmia. Trastornos metablicos y nutricionales: hiperglucemia, aumento de la creatina fosfoquinasa, gota, aumento de peso, hipoglucemia. Sistema hemtico y linftico: equimosis, anemia, linfadenopata, trombocitopenia, petequia. Ezetimibe Las experiencias adversas informadas en >/= 2 % de los pacientes tratados con ezetimibe y una incidencia mayor a placebo en estudios controlados a placebo, sin considerar la causalidad (TABLA) * Otras reacciones adversas reportadas comnmente con ezetimibe durante los ensayos clnicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales: Fatiga, cuadro gripal. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares. Raramente (incidencia entre 1/10,000 y 1/1,000) Trastornos cutneos y subcutneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurtico y erupcin. SOBREDOSIFICACION Y TRATAMIENTO: No hay tratamiento especfico en caso de sobredosis se debe aplicar medidas de sostn. Atorvastatin No existe tratamiento especfico para la sobredosis de atorvastatin. En caso de sobredosis, el paciente debe ser tratado sintomticamente y deben implementarse medidas de soporte. Debido a la amplia unin de la droga a las protenas del plasma, no se espera que la hemodilisis aumente significatviamente el clearance de atorvastatin. Ezetimibe Se han reportado pocos casos de sobredosificacin, la mayora de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron serias. ANTE LA EVENTUALIDAD DE UNA SOBREDOSIFICACIN, CONCURRIR AL HOSPITAL MS CERCANO O COMUNICARSE CON LOS CENTROS DE TOXICOLOGA: HOSPITAL DE PEDIATRA RICARDO GUTIERREZ TEL.: (011) 4962-6666/2247. HOSPITAL A. POSADAS TEL.: (011) 4654-6648/4658-7777 Conservacin: En su envase original, a temperatura no mayor de 25o C. Presentaciones: Envases conteniendo 30 comprimidos de Atorvastatin 10 mg / Ezetimibe 10 mg y Atorvastatin 20 mg / Ezetimibe 10 mg. Fecha de ltima revisin: Abril 2007.

1,8

2,2

2,8 3,0

3,0 3,7

1,8 2,1 2,8

2,2 2,3 3,6

ESTE MEDICAMENTO SOLO DEBE UTILIZARSE BAJO ESTRICTO CONTROL Y VIGILANCIA MEDICA Y NO PUEDE REPETIRSE SIN NUEVA RECETA. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIOS. Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud. Cert. No: 53.730 Directora Tcnica: Marina L. Manzur. Farmacutica.

3,4 3,9

3,8 4,1

2,1

2,3

* Incluye pacientes que recibieron placebo o ezetimibe slo.

34688 C

Producto de: Monte Verde S.A. Ruta 40 entre 7 y 8, Pocito, San Juan.