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AMILCAR ROBERTO

-Bolseiro do INSA Dr Ricardo Jorge -Assistente da Faculdade de Farmácia de Lisboa -Doutorado pela Universidade de Uppsala, Suécia -Investigador e docente da Faculdade de Farmácia de Uppsala -Professor Associado da Universidade Lusófona

BIBLIOGRAFIA
• Pharmaceutical Toxicology: edited by Gerard J Mulder and Lennart Dencker. Pharmaceutical Press, London, 2006. ISBN o 85369 593 8. • Lu’s Basic Toxicology – Fundamentals, target organs and risk assessment, 2002. Franck C. Lu and Sam Kacew. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0415-24855-6 • Adverse Drug Reactions: edited by Anne Lee. Pharmaceutical Press, London, 2006. ISBN 0 85369 605 2 • Toxicologia : a ciência básica dos tóxicos de Casarett e Doull, McGraw-Hill Professional. ISBN: 972-773-033-7. • Artigos científicos indicados nas aulas teórica e práticas
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BIBLIOGRAFIA
• Ellenhorn’s Medical Toxicology: diagnosis and treatment of human poisoning 2nd Ed., 1997. Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog and Jonathan Wasserberger. Williams & Wilkins, London. ISBN 0683.30031-8. • A Guide to Practical Toxicology – evaluation, prediction and risk , 2003. Adam Woolley. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0-748-40923-8. • Principles of Biochemical Toxicology 3th Ed., 2000. John Timbrell. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0-7484-0736-7. • Mechanistic Toxicology :The Molecular Basis of How Chemicals Disrupt Biological Targets, 2003 Urs A. Boelsterli. Taylor & Francis, London and New York ISBN: 0415284589.
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BIBLIOGRAFIA
• Toxicology - Principles and Applications, 1996 ed by R.J.M. Niesink, J. De Vries and M.A. Hollinger . CRC Press, London. ISBN 0-8493-9232-2. • Guidelines for Industry - Registration of Pharmaceuticals for Human Use EMEA • Guidelines for Industry - Registration of Pharmaceuticals for Human Use FDA

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NOTA FINAL

Nota Final = Examex0,5 + Práticax0,5

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HISTÓRICO
- VENENOS ANIMAIS e VEGETAIS e MINERAIS - POISONS and THEIR ANTIDOTES (Maimonides – 1198) - Paracelsus:
- “NENHUMA substância é VENENOSA em si própria. É a DOSE que faz uma substância VENENOSA. A dose certa faz a diferença entre o veneno e o remédio.” - BERGUSCHT (1533-1534)- Hg e As

- Orfila (1814-1815):
- Correlação entre um composto e os efeitos biológicos.
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TOXICOLOGIA

ESTUDO da NATUREZA e MECANISMO dos EFEITOS TÓXICOS nos ORGANISMOS VIVOS e OUTROS SISTEMAS BIOLÓGICOS e o MODO COMO PODEM SER EVITADOS ou MINIMIZADOS.

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ÁREAS de ESTUDO

1 2 3 4 5 6

– – – – – –

Medicina Indústria Alimentar Agricultura Indústria Química Indústria Mineira Outras
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Manufactura .Uso .SUB-DISCIPLINAS 1 2 3 4 5 6 – – – – – – Analítica Clínica Forense Ambiente Ocupacional Regulamentação AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA ACTUALIDADE .Consumo .Meio Ambiente TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .Dezenas de Milhares de Compostos Químicos .Manuseamento .Abuso .

000 340 20.000 10.000 AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA INTOXICAÇÕES MASSIÇAS CHERNOBYL. Japão 1950s – Cádmio: Minamata. are "about 1. TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .000 1.INTOXICAÇÕES MASSIÇAS Detroit. Mi 1930 – Tri-o-cresil fosfato: Londres.000 3. Ken Buesseler to NBC news.90 Exxon Valdez 1989 – Petroleiro Golfo do México 2006 – Petróleo . Índia 1984 – Metilisocianato: 16.000 10.metilmercúrio: Madrid. he added.60s – Talidomida: Fukuoka. for example.700 500 50. UK 1952 – SO2 e particulato: Toyama. Japão 1968 – Bifenis Policlorados (PCB): Iraque 1972 . Japan 1950s – Metilmercúrio: Sudeste da Turquia 1956 – Hexaclorobenzeno: Marrocos 1959 – Tri-o-cresil fosfato: Japão. Ucrânia 1986 – Ce-137. I-131.BP Fukushima.000 200. Espanha 1981 – contaminação no óleo: Bhopal. noting that the levels of the isotope cesium 137.000 6. Japão 2011 – Ce-137. Sr.000 143 “The level of contamination has dropped considerably since the earthquake and tsunami.000 times less“ in 2013 than they were in 2011”. 1956-1977 – Clioquinol: Europa Ocidental finais 50s . I-131 4.000 10.000 200 200 4.

MEDIDAS Intensificação dos programas de testes Maior número de animais Maior nº de indicadores de toxicidade Testes complexos mais manejáveis Critérios de selecção de compostos Sistemas progressivos Procura de indicadores de exposição Sinais de efeitos na saúde Promoção de estudos in vitro Níveis seguros de exposição TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 FUTURO .“Good Laboratory Practice” .Redução do Nº de Animais TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .Aumento da Segurança .Novos Compostos .Novos Estudos .Compostos Modelo .

TOXICOLOGIA TÓXICOS NATURAIS SINTÉTICOS TOXICOLOGIA MULTIDISCIPLINAR TOXICIDADE definição TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 TOXICIDADE Mudanças: Morfologia Fisiologia Desenvolvimento Crescimento Longevidade Paragem de Capacidades Funcionais TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ECONOMIA Risco – Benefício Metilmercúrio Aflatoxina B1 Amamentação Produtos Sem Receita (OTC) TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .CONCEITOS Toxicidade Imediata Toxicidade Retardada Exposição Aguda Exposição Crónica TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 TOXICOLOGIA .

MEDICAMENTOS DOSES TERAPÊUTICAS “Efeitos Adversos” ELEMENTOS ESSENCIAS INTERACÇÕES TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 PERFIL TOXICOLÓGICO PROPRIEDADES FÍSICAS EFEITOS BIOLÓGIOS Classe de Efeitos Via de Exposição Propriedades TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

DOSES É apenas a “dose” que faz o veneno? DOSE UNIDADES DOSAGEM ALVO TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 ADME ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO METABOLISMO EXCREÇÃO TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ABORSORÇÃO Entrada na Célula: Membrana celular: Difusão Passiva Filtração Transporte Mediado Inclusão TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 ABSORÇÃO Tracto Gastrointestinal Tracto Respiratório Pele TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

DISTRIBUIÇÃO Fluxo Sanguíneo Parede Capilar Local Membrana Celular Afinidade TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 BARREIRAS Hematocerebral Placentária Outras: ocular testícular membrana dos eritrócitos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

41 e seguintes) de: Pharmaceutical Toxicology. TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .LIGAÇÃO e ARMAZENAGEM Proteínas Plasmáticas Fígado e Rim Tecido Adiposo Tecido Ósseo TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 BIOTRANSFORMAÇÕES Natureza Complexa Grande Variedade de Metabolitos Para revisão e desenvolvimento deste tema utilizar como base o Capítulo 2 (pag. Mulder & Dencker.

BIOTRANSFORMAÇÃO Mecanismo de Desintoxicação Reacções Fase I Reacções Fase II Bioactivação TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 BIOTRANSFORMAÇÃO Espécie Raça Idade Sexo Exposição TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

BIOACTIVAÇÃO Sistemas Monooxigenase – P450 Flora Intestinal Reacções Fase I e Fase II Epóxidos Radicais Livres TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 FORMAÇÃO de EPÓXIDOS TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

BIOACTIVAÇÃO Aflatoxina B1 Benzeno Benzo(a)pireno Furosemida Olefinas PCBs e PBBs Tricloroetileno Cloreto de Vinilo TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 N-HIDROXILAÇÃO Acetoaminofeno 2-AAF Uretano Corantes Aminoazo Aminas Aromáticas Tumores Necrose Hemolise Metahemoglobinémia TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

Nitritos Aminas Nitratos Ciclamato Cicasina TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . I.FORMAÇÃO de RADICAIS Compostos Halogenados Tetracloreto de Carbono Halotano Bromotriclorometano TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 ACTIVAÇÃO no TRACTO G.

ESPÉCIES. RAÇA e INDIVÍDUO Variações na Desintoxicação Hexobarbital Etilenoglicol Anilina Bioactivação 2-naftilamina Acetilaminofluoreno TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 INDIVÍDUOS HUMANOS Deficientes em: Acetiltransferase Colinesterase Plasmática Glucose-6-fosfato Deshidrogenase TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

MACHOS e FÊMEAS Sexo Barbituratos Aminopirina Sulfanilamina Clorofórmio Estado Hormonal Hipertiroidismo Hiperinsulinismo Adrenalectomia Gravidez TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 IDADE Biotransformação Receptores Absorção Barreiras Distribuição .Excreção TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

0 > 4.IDADE Jovens 1.4 925.5 a 10 X mais sensíveis Pesticida Idade Malatião Recém Nascido Jovem Adulto DDT Recém Nascido Jovem Adulto TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA LD50 (mg/kg) 133.8 194.0 437.5 AR 2013 HUMANOS Depressores do SNC Antibióticos Glucosidos Cardiotónicos Hipotensores TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .000.5 3697.

Flevonas. Xantinas e Indoles TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 DOENÇAS Hepatite Crónica Cirrose Necrose Hepática Doenças Renais Doenças Cardíacas Trato Respiratório TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .ESTADO NUTRICIONAL MFO – Depressores Aminopirina Hexobarbital Aflatoxina Tetracloreto de Carbono Heptacloro MFO – Indutores Safrole.

MEIO AMBIENTE Factores Físicos: Temperatura – Pressão Radiação magnitude e duração Factores Sociais: TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 INTERACÇÃO QUÍMICA Adição: organofosforados tetracloreto de carbono + álcool isopropanol + CCl4 Sinergismo: Potenciação: Antagonismo: Químico Funcional: Competitivo / Não Competitivo TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

suor e saliva TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .MECANISMOS Reacção no Estômago Deslocamento das Proteínas Competição no Transporte Renal Ligação a Receptores Indução – Inibição TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 EXCREÇÃO Urinária Biliar Pulmonar outras: gastrointestinal. leite.

CONCEITOS FUNDAMENTAIS Dose-resposta Dose-efeito Limiar TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 RESPOSTA COMULATIVA TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ACTIVIDADE da TRANSAMINASE TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 FREQUÊNCIA da RESPOSTA TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

9 50.1 97.3 15.7 99.1 2.0 84.9 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 RESPOSTA – UINDADES PROBIT TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .RESPOSTA – UINDADES PROBIT Desvio -3 -2 -1 0 1 2 3 Probit 2 3 4 5 6 7 8 % Resposta 0.

CARCINOGÉNICOS TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 RELAÇÃO DOSE-RESPOSTA Aflatoxina B1 Dose (ppb) Resposta (tumor) Dose (pg) Toxina Botulino Resposta (morte) Dose (pg) Resposta (morte) 0 1 5 15 50 100 0/18 2/22 1/22 4/21 20/25 28/28 1 5 10 15 20 24 27 30 0/10 0/10 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 4/30 34 37 40 45 50 55 60 65 11/30 10/30 16/30 26/30 26/30 17/30 22/30 20/30 AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA .DOSE-RESPOSTA .

EXTRAPOLAÇÃO TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 RESPOSTA TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ESTUDOS CONVENCIONAIS Intervalo da Dose Prováveis Efeitos Adversos Órgão Alvo Sistema Alvo Toxicidade Especial TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 ESTUDOS CONVENCIONAIS Estudos de Toxicidade Aguda Estudos de Média Duração Estudos de Longa Duração TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

Órgão-alvo Efeitos tóxicos específicos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . sexo.SELECÇÃO dos ANIMAIS Disponibilidade Preço Baixo Criação Bases de Dados Sub-espécies. Fornecedor. alimentação TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 TOXICIDADE AGUDA DL50o valor de uma dose simples. de um material que pode ser esperado matar 50% dos Animais a que é administrada. estatisticamente calculada.

USOS dos VALORES da DL50 Categoria Super Tóxico Extremamente Tóxico Altamente Tóxico Moderadamente Tóxico Ligeiramente Tóxico Praticamente Não Tóxico TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA DL50 5 mg/kg ou menos 5-50 mg/kg 50-500 mg/kg 0.5-5 g/kg 5-15 g/kg > 15 g/kg AR 2013 USOS dos VALORES da DL50 Classificação dos Compostos Químicos Planeamento de Estudos de Toxicidade Acidentes por Doses excessivas Variação da Resposta entre Susceptibilidade Controlo de Qualidade (impurezas) ≠ Espécies TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

LETALIDADE Letalidade: número de mortes observadas no número de animais usados no teste.7ml/kg Letalidade KBrO3 mg/Kg 169 130 49 29 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA 5/5 5/5 0/5 0/5 0/5 0/5 - 4/5 4/5 AR 2013 EXPOSIÇÃO por INALAÇÃO LC50 – Concentração Letal LT50 – Tempo Letal TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . Controlo (Salino) Cisteína 400mg/kg Dietilo Maleato 0.

Fêmeas.DESENHO dos ENSAIOS Selecção da Espécie de Animal Via de Administração Dose e Número de Animais Observações e Exames Avaliação Múltipla e Final Avaliação dos Dados TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 SELECÇÃO da ESPÉCIE Rato Murganho Não – Roedores Machos. Jovens e Adultos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ataxia. Cardiovascular Respiratório Ocular TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . Midríase. tremores. hemorragia. cianose. vasodilatação. miose. convulsões.DOSE e NÚMERO de ANIMAIS 50% 90% 10% 40 – 50 Animais TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 Sistema Neuromuscular Sinais deToxicicidade Actividade aumentada ou diminuída. apneia e respiração. nystagmus. fasciculação. dispneia. cicloplegia. Cauda Straub. opisthotonos. vasoconstrição. fraqueza das pernas de traseiras. reflexo pupilar à luz. Aumento ou diminuição do ritmo cardíaco. ptosis. lacrimejação. tonus muscular e morte. Hipopneia. prostação. dores e reflexos das pernas (diminuídos ou ausentes).

fezes e urina com sangue. inchaço e wet dog shakes TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 AVALIAÇÃO dos PONTOS FINAIS Caracterização do Tóxico TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . necrose. diarreia. edema. Cutâneo Erecção do pelo. rinorrea. Gastrourinário Obstipação. regurgitação. emese. urinação e defecação involuntárias.Sistema Sinais Tóxicos Gastrointestinal Salivação. eritrema.

Escala logarítmica TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 CURTA e LONGA DURAÇÃO Estudos de Curta Duração: Toxicidade Sub-Aguda ou Sub-crónica Estudos de Longa Duração: Toxicidade Crónica Duração TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .AVALIAÇÃO dos DADOS Frequência da Mortalidade Outros Efeitos Curva Dose / Resposta Valores % .

TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 DESIGN dos ENSAIOS Selecção da Espécie de Animal Via de Administração Doses e Duração TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

ESPÉCIES e NÚMERO Rato Cão Machos Fêmeas TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 VIA de ADMINISTRAÇÃO Oral Dermal Inalatória Parenteral TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

veículo usado Estudos preliminares de 7 dias 90 dias – 24 meses AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA DURAÇÃO Curta Duração: – 90 dias – 6 meses / 1 ano Longa Duração: – 2 anos – 7 anos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . NOAEL DL50/Inclinação/Bioacumulação Três Doses: Toxicidade Sinais nítidos de Intermédia Sem sinais de Toxicidade Grupo de Controlo . Local.DOSES e DURAÇÃO Natureza.

OBSERVAÇÕES e EXAMES Peso Corporal Consumo de Alimentos Observações Gerais Testes Laboratoriais Exame Postmortem TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 OBSERVAÇÕES GERAIS Aparência Comportamento Social Anormalidades TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

TESTES LABORATORIAIS Hematologia Análises Clínicas Análise da Urina TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 .

HEMATOLOGIA Hematócrito Hemoglobina Contagem de Eritrócitos Leucócitos Totais Leucócitos diferenciais Metahemoglobina Contagem de Reticulócitos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 ANÁLISES “CLÍNICAS” Glucose em jejum Glucose-6-fosfato deshidrogenase (G-6-PD) Aspartato Aminotransferase Sérica (AST ou SGOT) Alanina aminotransferase (ALT ou SGPT) Fosfatase Alcalina (PA) Proteína Total Albumina Globulina Azoto Ureico no Sangue (BUN) Sódio. Cálcio e Cloro Colinesterase TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . Potássio.

Pulmão e Brônquios. Coração. Fígado. Timo. Suprarenais. Baço. Pâncreas. Olho e Nervo Óptico. Ovários e Testículos Exame Histológico: Cérebro. TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 . Glândula Salivar. Vesícula. Bexiga. Espinal Medula. Osso e Medula Óssea. Supra-renais. Aorta.ANÁLISE da URINA Cor Peso Específico pH Proteínas Glucose Cetonas Elementos: glóbulos vermelhos. Cérebro. Coração. Tiróide. materiais amorfos TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 EXAME POSTMORTEM Exame Patológico Pesagem dos Órgãos: Fígado. cristais. Rins. Músculo Esquelético. Rim.

responsabilidade do director do estudo. seu design. e cuidados animais AR 2013 TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA . 3. procedimentos padronizados de funcionamento. administração das instalações. unidade de garantia da qualidade Instalações para tratamento dos animais. fornecimento de animais. manutenção e calibração Funcionamento das instalações. Pessoal. teste de manuseamento e controlo de compostos químicos Equipamento. 2. reagentes e soluções.AVALIAÇÃO Órgãos Alvo Efeitos Relação Dose – Efeito Relação Dose – Resposta NOAEL ADI TOXICOLOGIA e FARMATOXICOLOGIA AR 2013 NORMAS de BOA PRÁTICA LABORATOTIAL FDA: 1. 4.