MINISTRIO DA SADE Fundao Oswaldo Cruz Escola Nacional de Sade Pblica Especializao em Vigilncia Sanitria de Medicamentos

TALIDOMIDA:
Reviso bibliogrfica e atualizao da bula, conforme Resoluo RDC n 140/03
Monografia apresentada como requisito para a obteno do Grau de Especialista em Vigilncia Sanitria de Medicamentos

Maria Emlia Costa Meira Milena Oliveira Bittencourt Raideline Lopes Negreiros Orientadora: Dr Vera Lcia Luiza
Rio de Janeiro 2004
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TALIDOMIDA:
Reviso bibliogrfica e atualizao da bula, conforme Resoluo RDC n 140/03

Monografia apresentada ao Curso de Especializao em Vigilncia Sanitria de Medicamentos da Escola Nacional de Sade Pblica da Fundao Oswaldo Cruz/Ministrio da Sade, como requisito para obteno do Grau de Especialista em Vigilncia Sanitria de Medicamentos.

Orientadora: Dr Vera Lcia Luiza

Rio de Janeiro 2004

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MINISTRIO DA SADE Fundao Oswaldo Cruz Escola Nacional de Sade Pblica

Autoras:

Maria Emlia Costa Meira Milena Oliveira Bittencourt Raideline Lopes Negreiros

TALIDOMIDA:
Reviso bibliogrfica e atualizao da bula, conforme Resoluo RDC n 140/03
Monografia apresentada ao Curso de Especializao em Vigilncia Sanitria de Medicamentos da Escola Nacional de Sade Pblica da Fundao Oswaldo Cruz/Ministrio da Sade, como requisito para obteno do Grau de Especialista em Vigilncia Sanitria de Medicamentos.

Dr Vera Lcia Luzia Ncleo de Assistncia Farmacutica/ENSP/Fiocruz Guacira Corra de Matos Hospital Geral de Bonsucesso/S.M.S./RJ

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Dedicatria
Maria Emlia - Ao meu marido Evandro, aos meus filhos Lucas e Carolina, pelo apoio e pela pacincia nas minhas ausncias. Milena Aos meus pais, Vanda e Luiz Augusto, e minha irm, Lavinia, pelo amor e por serem meu alicerce nos momentos mais difceis. Raideline - minha me , s minhas irms Rsia e Rinara, pelo carinho e apoio.

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Agradecimentos
Maria Emlia - Ao meu amigo e chefe Beto, pelo incentivo e fora; minha amiga e comadre Helen, pelo auxlio na traduo dos textos; e aos meus tios Miguel e Llia, pela acolhida to carinhosa. Milena s colegas de trabalho Snia, Regina e Sebastiana, pelo apoio que foi fundamental durante a realizao do curso; aos meus chefes Dr. Antnio Lagoeiro e Dr Daniela Rangel (SMSQV/Maric), Dr Cristina Lieberenz, Dr Rosa Novaes e Dr. Fernando Villas Boas (SCZ/Rio de Janeiro), pela liberao para que eu fizesse o curso e pela compreenso durante minha ausncia; a Saulo Calzoralli, pela iniciativa de me indicar e pelo incentivo; amiga Prof Selma (coordenadora do CEATRIM), pela eterna ajuda e pelo emprstimo de referncias importantes. Raideline - minha famlia, que independente da distncia, tem me acompanhado e apoiado no trabalho e estudo; ao Z e Noemi, pela oportunidade e minha amiga Paula, pelo apoio. Todas as autoras agradecem orientadora Dr Vera Lcia Luiza, pelos ensinamentos e pela pacincia durante a realizao deste trabalho.

Resumo
Com base nas novas indicaes teraputicas do medicamento talidomida e na Resoluo-RDC n 140/03, prope-se a atualizao do memento teraputico para esse frmaco contemplando as informaes dirigidas aos profissionais de sade e aos usurios. Este trabalho tambm apresenta uma discusso acerca da importncia das informaes que acompanham a especialidade farmacutica de comercializao e seu contedo; alm de uma comparao entre as abordagens da legislao brasileira com aquelas de outros pases no que diz respeito comercializao e uso da talidomida, assim como aquelas referentes a bulas de medicamentos em geral. Para isto, foi realizado levantamento histrico da legislao brasileira que regulamenta a elaborao dos textos de bulas de medicamentos. buscando-se tambm identificar como a legislao internacional contempla estes aspectos. Tambm foi feita uma reviso bibliogrfica das informaes tcnicas disponveis sobre talidomida. A metodologia empregada incluiu pesquisa sobre as regulamentaes de bula de medicamentos e de talidomida nas pginas eletrnicas da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) e de outras agncias regulatrias internacionais; levantamento das informaes sobre a talidomida nas bases de dados do Micromedex (Drugdex, Martindale, Physicians Desk Reference e USP DI), em livros-texto e em artigos cientficos indexados no Medline. Alm da descrio das principais deficincias presentes no atualmente em vigor memento da talidomida, tambm so apresentadas algumas propostas para melhoria da legislao brasileira sobre bulas e sobre a comercializao da talidomida, com vista a promoo do uso racional deste e de outros medicamentos.

Palavras-Chave: Talidomida, bula de medicamentos, regulamentao sanitria; uso racional de medicamentos.

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Abstract
Considering the new therapeutic indications for thalidomide and ResolutionRDC n 140/03, the authors propose updating the Brazilian medicine reference manual for both patients and health professionals. This study discusses the importance of the package insert and its content. A comparison between the legislation of Brazil and other countries was performed concerning thalidomide use, commercialization and package insert regulation. A historical analysis of Brazilian legislation governing package inserts was completed and current international legislation was examined. Also, a literature search was performed to identify the technical information available about thalidomide. The following was examined: package insert text for medicines in general, thalidomide regulations on the ANVISA (National Health Surveillance Agency) website, and other international regulatory agencies. Thalidomide information was examined in Micromedex (Drugdex, Martindale, Physicians Desk Reference and USPDI), textbooks and scientific articles on Medline. The authors highlight the weaknesses present in the current Brazilian medicine reference manual description of thalidomide and make suggestions to improve Brazilian legislation for package inserts and thalidomide commercialization, focusing on rational drug use.

Key-words: Thalidomide, package inserts, health regulation, rational drug use.

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Sumrio
Dedicatria ................................................................................................................... iv Abreviaturas e Siglas ................................................................................................. x Introduo ......................................................................................................................... 1 Objetivos ........................................................................................................................ 1 Geral.............................................................................................................................. 1 Especficos .................................................................................................................... 2 Referencial Terico........................................................................................................... 2 Histrico da Talidomida ............................................................................................... 2 Informao sobre medicamentos nas embalagens comerciais...................................... 5 Metodologia .................................................................................................................... 10 Resultados ................................................................................................................... 12 Histrico da legislao brasileira relativa bula e a informao ao usurio de medicamentos ............................................................................................................. 12 Aspectos da legislao brasileira e internacional da comercializao de medicamentos e a Talidomida............................................................................................................. 16 Brasil ....................................................................................................................... 16 Argentina................................................................................................................. 22 Austrlia.................................................................................................................. 23 Espanha ................................................................................................................... 25 Estados Unidos ....................................................................................................... 27 Frana.......................................................................................................................... 30 Mxico .................................................................................................................... 33 Portugal ................................................................................................................... 33 Sucia...................................................................................................................... 35 Unio Europia ....................................................................................................... 36 Reino Unido ............................................................................................................ 37 Reviso bibliogrfica da Talidomida .......................................................................... 39 Sinonmia ................................................................................................................ 39 Mecanismo de Ao................................................................................................ 39 Indicaes ............................................................................................................... 41 Contra-Indicaes ................................................................................................... 53 Precaues............................................................................................................... 54 Reaes Adversas: .................................................................................................. 58 Interaes Medicamentosas .................................................................................... 62 Farmacocintica ...................................................................................................... 63 Prescrio e Cuidados na Administrao................................................................ 66 Formas Farmacuticas ............................................................................................ 69 Aspectos Farmacuticos.......................................................................................... 69 Atualizao da bula de medicamento Talidomida ...................................................... 70 Comentrios e Recomendaes ............................................................................ 71 Principais problemas encontrados na bula do medicamento FUNED Talidomida .. 71

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Propostas de acordo com as legislaes internacionais e na reviso bibliogrfica da talidomida ................................................................................................................... 75 Referncias Bibliogrficas ...................................................................................... 77 E-mails recebidos........................................................................................................ 82 Apndices........................................................................................................................ 87 APNDICE I: Informaes encontradas nas consultas realizadas s pginas eletrnicas segundo os pases quanto a normas de comercializao e de rotulagem e bula.............................................................................................................................. 87 APNDICE II: Contatos realizados por correio eletrnico e respostas obtidas......... 89 APNDICE III: Texto padro enviado por e-mail para consulta aos pases............. 91 APNDICE IV: Normatizao federal referente bula. ............................................ 92 Lei ........................................................................................................................... 92 Decretos .................................................................................................................. 92 Portarias .................................................................................................................. 92 Resolues .............................................................................................................. 92 APNDICE V: Bula do medicamento FUNED Talidomida atualizada................... 94 (As alteraes esto em cor mais escura.) .............................................................. 94 APNDICE VI: Bula do medicamento FUNED Talidomida em vigor. ................ 111 APNDICE VII: Legislao referente bula aspectos abordados........................ 128

ndice de Ilustraes
Figura 1. Cartucho do produto FUNED Talidomida 100 mg comp. .............................. 22 Figura 2. Folheto do programa STEPS. .......................................................................... 29 Figura 3. Estrutura qumica talidomida. ......................................................................... 70 Quadro 1. Problemas detectados nas bulas, na seo Informao aos Pacientes.......... 9 Quadro 2. Resumo das indicaes teraputicas da talidomida em alguns pases. .......... 38 Quadro 3. Resumo das restries de uso da talidomida em alguns pases. .................... 38

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Abreviaturas e Siglas
AFSSAPS Agncia Francesa de Segurana Sanitria de Produtos de Sade AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome ANMAT - Administrao Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Mdica ANVISA Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria DECH Doena Enxerto Contra Hospedeiro DEF Dicionrio de Especialidades Farmacuticas DST Doena Sexualmente Transmissvel EMEA The European Agency for the Evalution of Medicinal Produts ENL Erythema Nodosum Leprosum EUA Estados Unidos da Amrica FDA - Food and Drug Administration HIV Human Immunodeficiency Virus INFARMED Instituto Nacional de Farmcia e do Medicamento MS Ministrio da Sade OMS Organizao Mundial da Sade RDC Resoluo da Diretoria Colegiada PRMP Pharmion Risk Management Program SNVS Secretaria Nacional de Vigilncia Sanitria STEPS - System for Thalidomide Education and Prescribing Safety SVS Secretaria de Vigilncia Sanitria TGA Terapeutic Goods Administration

Introduo
Um dos fatores de relevncia que contribuiu para seleo da talidomida como tema do trabalho de concluso do curso de Vigilncia Sanitria de Medicamentos da Escola Nacional de Sade Pblica, diz respeito s novas indicaes teraputicas desse frmaco no Brasil. A Portaria SVS/MS n 354/97 (Brasil, 1997a), estende a liberao do medicamento para utilizao nas seguintes doenas: hansenase (reao hansnica, tipo eritema nodoso ou tipo II); DST/AIDS (lcera aftide idioptica em pacientes portadores de DST/AIDS); e doenas crnicas degenerativas (lpus eritematoso e doena do enxerto contra hospedeiro). A Resoluo-RDC n 34/00 (Brasil, 2000a) autoriza a utilizao da talidomida no tratamento do mieloma mltiplo refratrio a quimioterapia. Outrossim, encontram-se na literatura 65 indicaes em estudo de uso da talidomida (Matthews & McCoy, 2003). Este trabalho vai ao encontro do projeto de Validao de bulas proposto pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) e das exigncias da ResoluoRDC n 140/03 (Brasil, 2003a), que preconiza a elaborao de um Memento Teraputico para profissionais de sade, em se tratando de laboratrios oficiais, e a elaborao de uma bula para o usurio.

Objetivos

Geral Propor a atualizao do memento teraputico para o medicamento Talidomida contendo informaes dirigidas aos profissionais de sade e aos pacientes, segundo a atual legislao sanitria brasileira.

Especficos Levantar o histrico da legislao brasileira que regulamenta a elaborao dos textos de bulas de medicamentos. Discutir a importncia das informaes que acompanham a especialidade farmacutica de comercializao e seu contedo. Comparar as abordagens das informaes que constam na legislao brasileira com aquelas de outros pases no que concerne a comercializao e uso da talidomida, assim como as regulamentaes nacional e internacional das bulas de medicamentos em geral. Realizar levantamento bibliogrfico das informaes tcnicas especficas referentes talidomida.

Referencial Terico

Histrico da Talidomida Introduzida no mercado mundial em 1957 pela German Company Chemie Grunental, a talidomida passou a ser comercializada em alguns pases como droga de ao hipntico-sedativa. Nos estudos clnicos de aplicao da droga em ratos, coelhos e cobaias a taxa de letalidade no foi significativa, mesmo com doses altas. Esse fato fez com que o medicamento fosse considerado de baixa toxicidade e maior segurana quando comparado aos barbitricos. Em pouco tempo a talidomida j estava sendo comercializada em 46 pases tambm para o tratamento de enjo matinal em gestantes. (Matthews & McCoy, 2003; Oliveira et al., 1999) A partir de 1959, inicialmente na Alemanha, comearam os relatos sobre o nascimento de crianas com malformao congnita, cujas mes tinham utilizado a talidomida durante a gestao. Essa malformao apresentava-se sob a forma de

comprometimento do desenvolvimento dos ossos longos dos membros inferiores e superiores, sendo chamada de focomelia pela semelhana com as focas. Algumas crianas apareceram com deformidades ainda mais severas, pela ausncia total dos membros, denominada amelia. (Oliveira et al., 1999; Matthews & McCoy, 2003). Foram relatadas deformidades tambm no corao, rins e olhos, ausncia ou desenvolvimento anormal da poro externa do ouvido, fissura palatina ou labial,; defeitos do cordo espinhal e defeito no desenvolvimento do trato gastrintestinal. Segundo Matthews & McCoy (2003) um total de 8.000 a 12.000 crianas foram afetadas pelos efeitos teratognicos da talidomida na dcada de 60 e, segundo Oliveira et al. (1999), esse nmero de 10.000 a 15.000 crianas em todo o mundo. O nmero de abortos espontneos em conseqncia do uso da droga no conhecido (Matthews & McCoy, 2003). Como conseqncia do que foi exposto at aqui, a talidomida foi retirada do mercado em novembro de 1961 pela Chemie Grunental, pela Distillers Biochemicals Ltd. (DBCL) em dezembro de 1961 e pela William S. Merrel Company em maro de 1962. (Oliveira et al., 1999) Nos Estados Unidos a Food and Drug Administration (FDA) no liberou a comercializao do medicamento devido s exigncias sobre a comprovao da segurana do frmaco. Por esse motivo, a agncia saiu fortalecida desse episdio passando, a partir de ento, a coordenar todas as atividades relativas poltica regulatria de medicamentos daquele pas (Oliveira et al.,1999). No Brasil, esse frmaco comeou a ser comercializado em 1958. Os primeiros casos de malformao foram relatados em 1960. Apesar de ser banida dos mercados alemo e ingls em 1961 a talidomida continuou sendo comercializado no Brasil at 1965. O nmero de vtimas no Brasil, at esse perodo, permeava a casa dos trezentos (Lenz, 1988 apud Oliveira et al., 1999). Estima-se que 40% das vtimas da talidomida morreram no primeiro ano de vida, sendo que hoje so aproximadamente 5.000 sobreviventes (Pannikar, 2003).

Em 1965 um dermatologista israelense relatou a administrao da talidomida em um paciente com Erythema Nodosum Leprosum (ENL), a princpio com o intuito de tratar a insnia e acabou obtendo como resposta a melhora do quadro inflamatrio com cicatrizao total das feridas em trs dias de terapia. Estudos realizados posteriormente comprovaram a ao antiinflamatria da droga. No Brasil e no Mxico a talidomida voltou a ser comercializada com indicao no tratamento do ENL. Em julho de 1998 o FDA aprovou a liberao da droga no tratamento do ENL de moderado a grave e na terapia de manuteno para supresso de manifestaes recorrentes do ENL. (Matthews & McCoy, 2003) Tendo sido banida do mercado mundial em 1965 em funo do efeito teratognico em milhares de crianas, a talidomida comeou a despertar nos rgos de regulamentao a necessidade de aumentar as exigncias no que tange comprovao da segurana para comercializao de um frmaco. Nos ltimos anos, vrios estudos tm sido realizados, explorando a ao antiinflamatria e imunomoduladora da talidomida. (Matthews & McCoy, 2003). Aps a descoberta de sua aplicao teraputica no tratamento da reao hansnica do tipo II (ENL), ela voltou a ser comercializada em alguns pases incluindo o Brasil, onde um dos laboratrios da rede oficial reiniciou sua produo (Matthews & McCoy, 2003; Sato, 1998; Oliveira et al., 1999). Apesar dos estudos demonstrarem a eficcia da talidomida no tratamento de vrias doenas (ver Resultados), deve-se considerar a dificuldade de se fazer a vigilncia efetiva na comercializao desse frmaco e a gravidade do efeito txico conhecido comprometendo a segurana na sua utilizao. Um grande nmero de bebs vtimas da talidomida continua a nascer a cada ano, possivelmente devido a regulamentao deficiente e seu uso difundido sob superviso inadequada. No Brasil existem mais de 1.000 vtimas da talidomida registradas, tendo o ltimo caso oficialmente registrado ocorrido em 1995. H evidncias de que uma segunda gerao de bebs vtimas da talidomida esteja nascendo. Os EUA, o pas que mais repudiou esse medicamento, j o comercializa atravs da Celgene Corporation, que obteve aprovao junto ao FDA (Pannikar., 2003).

Informao sobre medicamentos nas embalagens comerciais A informao sobre medicamentos a base para racionalizao e uso dos medicamentos e isso pode ser feito atravs de guias de tratamento padronizados e informaes para consumidores. Estas informaes podem ser orais ou escritas e as duas se complementam. (Vidotti et al., 2000) No entanto, no interesse da sade pblica, necessrio que essas informaes sejam o mais objetivas possveis, que sejam compreensveis para os usurios, de fcil acesso, imparciais, no submetam a publicidade e, finalmente, que sejam desenvolvidas com a participao dos usurios e que sua viabilidade e aceitabilidade sejam testadas. (Vidotti et al., 2000) Apesar do nmero de fontes de informao sobre medicamentos ter aumentado de forma substancial a qualidade dessas informaes questionvel, grande volume de informao sobre medicamentos so publicadas e divulgadas pelos prprios fabricantes; para tanto eles gastam em media 15 a 25 % do seu faturamento global. Essas informaes so em grande parte tendenciosas e apresentam objetivos mais comerciais do que sanitrios. (Barros, 2000) A avaliao dos fatores que influenciam as prescries mdicas vem despertando interesse em alguns profissionais de sade, merecendo destaque as fontes de informao sobre medicamentos que tem influenciado na prescrio mdica. Dentre estas esto as veiculadas pela indstria. O mercado industrial utiliza tanto as fontes diretas como as indiretas para realizar a publicidade. A forma indireta realizada via financiando dos programas de educao continuada, de associaes profissionais ou de revistas mdicas, alm de produo de material tido como educativo, acrescido do relacionamento com autoridades sanitrias, polticos e com professores especialistas famosos (os key-physicians ou opinions-makers). (Hemminki & Personen, 1977 apud Barros, 2000) Dentre as vias diretas de efetuar a publicidade dos produtos esto os anncios em revistas mdicas, os propagandistas, a distribuio de amostras grtis e de materiais

impressos alm da distribuio de diversos brindes e do financiamento de eventos (Barros, 2000). Estudos realizados desde 1950, e mesmo os mais recentes, a fim de identificar as fontes de influncia sobre as prescries mdicas; os propagandistas encontraram um lugar relevante, como meio de informar ao mdico a chegada de um novo produto no mercado. (Barros, 2000) No intuito de contrapor as fontes de informao tidas como comerciais, a Organizao Mundial da Sade (OMS) recomenda que cada pas desenvolva um formulrio teraputico, o que permitiria racionalizar o uso dos medicamentos atravs do estabelecimento de critrios para utilizao dos mesmos. Infelizmente, ao contrrio do que prope a OPAS, os supostos guias teraputicos disponveis em alguns pases como Canad constituem em mais um veculo de propaganda. Ao realizar a anlise do Compendium of Pharmacuticals and Specialites (SPS) do Canad (Bell & Osterman 1983 apud Barros, 2000) foi verificado que ele lista produtos inadequados, alm de ampliar os benefcios e subestimar os efeitos adversos de muitas especialidades farmacuticas; tambm no efetuava comprovao da eficcia teraputica de produtos de mesma indicao teraputica e muita menos orientava a respeito da teraputica de eleio. No Brasil, houve um esforo na elaborao de um guia teraputico (Rosenfeld & Pepe, 1992), porm infelizmente tanto a divulgao quanto a utilizao desse guia limitado. O que realmente muito utilizado no Brasil o DEF Dicionrio de Especialidades Farmacuticas, bulrio com publicaes sobre medicamentos realizados a partir do pagamento das indstrias farmacuticas. Na sua anlise foram encontradas deficincias ainda mais expressivas que o SPS. (Barros., 2000). O Formulrio Teraputico da RENAME 2000 foi produzido mas no chegou a ser publicado. Desde dezembro de 2002, os profissionais de sade podem contar com uma fonte de consulta confivel, intitulada Fundamentos Farmacolgico-Clnicos dos Medicamentos de Uso Corrente, cuja distribuio gratuita atravs de CD-ROM ou pela internet. A confeco deste manual informatizado foi coordenada pelo Ncleo de Assistncia Farmacutica da Escola Nacional de Sade Pblica/Fiocruz e financiada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Espera-se, com esta iniciativa, otimizar o acesso s informaes sobre os medicamentos mais utilizados na rede pblica de

sade, e tornar a prescrio destes medicamentos o mais racional possvel, atravs da disponibilizao de monografias redigidas a partir de informaes criteriosamente avaliadas por profissionais mdicos e farmacuticos de todo o Brasil. Os boletins teraputicos representam outra forma inteligente de comunicar aos interessados informaes imparciais e sem distores sobre medicamentos. A idia que essa fonte de informao enfoque nos problemas teraputicos examinados do ponto de vista do prescritor e sejam estabelecidas estratgias teraputicas, apresentando sugestes sobre quando e porque utiliza um determinado produto (Herxhimer, 19991 apud Barros, 2000) Na tentativa de novamente verificar quais as fontes mais utilizadas na prtica de prescrio mdica e de estudantes de Medicina, foi realizado um estudo em Recife, sendo constatado que 59% dos mdicos utilizavam regularmente o guia teraputico, e o DEF era preferido por 50% dos mdicos Foi constatado tambm que 49% dos entrevistados no liam textos de farmacologia; entre os que liam (11%) a escolha caiu sobre o livro Bases Farmacolgicas da Teraputica, organizado por Goodman & Gilman. Na entrevista dirigida aos estudantes de Medicina foi constatado que as fontes que influenciavam na prescrio teve como primeira opo a orientao dos professores e de outros mdicos (65,8%), o DEF como segunda escolha, representando 16,7%, os artigos em revistas mdicas e as reunies clnicas com 8,8 % das respostas. (Barros, 1995) Levantando mais um problema, que pode ser agravado pela pouca ou m informao sobre medicamentos, Roisblatt et al. (1984) colocam que a falta de informao a respeito da doena e do tratamento ou a no compreenso da informao recebida leva a no adeso involuntria do paciente ao tratamento. Alguns autores apresentaram dados que 30% a 50% dos pacientes que usam medicamentos em desacordo com a prescrio mdica tm como um dos motivos a falta de informao a respeito desses medicamentos. (Kessler, 1991; Farley, 1995; Marwick, 1997 apud Silva et al., 2000a). A informao para os pacientes quanto terapia medicamentosa tem se apresentado de forma deficiente, tanto por parte do prescritor quanto pelo dispensador.

Foi na busca de soluo para esse problema que a OMS, a Health Action International (HAI) e o Food and Drug Administration (FDA), vem alertando para necessidade crescente de informao aos pacientes sobre os medicamentos prescritos. (Marwick, 1995 apud Silva et al., 2000a) No Brasil poucos estudos tm sido realizados acerca das informaes que os pacientes possuem em relao aos medicamentos. Um estudo realizado por Azevedo (1987 apud Silva et al., 2000a) em pacientes hospitalizados em Salvador, Bahia, que utilizavam o medicamento digoxina, constatou que 27% dos usurios tinham conhecimento insuficiente em relao ao medicamento, 50% regular e 11%, bom. Outro importante trabalho foi realizado por Silva et al. (2000a), no intuito de medir o nvel de informao sobre medicamentos por parte de pacientes atendidos no servio ambulatorial de medicina interna de um hospital universitrio. Para tanto foi elaborado um questionrio onde eram perguntados o nome, indicao, dose, freqncia de administrao, durao do tratamento, possveis efeitos adversos e precaues quanto ao primeiro medicamento listado na receita do paciente. Posteriormente os dados coletados eram comparados com as informaes presentes na receita e no pronturio. Esse estudo constatou que do total de 199 pacientes abordados, somente 34% apresentavam um bom nvel de informao a respeito do medicamento prescrito, enquanto 57% foi considerado regular e 9%, insuficiente. Os tens que foram comprovados terem menor freqncia de acerto na resposta dos pacientes foi sobre precaues e efeitos adversos. Quando foi perguntado: Existem cuidados especiais que o Sr. (Sra) deve ter em relao ao uso desse remdio?, de 264 entrevistados 36% responderam sim, mas a anlise da monografia USP DI revelou que somente 19% das respostas tinham haver com o medicamento em questo. (Silva et al., 2000a) Sendo a bula a principal fonte de informao fornecida ao paciente na aquisio de medicamentos produzidos pela indstria farmacutica, de suma importncia avaliar a qualidade dessa fonte. (Silva et al., 2000b) Foi justamente com o objetivo de avaliar a adequao da forma e contedo da seo de informao ao paciente e informaes tcnicas das bulas de medicamentos freqentemente prescritos, e tambm verificar o nvel de compreensibilidade por parte

do paciente de alguns termos tcnicos que fazem parte das bulas, que Silva et al. (2000b) desenvolveram uma anlise de 48 bulas de 26 laboratrios distintos. A anlise da compreensibilidade dos termos tcnicos mais freqentes das bulas foi realizada atravs de um questionrio dirigido a pacientes atendidos no servio de medicina interna. Em mdia cada paciente conhecia apenas seis termos dos treze pesquisados. (Silva et al., 2000b). Os principais resultados so apresentados no Quadro 1.

Quadro 1. Problemas detectados nas bulas, na seo Informao aos Pacientes. Informao ao paciente Ao esperada do medicamento Cuidados no armazenamento Prazo de validade Cuidados na administrao Problema detectado Ausncia desse item Item apresentado de foram incorreta Incompleto (no era apresentado em meses ou ano). %das bulas 5,5 56,7% 52,7%

No relatava cuidados especficos, como 39,4% administrao com estmago cheio ou vazio, conduta no caso do esquecimento de alguma dose, e risco oriundo do uso abusivo no caso de medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (como barbitricos e benzodiazepnicos). Estavam incompletas, pois no apresentava as conseqncia nos casos de interrupo sem comunicao ao mdico. Deixaram de relatar as reaes mais freqente e/ou graves. Apresentados de forma incompleta. 40,1%

Interrupo do tratamento Reaes adversas Contra indicao e precauo Caractersticas farmacolgicas Indicaes

52,7% 46,4% 57,3% 50,6% Incompleta 58,6% e incorreto 15,3%

Caractersticas qumicas Item no descrito. Item incompleto pela ausncia da farmacocintica e/ou mecanismo de ao. Foram detectados problemas desde indicao incompleta at ausncia de indicao.

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Informao ao paciente Contra-indicao Interao medicamentosa Pacientes idosos

Problema detectado Item incompleto, pois no inclua todas as informaes pertinentes. Incompletas.

%das bulas 80,0% 67,3%

No possuam advertncias e recomendaes 86,0% em relao a utilizao de medicamentos por essa categoria de pacientes. 41,0% incompleta e 40,0% incorretas

Posologia

Os principais problemas foram: indicao de uso peditrico, sem descrio da posologia; apresentao de vrias indicaes sem correlacionar com a posologia. Foi encontrado ainda diversidade de esquemas teraputicos entre bulas de medicamentos contendo o mesmo frmaco. Baseado em Silva, et al. (2000b).

Com base no presente trabalho, torna-se ainda mais evidente que as a informaes destinadas ao paciente e as informaes tcnicas dos contedos de bula apresentam-se de forma insatisfatria. H portanto a necessidade de urgncia de ao por parte do rgo regulador em no somente reformular a norma no que refere os textos de bula mas tambm exigir o cumprimento desta por parte das empresas produtoras.

Metodologia
Uma pesquisa bibliogrfica prvia procurou identificar a discusso existente acerca da importncia da informao que acompanha as apresentaes comerciais. O levantamento das normas relativas comercializao e uso da talidomida, assim como das regulamentaes internacionais quanto rotulagem e bulas de especialidades farmacuticas contendo talidomida, foi realizado nas pginas eletrnicas de rgos reguladores internacionais. A seleo dos pases foi feita a partir dos links disponveis na pgina eletrnica da ANVISA, da OMS e do EMEA. Foram consultadas todas aquelas onde a informao estivesse disponvel em ingls, espanhol ou portugus.

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Foi tambm realizado contanto eletrnico com rgos reguladores de alguns pases quando houve a necessidade de complementar informaes, particularmente sobre regras de prescrio e uso, comercializao e normas de rotulagem. A identificao da legislao brasileira sobre as bulas foi obtida por meio de consulta ANVISA. Este levantamento teve a finalidade de resgatar como esta iniciativa surgiu e como evoluiu no Brasil. A busca na base de dados do Visalegis (base de dados de legislao da ANVISA) utilizando como palavras chave: bula, e como tipo de norma Decreto ou Decreto Lei ou Lei ou Portaria ou Resoluo RDC, na rea de atuao medicamentos. Algumas normas no estavam disponveis na pgina eletrnica da ANVISA, sendo resgatas atravs do CD Vigilncia Sanitria Digital, produzido pela empresa Stahl Informtica (set/out de 2003). As informaes tcnico-cientficas que serviram de base para atualizao da bula foi obtida nas bases de dados no Micromedex (Drugdex, Martindale, Physicians Desk Reference e USP DI), alm das fontes tercirias (livros-texto). O levantamento bibliogrfico da Talidomida quanto s fontes primrias, foi feita atravs da base de dados Medline, utilizando como palavras chave Thalidomide and clinical, no perodo de 1990 a 2003. Os artigos foram localizados no nvel nacional com o auxlio da base de dados do Instituto Brasileiro de Informao em Cincia e Tecnologia (IBICT), atravs do Catlogo Coletivo Nacional de Publicaes Seriadas, sendo ento recuperados aqueles pertinentes ao trabalho. Conforme determina a Resoluo-RDC n 140/03 (Brasil, 2003a), foi elaborado um documento sobre o medicamento Talidomida dirigido aos profissionais de sade e aos pacientes.

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Resultados

Histrico da legislao brasileira relativa bula e a informao ao usurio de medicamentos O levantamento histrico da legislao brasileira sobre bula tem a finalidade de resgatar como esta iniciativa surgiu e como evoluiu no Brasil. A busca na base de dados do Visalegis resultou em 56 normas, sendo selecionadas as de maior relevncia distribudos da seguinte forma: dez resolues, cinco portarias, quatro decretos e uma lei regulamentando os contedos das bulas. No foi possvel determinar a data precisa em que as primeiras bulas chegaram no Brasil e nem o primeiro regulamento que obriga o acompanhamento da bula ao respectivo medicamento. A primeira citao na norma brasileira referente terminologia bula foi o Decreto n 57.477/65 (Brasil, 1965) que dispe sobre manipulao, receiturio, industrializao e venda de produtos utilizados em homeopatia. Esse decreto determina que qualquer referncia sobre a indicao teraputica dos medicamentos homeopticos nas bulas deve partir de uma experincia clnica homeoptica. A Portaria SNFMF n 35/74 (Brasil, 1974). por sua vez, dispe sobre a produo, controle, importao, exportao e comrcio de produtos destinados preveno e ao tratamento das doenas infecciosas. Este documento foi o primeiro a referir sobre os tens que obrigatoriamente a bula de um medicamento deve conter. A Lei n 6.360/76 (Brasil, 1976a) que dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, faz referncia ao contedo das bulas em seu artigo 6, onde descreve que nos casos de comprovao que um determinado medicamento at ento considerado til, nocivo sade, exige a suspenso de sua comercializao e alterao de formulao e, conseqentemente dos contedos dos rtulos e das bulas. O art. 19, por sua vez, expe a possibilidade de cancelamento do

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registro de um medicamento caso ocorra alguma modificao nas especificaes anunciadas nas bulas sem que a agncia reguladora tenha conhecimento. Ainda em 1976 foi publicado o Decreto Federal n 78.992 (Brasil, 1976b), que dispe sobre medidas de preveno e represso ao trfico ilcito e uso indevido de substncias entorpecentes ou que determinem dependncia fsica ou psquica. Neste documento ficou definida a obrigatoriedade em constar nas bulas desses medicamentos, em destaque e em letras de corpo maior, a expresso: Ateno - Pode causar dependncia fsica ou psquica. O Decreto Federal n 79.094/77 (Brasil, 1977), que regulamenta a Lei n 6.360/76, esclarece que as indicaes teraputicas dos textos de bula devem estar contidas nos termos de registro do medicamento e, principalmente, que os textos dependiam de prvia autorizao da vigilncia sanitria. Esse documento tambm faz referncia aos tens que as bulas obrigatoriamente devem conter. A Portaria SVS/MS n 108/91 (Brasil, 1991) limita as exigncias quanto aos textos de bula para solues de reidratao oral. A Portaria SVS/MS n 110/97 (Brasil, 1997b) foi publicada em funo da insuficincia do contedo dos textos de bula, e vem instituir um roteiro a ser seguido na elaborao deste. A Portaria SVS/MS n 344/98 (Brasil, 1998a) que aprova o regulamento tcnico sobre substncias e medicamentos sujeitos a controle especial vm especificar as frases, em letra de corpo maior, que os textos de bula devem obrigatoriamente apresentar para cada uma das classes desses medicamentos. No intuito de garantir o controle sanitrio dos medicamentos desde a produo at o armazenamento, publicada a Portaria SVS/MS n 802/98 (Brasil, 1998b). Com a exigncia do cumprimento dos tens desta Portaria, a agncia reguladora procura garantir a identidade, eficcia, qualidade e segurana dos produtos farmacuticos. Levando em conta a necessidade de garantir maior segurana e evitar as fraudes na comercializao dos medicamentos, publicada a Resoluo-RDC ANVISA/MS n 92/00 (Brasil, 2000b), sendo que uma das exigncias desta que as embalagens, rtulos

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e bulas dos medicamentos devam conter a Denominao Comum Brasileira e, na ausncia desta, a Denominao Comum Internacional. Para regulamentar o registro de medicamentos fitoterpicos foi editada a Resoluo-RDC ANVISA/MS n 17/00 (Brasil, 2000c), determinando a data limite de 31/01/2005 para apresentar os estudos de comprovao da eficcia do medicamento fitoterpico, e at que tal determinao seja cumprida, as bulas e rtulos devem conter obrigatoriamente os seguintes dizeres: "MEDICAMENTO EM ESTUDO PARA AVALIAO CIENTFICA DAS INDICAES TERAPUTICAS". As embalagens e bula desses medicamentos no devem conter dizeres que induzam automedicao, utilizao indevida do medicamento, ou referncias a "Medicamento Natural" . As bulas devem conter: A designao "MEDICAMENTO FITOTERPICO" deve ser utilizada. Nomenclatura botnica oficial (gnero, espcie, variedade, autor do binmio e famlia). Parte utilizada da planta. Composio do medicamento, indicando a relao real, em peso ou volume, da matria prima vegetal usada e a correspondncia em marcadores e/ou princpios ativos, quando conhecidos. Em maio de 2003 foi publicada uma srie de resolues, sendo que da Resoluo-RDC n 132 Resoluo-RDC ANVISA/MS n 138/03 (Brasil, 2003b, 2003c, 2003d, 2003e, 2003f, 2003g, 2003h) so citadas determinaes para elaborao dos contedos de bula. A primeira dessa seqncia se limita a estipular as obrigaes frente solicitao de um registro do medicamento. Uma importante exigncia que as bulas devam estar escritas no vernculo e, nos casos de revalidao do registro, deve ser encaminhada junto ao dossi de solicitao a ltima verso da bula que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. As Resolues-RDC ANVISA/MS n 133, 135 e 137/03 (Brasil, 2003c, 2003e, 2003g) referem-se ao registro de medicamentos similares, medicamento genrico e medicamento novo, respectivamente. Esses documentos expem a necessidade da

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apresentao do layout do rtulo e da embalagem que acompanhara o medicamento, assim como a apresentao do contedo dos textos de bula mediante a solicitao do registro. Das normas que foram determinadas pela agncia reguladora em maio de 2003 referente ao contedo das bulas, a Resoluo-RDC ANVISA/MS n 137/03 (Brasil,2003g) uma das mais completas. Esse documento considera a importncia das informaes das bulas, tanto para os pacientes quanto para os prescritores, e focaliza na necessidade de homogeneizao dos textos. O documento apresenta as frases de advertncia que alguns medicamentos em especfico devem conter com vistas a garantir maior segurana aos prescritores e usurios de medicamentos. A Resoluo-RDC ANVISA/MS n 138/03 (Brasil, 2003h), que dispe sobre o enquadramento na categoria de venda de medicamentos, coloca no art. 5 a exigncia empresa detentora do registro a necessidade de apresentao dos textos de bula do medicamento no qual ser feita a alterao do enquadramento. Finalmente a Resoluo-RDC ANVISA/MS n 140/03 (Brasil, 2003a) publicada, tendo em vista que as informaes relativas a um medicamento e sua respectiva classe teraputica devem orientar adequadamente o paciente e o profissional de sade em prol do uso racional de medicamentos e considerando que os textos de bula de medicamentos no mercado devem ser reavaliados em face da heterogeneidade das informaes para o paciente e para os profissionais de sade. Essa resoluo exige que as bulas dos medicamentos sejam reformuladas e elaboradas em dois formatos: um dirigido aos usurios e outro aos profissionais de sade. Finalmente, o Cdigo de Defesa do Consumidor (Brasil, 1990) vem colocar a necessidade do respeito dignidade, sade e segurana dos usurios e, uma das formas utilizadas para alcanar esse objetivo a exigncia do direito a informao. Esta deve acompanhar o produto na forma de impressos apropriados. O item III do artigo 6, Captulo III estabelece que essas informaes devem ser adequadas e claras sobre os diferentes produtos, com a especificao correta de quantidade, caractersticas, composio, qualidade e preo, bem como sobre os riscos que apresentem.

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Aspectos da legislao brasileira e internacional da comercializao de medicamentos e a Talidomida Descreveremos abaixo as informaes encontradas pginas eletrnicas dos rgos reguladores internacionais. As indicaes teraputicas aprovadas e as restries de uso da talidomida encontram-se resumidas nos Quadros 2 e 3, respectivamente. Brasil No Brasil a Portaria n 354/97 (Brasil, 1997a) regulamenta o registro, a produo, a fabricao, a comercializao, a exposio venda, a prescrio e a dispensao dos produtos base de talidomida. Determina no seu artigo 5, que a talidomida s pode ser indicada e utilizada no mbito de programas governamentais de preveno e controle de: ahansenase (reao hansnica, tipo eritema nodoso ou tipo II);

b- DST/AIDS (lceras aftide idioptica em pacientes portadores de HIV/AIDS); cDoenas crnico-degenerativas (lupus eritematoso, doena enxerto contra hospedeiro). Quaisquer outras indicaes somente sero autorizadas pela Secretaria de Vigilncia Sanitria do Ministrio da Sade. No artigo 6 desta portaria fica proibido o uso da talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida da menarca menopausa, em casos excepcionais de indicao da talidomida para mulheres em idade frtil e esgotados todos os outros recursos teraputicos, devero ser cumpridas as seguintes exigncias: cadastramento na Secretarias Estaduais de Sade ou Municipais de Sade, relatrio devidamente justificado do mdico responsvel, passarem pelos comits de tica e que sejam assegurados o uso de mtodos contraceptivos que impeam a ocorrncia de gravidez durante a utilizao da droga.

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A Portaria descreve de maneira bem clara como deve ser a embalagem do produto, cores de impresso, a obrigatoriedade do folheto informativo aos profissionais de sade e destaca as frases de advertncias como: Talidomida pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas, No deixe que isto acontea na sua famlia, e este remdio s seu, no passe para ningum. Determina normas de prescrio e dispensao para o produto. Todas as vezes que for prescrita a talidomida, o paciente dever receber, juntamente com o medicamento, o termo de esclarecimento, bem como dever ser preenchido e assinado pelo mdico prescritor, a notificao de receita prpria para a talidomida e o termo de responsabilidade. A fabricao da talidomida para atender aos programas oficiais j descritos, ser efetuada sob licena especial por laboratrios oficiais, sendo permitido, em carter complementar e em havendo necessidade, o mesmo regime para a iniciativa privada. Constam tambm os procedimentos obrigatrios para a escriturao em Livros de Registros, Relao Mensal de Vendas, Balanos mensais, trimestrais e anual, e documentos comprovantes da movimentao de estoque. Fazem parte desta Portaria os anexos: IIIIIIIVVVIFolheto Informativo para o Profissional de Sade; Notificao de receita da talidomida; Termo de Responsabilidade; Termo de Esclarecimento para o usurio da talidomida; Balano Trimestral / Anual do medicamento; Relao de vendas / Guia de retirada de substncia e medicamento talidomida; VII- Autorizao de Importao; VIII- Autorizao de Exportao;

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IX-

Relatrio de encaminhamento para mulheres em idade frtil, com indicao para o uso de talidomida;

X-

Mapa de consolidao de Notificao de Receita de talidomida.

A Resoluo-RDC n 34/00 (Brasil, 2000a) autoriza a utilizao da talidomida no tratamento de mieloma mltiplo refratrio a quimioterapia, considerando a crescente demanda da utilizao da talidomida no tratamento de neoplasias e que tambm foram desenvolvidos estudos com a aplicao nestas patologias com resultados satisfatrios. Devido os resultados dos ltimos estudos cientficos que vm demonstrando a ampliao do uso da talidomida e de sua eficcia teraputica no tratamento de determinadas patologias prevalentes no pas, a Portaria Conjunta n 25/02 (Brasil, 2002) aprova os Protocolos Clnicos e Diretrizes Teraputicas para as seguintes patologias: doena enxerto contra hospedeiro (DECH), lpus eritematoso sistmico e mieloma mltiplo. O protocolo contm o conceito geral da patologia, os critrios de incluso/excluso de pacientes no tratamento, critrios de diagnsticos, esquema teraputico preconizado e mecanismos de acompanhamento e avaliao deste tratamento, de carter nacional, devendo ser utilizado pelas Secretarias dos estados, do Distrito Federal e dos municpios, na regulao da dispensao dos medicamentos nele previstos. Em consulta pgina eletrnica da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA, 2004), banco de dados de produtos registrados das empresas de medicamentos, foi encontrado apenas informaes sobre o produto FUNED Talidomida (Figura 1). Consta nesta consulta nome do produto (medicamento), nome comercial, nome do fabricante. apresentado na forma farmacutica de comprimidos de 100 mg e est na categoria de hansenosttico. Em maio de 2003 a ANVISA publicou a Resoluo-RDC n 140/03 (Brasil, 2003a) que define regras para formulao de textos de bulas de medicamentos. Estabelece a existncias de dois tipos de bula: uma voltada para o usurio (paciente) e outra direcionada aos profissionais de sade.

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A bula para o paciente, destinada aos estabelecimentos que tm atividade de dispensao de medicamentos prevista em lei vigente, conter os itens Identificao do medicamento, Informaes ao paciente e Dizeres legais conforme descrito abaixo, o que permitir mais aproveitamento do espao de impresso pela excluso do item Informaes tcnicas aos profissionais de sade, e isso possibilitar um aumento do tamanho de letra acima do preconizado legalmente. A bula para profissional de sade, estar disponvel nos medicamentos com destinao hospitalar, e conter os itens Identificao do medicamento, Informaes tcnicas aos profissionais de sade e Dizeres legais, o que possibilitar um aprofundamento do contedo tcnico, sem duplicao de informaes. Descrevem nos seus artigos como deve ser a forma e o contedo da bula, como: I. Identificao do medicamento: nome comercial; denominao genrica dos princpios ativos, utilizando a Denominao Comum Brasileira - DCB ou em sua ausncia a Denominao Comum Internacional - DCI, ou ainda Chemical Abstract Service CAS; formas farmacuticas, vias de administrao e apresentaes comercializadas; composio qualitativa e quantitativa; peso, volume lquido ou quantidade de unidades. II. Informao ao paciente; o texto pode ser de fcil compreenso para o paciente e pode ser na forma de perguntas e respostas, como por exemplo, a ao do medicamento ou Como este medicamento funciona ?; indicao do medicamento ou Por que este medicamento foi indicado?; riscos do medicamento ou Quando no devo usar este medicamento?; modo de usar ou Como devo usar este medicamento?; reaes adversas ou quais os males que este medicamento pode causar?; conduta em caso de superdose ou O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? e, cuidados de conservao e uso ou Onde devo guardar este medicamento?. III. Informaes tcnicas aos profissionais de sade, como: caractersticas farmacolgicas; resultados de eficcia; indicaes; contra indicaes; modo de usar e cuidados de conservao depois de aberto; posologia;

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advertncias; uso em idosos, crianas e outros grupos de risco; interaes medicamentosas; armazenagem. IV. Dizeres legais; nmero do registro (9 dgitos); farmacutico responsvel, nome completo e endereo do fabricante e do titular do registro, Cadastro Nacional de Pessoa Jurdica CNPJ; telefone do servio de atendimento ao consumidor e incluir os seguintes dizeres, quando for o caso: Uso restrito a hospitais; Venda sob prescrio mdica; Dispensao sob prescrio mdica(para laboratrios oficiais) e Proibida a venda ao comrcio. A Resoluo tambm define os prazos para que as empresas titulares do registro do medicamento padro para texto de bula encaminhem a ANVISA a cpia da bula atualizada de acordo com esta resoluo, apontando as referncias bibliogrficas de revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts, Biological Abstracts), devidamente indicadas no corpo do texto. Este encaminhamento ser eletrnico de acordo com as instrues contidas no Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. Aps a publicao no D.O.U., acerca da disponibilizao do Bulrio Eletrnico da ANVISA, as bulas de medicamentos genricos, similares e fitoterpicos devem ser harmonizadas com as bulas do respectivo medicamento padro para texto de bula e encaminhadas ANVISA, tambm em formato eletrnico. Aps a data de publicao da 1 edio do Compndio de Bulas de Medicamentos - CBM, todas as bulas em novo formato devero estar contidas nas embalagens dos lotes de medicamentos a serem fabricados. Os laboratrios oficiais podero optar pelo uso de Bula ou de Memento Teraputico observando as atualizaes publicadas no Compndio de Bulas de Medicamentos. Na mesma data tambm foi publicada a Resoluo-RDC n 137/03 (Brasil, 2003g) que, pela necessidade de harmonizar os dizeres contidos nas bulas e embalagens, apresenta no seu contedo frases padres de advertncias especficas para medicamentos cujas formulaes exigem maiores cuidados. Estas frases devem ficar em destaque e ter dimenses que permitem uma fcil leitura. reaes adversas a medicamentos; superdose e,

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So frases para vrios tipos de substncias utilizadas em medicamentos, como por exemplo, o corante amarelo de tartrazina: "este produto contm o corante amarelo de tartrazina que pode causar reaes de natureza alrgica, entre as quais asma brnquica, especialmente em pessoas alrgicas ao cido acetilsaliclico". No item 27.5 desta Resoluo descreve a embalagem primria de acondicionamento do produto farmacutico talidomida que, devem ser impressas na cor preta pantone processo black C em destaque, de forma legvel e clara, apresentar o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo cortado por um "x" indicativo de proibio tendo ao lado os dizeres: "proibido para mulheres em idade de ter filhos"; "pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas". A embalagem secundria (cartucho) do medicamento talidomida deve ser apresentada na cor branca, obedecendo as seguintes especificaes: I. Frente; conter a identificao do produto gravada em letras vermelhas, conter texto em letras legveis, de no mnimo 2 mm de altura, obedecendo proporcionalidade; devem ainda, guardar entre si, as devidas propores de distncia, indispensveis sua fcil leitura e em destaque gravado em letras pretas "talidomida pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas - no deixe que isto acontea na sua famlia"; conter o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo de no mnimo 20 mm de dimetro, cortado por um "x" vermelho indicativo de proibio; conter uma faixa inclinada de cor preta abrangendo a frente do cartucho com o seguinte texto gravado em letras brancas e legveis: "proibido para mulheres em idade de ter filhos", em letras pretas e legveis constar: "uso sob prescrio mdica". II. Verso: deve conter as seguintes informaes de maneira clara e legvel, de no mnimo 2 mm de altura, obedecendo proporcionalidade; devem ainda, guardar entre si, as devidas propores de distncia, indispensveis sua fcil leitura e em destaque: identificao e concentrao do produto gravadas em letras vermelhas, gravao em letras vermelhas do texto: "este medicamento s se, no passe para ningum"; espao delimitado para

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anotaes do nome do usurio, dose, horrio da tomada do medicamento, durao do tratamento e data. Gravao em letras pretas no texto: "este medicamento no provoca aborto e no evita filhos".

Figura 1. Cartucho do produto FUNED Talidomida 100 mg comp.

Argentina De acordo com as informaes disponveis na pgina eletrnica da Administrao Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Mdica (ANMAT), a talidomida comercializada por cinco laboratrios farmacuticos: Asofarma S. A., Grunenthal Argentina S. A., Craveri S.A.I.C., Dr. Lazar Y Cia. e Alet Laboratrios S.A.I.C.I.. A talidomida disponvel na Argentina em comprimidos de 100 mg, com venda sob reteno de receita, sendo que a Asofarma produz exclusivamente

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apresentao para uso hospitalar exclusivo. No foram disponibilizados dados quanto ao produto Talidomida Craveri. (ANMAT, 2003) No foram encontradas informaes detalhadas dos produtos acima descritos quanto a indicaes, contra-indicaes, precaues e advertncias, interaes, efeitos adversos, etc. (ANMAT, 2003) Austrlia O Therapeutics Goods Administration (TGA) disponibiliza um documento oficial de consulta, publicado em maro de 2002 e que contm a reviso dos requisitos de rotulagem para medicamentos com foco no consumidor, de forma a reduzir a complexidade da legislao anterior e promover o uso correto e seguro de medicamentos. (TGA, 2002) A TGA aprovou o registro de comercializao da talidomida para o Laboratrio Pharmion Pty Ltd. em outubro de 2003. O medicamento autorizado para o tratamento do mieloma mltiplo aps a falncia de outros tratamentos. tambm utilizado nas manifestaes cutneas (moderadas a graves) da reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II (ENL). (Pharmion, 2003) A Austrlia foi o primeiro pas a aprovar a talidomida para tratamento de mieloma mltiplo. (Pharmion, 2003) A concesso do registro da talidomida para a Pharmion se deve ao fato deste laboratrio farmacutico possuir um programa de gerenciamento de risco, o PRMP Pharmion Risk Management Program, que semelhante ao programa STEPS - System for Thalidomide Education and Prescribing Safety desenvolvido nos EUA. (Pharmion, 2003) O PRMP vincula a autorizao para prescrio e dispensao de talidomida ao prvio registro dos prescritores e das farmcias. A participao dos pacientes no programa confidencial, devendo os mesmos preencher um formulrio de consentimento para autorizao do tratamento. (Pharmion, 2003)

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Na pgina eletrnica da Pharmion esto disponibilizadas informaes tcnicas detalhadas sobre a Thalidomide Pharmion. Este laboratrio comercializa o produto sob a forma de cpsula com 50 mg. O informativo apresenta a descrio do medicamento, farmacologia, farmacocintica, estudos clnicos e publicaes sobre mieloma mltiplo e eritema nodoso ou tipo II (ENL). O documento contm ainda as indicaes, contraindicaes, precaues, reaes adversas, interaes medicamentosas e teratogenicidade da talidomida. (Pharmion, 2003) Destaca-se neste informativo as exigncias na contracepo para pacientes feminino e masculino. As pacientes que sofreram esterectomia ou que se encontram no perodo ps-menopausa por mais de 24 meses so submetidas a uma avaliao mdica quanto aos riscos de gravidez e aconselhamento quanto ao uso de mtodos contraceptivos. Pacientes que no se encontram na situao acima descrita devem fazer uso de mtodos contraceptivos seguros por no mnimo um ms antes, durante e um ms aps o tratamento. Contracepo segura nestes pacientes significa que elas usem ao mesmo tempo pelo menos um mtodo efetivo de contracepo (DIU, hormnios orais/injetveis/implantes, ligao de trompa ou vasectomia do parceiro) e um mtodo adicional como diafragma e camisinha. (Pharmion, 2003) Foi demonstrado que a talidomida est presente no smen e, portanto, homens em tratamento devem sempre usar o preservativo quando em atividade sexual com parceiras em idade frtil. Estes pacientes no podem doar esperma quando em tratamento e por um ms aps o trmino do uso da talidomida, perodo em que o preservativo deve ser utilizado em todas as relaes sexuais. Em casos de alergia ao ltex ou poliuretano, a parceira deve utilizar um mtodo contraceptivo eficaz um ms antes do incio da relao sexual com este paciente, durante todo o tratamento e um ms aps trmino do mesmo. (Pharmion, 2003) H tambm vrias restries para a venda da talidomida. Estas restries e o fornecimento so regulados pelo Estado ou territrio e pelas leis regentes no pas. A padronizao australiana de drogas e venenos prescreve as seguintes condies (Robertson, 2003):

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Veneno disponvel atravs de prescrio ou pedido de um mdico especialista ou de um dermatologista e para tanto o prescritor deve no caso de pacientes do sexo feminino em idade frtil: 12Garantir que a possibilidade de gravidez tenha sido excluda anteriormente ao tratamento; Se a droga : a) acitretian ou etretinato, alertar ao paciente para evitar a gravidez durante ou por um perodo de 24 meses aps trmino do tratamento; b) bexaroteno, isotretinona ou talidomida, alertar o paciente a evitar a gravidez durante ou pr um perodo de um ms aps trmino do tratamento. Espanha A rotulagem e o prospecto (bula) de medicamentos de uso humano so regulamentados pelo Decreto 2236/1993 (Espanha, 1993). Merece destaque o prospecto que separa a redao em dois contedos distintos: um de carter mais tcnico, adequado aos profissionais de sade, e o outro que utiliza linguagem popular e compreensvel ao consumidor. Esse documento tambm apresenta figuras que complementam a informao escrita facilitando, assim, sua compreenso. Esse Decreto (Espanha, 1993) est subdividido em: Captulo I - Disposies Gerais - descreve o mbito de aplicaes e definies; garantias de identificao e informao para o uso racional do medicamento; e autorizao das informaes contidas na rotulagem e prospecto. Captulo II - Garantias de Identificao do Medicamento: Rotulagem - deve ser legvel; indelvel e de fcil entendimento; pode incluir smbolos; deve ser obrigatria a declarao de determinados excipientes; deve possuir garantia de correta identificao (denominao do medicamento). Captulo III Garantia de Informao do Medicamento: Prospecto (bula) - trata da obrigatoriedade da insero do mesmo em todos os medicamentos,

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condies gerais, omisso das indicaes teraputicas (quando a informao implicar em graves inconvenientes para o paciente) e figuras. Captulo IV - Disposies Particulares para Determinadas Classes de Medicamentos descreve o material de acondicionamento das especialidades farmacuticas para uso clnico e o material de acondicionamento das amostras grtis. Constam tambm no Decreto os Anexos I, II e III, valendo destacar que o ltimo trata do contedo mnimo do prospecto (bula) das especialidades farmacuticas e demais medicamentos de fabricao industrial. (Espanha, 1993) Especificamente o Anexo III enumera (Espanha, 1993): 1- Identificao do medicamento: Denominao Oficial Espanhola, composio qualitativa completa, forma farmacutica e contedo em peso volume ou unidade, categoria farmacoteraputica, nome do fabricante; 2- Indicaes teraputicas; 3- Contra-indicaes, precaues, interaes medicamentosas e outras interaes (alimentos, tabaco e lcool) e advertncias especiais; 4- Posologia, via e freqncia de administrao, durao do tratamento (se necessrio), medidas em caso de superdosagem, atitudes em caso de omisso da administrao de uma ou vrias doses e indicao do risco de sndrome de abstinncia; 5- Descrio das reaes adversas; 6- Referncia quanto data de validade, precaues quanto conservao e sinais visveis de deteriorizao do medicamento; 7- Reviso do prospecto; 8- No final do texto e devidamente destacado, dever constar frase: Os medicamentos devem manter-se fora do alcance das crianas.

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Estados Unidos O FDA aprovou, em 16 de junho de 1998, o uso da talidomida para o tratamento de Eritema Nodoso da Lepra (ENL) e impe distribuio restrita para a droga. Por causa do seu potencial teratognico e com a finalidade de garantir a no exposio da talidomida durante a gravidez, o FDA exigiu um forte controle na comercializao da deste medicamento nos EUA, atravs de um sistema de educao e segurana de prescrio para a talidomida, o STEPS, desenvolvido pela Celgene Corporation em cooperao com o FDA e com outros rgos governamentais, como a Associao de Vtimas da Talidomida do Canad. Este programa diz respeito comercializao limitada a prescritores e farmcias, oferece extensa educao ao paciente sobre os riscos associados Talidomida e tambm mantm o registro de 100% dos pacientes inscritos. (FDA, 2003) A Celgene comercializa a talidomida com a marca Thalomid na forma de cpsula de 50 mg, 100 mg e 200 mg. Apresenta em sua embalagem um informativo (bula) detalhado onde se destacam quadros de advertncias aos prescritores e pacientes femininos e masculinos. O primeiro quadro informa enfaticamente os perigos do uso deste medicamento durante a gravidez, sua comercializao restrita e a criao do programa STEPS. Os pacientes devem ser alertados e estar conscientes e firmar sua concordncia com todas as normas do programa para o recebimento do produto. O segundo quadro informa aos prescritores que estes devem estar licenciados e registrados no programa STEPS para a prescrio e entenderem dos riscos de teratogenicidade da talidomida. Cita as principais anormalidades do feto quando o produto administrado durante a gravidez informando tambm sobre a contracepo antes e durante a terapia com a droga. (FDA, 2003) O terceiro quadro adverte especificamente pacientes femininos em idade frtil. A talidomida contra-indicada nestas mulheres, a no ser quando as terapias alternativas forem consideradas imprprias. Neste caso a mulher deve ser capaz de entender e seguir as instrues do programa STEPS, estar registrada, fazer teste de gravidez, concordar e estar ciente de todos os mtodos de contracepo que so obrigatrios durante o tratamento. Recebem advertncia oral e escrita sobre os danos de se tomar a talidomida durante a gravidez e da exposio do feto droga e sobre as possibilidades de falha na

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contracepo. So solicitadas a usar duas formas confiveis de contracepo simultaneamente, a no ser que optem pela abstinncia sexual. obrigatrio o teste de gravidez nas primeiras 24 horas que antecedem o tratamento. Se o paciente estiver na faixa etria de 12 a 18 anos, seus pais ou tutor legal devem estar cientes de todas estas informaes e estarem comprometidos com o programa STEPS. O quarto quadro contm todas informaes do terceiro e especificamente adverte o paciente masculino quanto ao uso de preservativo mesmo em caso de vasectomia realizada. (FDA, 2003) Logo aps as informaes contidas nos quadros de advertncias, a bula da Thalomid descreve sobre farmacologia clnica (farmacocintica e metabolismo da droga, mecanismo de ao, farmacocintica em populaes especiais, estudos clnicos), indicaes e uso, contra-indicaes, advertncias, precaues, reaes adversas, tabela de estudos clnicos controlados, abuso e dependncia a droga, superdosagem, dosagem e administrao, forma de aquisio do produto, cuidados no armazenamento e dispensao. Finalmente, a bula fornece os formulrios de consentimento para pacientes femininos e masculinos e o formulrio de autorizao do paciente ao tratamento, mostrando que este est cientes de todos os aspectos da terapia e do cumprimento das normas do programa STEPS. (FDA, 2003) Encontramos disponvel na pgina eletrnica do laboratrio Celgene (Celgene, 2004), informaes sobre o programa STEPS, mas somente aquelas dirigidas aos prescritores. Este informativo relata de maneira sucinta como deve ser feito o registro do prescritor no programa STEPS. O prescritor deve ter um carto assinado, concordando com todos os termos e esperar a confirmao de seu registro para iniciar a prescrio da talidomida. Todos os materiais necessrios insero do paciente ao programa esto contidos no folheto do programa STEPS (Figura 2). Este contm informaes importantes que garantam a no exposio deste medicamento durante a gravidez como (Celgene, 2004): Carto assinado do prescritor: registro obrigatrio; Carta aviso do prescritor e do paciente para a Associao da Vtima da Talidomida no Canad;

29 Informativo sobre riscos teratognicos e outros efeitos colaterais; Escolhas contraceptivas: dois mtodos obrigatrios; Contracepo emergencial: informativo para ajuda dos pacientes quando os mesmos tiverem relaes sexuais desprotegidas; Formulrio referencial: em casos de assistncia adicional na escolha de mtodos contraceptivos; Questionrio para verificao do entendimento do paciente quanto aos riscos e requisitos da terapia; Formulrio de consentimento: entendido e assinado pelo paciente antes do incio do tratamento; Formulrios de acompanhamento mensal: devem ser preenchidos pelo mdico responsvel e paciente (homem e mulher).

Figura 2. Folheto do programa STEPS.

Na visita inicial verificado se o uso da talidomida apropriado, no devendo ser indicada na presena de neurite moderada a severa. A paciente deve ser aconselhada e compreender os riscos e benefcios do tratamento com a droga. Determina-se se a paciente tem potencial para engravidar e, em caso positivo, ela deve ser aconselhada

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quanto aos mtodos de contracepo a utilizar e o teste de gravidez realizado nas 24h que precedem o incio da terapia. (Celgene, 2004) Um questionrio deve ser aplicado para verificar o nvel de entendimento da paciente sobre os riscos da terapia com a talidomida. A paciente dever tambm preencher um formulrio de consentimento, sendo que a cpia do prescritor ser arquivada junto aos dados do paciente. So tambm enviadas cpias para os coordenadores do programa. Finalmente, o paciente recebe instruo para arquivar sua cpia e apresentar a outra ao farmacutico, junto com a receita mdica. (Celgene, 2004) Um formulrio obrigatrio e confidencial de inscrio no programa (seo do prescritor) dever ser encaminhado para a Unidade de Epidemiologia da Escola de Sade Pblica da Universidade de Boston. Depois de todos os questionrios e formulrios preenchidos e devidamente assinados, prover o paciente da prescrio mdica. (Celgene, 2004) O monitoramento das pacientes femininas deve ser realizado nas quatro primeiras semanas, quando so feitos testes de gravidez, semanalmente. Aps este controle e verificando-se a negatividade dos testes, a paciente recebe a talidomida por apenas 28 dias. Todos os meses a paciente deve preencher o formulrio de acompanhamento mensal para que haja o re-suprimento do medicamento. (Celgene, 2004) Para os pacientes masculinos o procedimento semelhante. O uso do preservativo deve ser aconselhado e o paciente deve retornar a cada trs meses para o re-suprimento do medicamento. (Celgene, 2004) Frana A talidomida no tem autorizao para ser comercializada. Sua utilizao submetida a um procedimento de estreita vigilncia pela Agncia Francesa de Segurana Sanitria de Produtos de Sade (AFSSAPS), devido aos efeitos prejudiciais que a droga pode provocar. Esta agncia publicou em 6 de outubro de 2003 uma lista de produtos com Autorizao Temporria de Utilizao (ATU) destinados ao tratamento de

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doenas graves ou raras e que no existe outro medicamento apropriado. Na lista consta o produto Thalidomide Laphal cpsula com 50 mg indicada para os tratamentos de Eritema Nodoso da Lepra (ENL), aftas severas nas infeces por HIV, mal de Behet, mal de Janssner-Kanoff, lpus eritematoso, reaes crnicas de doenas enxerto contra hospedeiro e tratamento de mieloma refratrio. (AFSSAPS, 2004) Este documento lista as especialidades farmacuticas que so objeto de ATU e so utilizadas apenas para estudos de coorte. Na lista consta o nome do produto, dosagem, forma farmacutica e indicao. (AFSSAPS, 2004) O informativo do produto Thalidomide Laphal destinado aos pacientes apresenta um texto de fcil compreenso, com perguntas e respostas e contm as seguintes orientaes em destaque (AFSSAPS, 2003): Mulheres - esse medicamento no deve ser utilizado jamais por mulheres grvidas; por mulheres em idade de engravidar, que no utilizem mtodo eficaz de contracepo durante todo o tratamento Homens - esse medicamento no deve ser utilizado jamais por homens que no utilizam preservativos em todas as suas relaes sexuais com mulheres susceptveis gravidez, e em caso de alergia talidomida ou alergia a um dos seus componentes. O informativo traz ainda recomendaes especiais para pacientes do sexo feminino e masculino que devem, antes de iniciar o tratamento, preencher e assinar um documento relativo ao acordo de cuidados e contracepo. Orienta quanto realizao do teste sanguneo de gravidez, retornos mdicos mensais e a proteo com preservativo em toda relao sexual para evitar possvel passagem da talidomida pelo esperma. (AFSSAPS, 2003) Outras informaes complementam a bula, tais como o modo de usar o produto, os eventuais efeitos indesejveis, conservao e cuidados com a embalagem. No final, anexo a bula, esto os formulrios para preenchimento e assinatura pelos pacientes concordando com o tratamento e certificando que foram informados quanto aos riscos ligados ao tratamento com a talidomida. (AFSSAPS, 2003)

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A talidomida tambm pode ser utilizada para o tratamento de outras doenas em pacientes especficos verificando caso a caso. Condies particulares de prescrio e dispensao so estabelecidas e os pacientes so acompanhados por um rigoroso monitoramento do risco de neuropatia e teratogense. (Choulika, 2003) Dois laboratrios Pharmion e Laphal submeteram seus dossis de registro aprovao na Frana e na Unio Europia para o tratamento de ENL e do mieloma mltiplo refratrio. A companhia Laphal retirou seus dossis. A Pharmion continua com o procedimento de registro do produto. (Choulika, 2003) Por causa da sua alta teratogenicidade, a prescrio e a dispensao da talidomida restrita a hospitais. Pacientes femininos e masculinos devem preencher e assinar um formulrio de consentimento, no qual eles so informados do potencial de efeitos adversos associados ao uso da talidomida, concordar com o uso de mtodos efetivos de contracepo e serem submetidos mensalmente teste de gravidez durante todo o tratamento. (Choulika, 2003) A paciente feminina em idade frtil (exceto na menopausa e esterectomisadas) pode iniciar a terapia com a talidomida (Choulika, 2003): Se estiver usando um mtodo efetivo de contracepo por no mnimo um ms; Ter feito teste de gravidez no sangue com resultado negativo nos ltimos trs dias; E iniciar o tratamento nos sete dias seguintes ao teste de gravidez. Pacientes masculinos no devem ficar desprotegidos nas suas relaes sexuais com mulheres em idade frtil durante o tratamento, e oito dias aps trmino da terapia. (Choulika, 2003) Pacientes femininos e masculinos esto comprometidos segundo formulrio de consentimento a passar por uma visita mdica mensal para dar seguimento ao tratamento. (Choulika, 2003)

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A talidomida deve ser dispensada por farmacutico e suficiente apenas para um ms de tratamento. A paciente feminina deve realizar teste de gravidez todos os meses. Por causa do efeito adverso neurolgico, os pacientes devem ser submetidos a uma reviso clnica mensal para detectar qualquer sinal prvio de neuropatia perifrica e tambm ser submetido ao eletromiograma antes de iniciar a terapia, no sexto ms e a cada ano. (Choulika, 2003). Mxico A talidomida faz parte do quadro bsico e catlogo de medicamentos estabelecido pela Comisso Interinstitucional de Quadro Bsico de Insumos para o Setor de Sade. O medicamento est classificado no grupo de enfermidades infecciosas e parasitrias. O quadro informa a forma farmacutica, indicao, via de administrao e doses da droga. A talidomida indicada para o tratamento de ENL e para a AIDS, estando disponvel na forma de comprimidos de 100 mg. (SSA, 2003) Portugal O Decreto-Lei n 101/94 (Portugal, 1994) introduziu pela primeira vez, de forma clara, regras para a rotulagem e folheto informativo que acompanham os medicamentos de uso humano, visando com isso informao ao pblico consumidor sobre o uso correto e racional de medicamentos. Nesta perspectiva, a informao assume efetivamente cada vez mais importncia, particularmente nos seus aspectos farmacolgicos e teraputicos. No tocante aos aspectos econmicos, garante um elevado nvel de proteo aos consumidores, de forma a possibilitar a utilizao dos medicamentos atravs de esclarecimentos completos e compreensveis, contribuindo assim para evitar o consumo desnecessrio e excessivo. Este Decreto apresenta, em artigos: objetivos e mbito, definies, informao escrita, contedo dos rtulos, rtulos dos medicamentos terceirizados, obrigatoriedade de rotulagem, contedo do folheto informativo, redao do folheto informativo, suspenso da autorizao, alterao da rotulagem e do folheto, norma revogatria e o prazo para adequao. (Portugal, 1994)

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O folheto informativo obrigatrio, exceto se a informao por ele veiculada constar na embalagem exterior ou de acondicionamento. Destina-se a informar o usurio e deve dizer respeito a somente um medicamento. Devem constar, pela ordem, as seguintes informaes: nome do medicamento; composio qualitativa e quantitativa das substncias ativas; forma farmacutica; categoria frmaco-teraputica; nome e designao social e domiclio ou sede do responsvel pela autorizao de introduo no mercado; indicaes teraputicas; contra-indicaes, efeitos secundrios mais freqentes; interaes medicamentosas; precaues especiais de utilizao; efeitos em grvidas, lactentes, crianas, idosos e doentes com patologias especiais; efeitos sobre a capacidade de conduo e utilizao de mquinas; lista dos excipientes cujo conhecimento seja eventualmente necessrio para a utilizao conveniente do medicamento, devendo ser indicados todos os excipientes no caso de produtos injetveis, preparaes de aplicao tpica e colrios; posologia usual, com referncia dose mxima; modo e via de administrao; indicao do momento mais favorvel administrao do medicamento; durao do tratamento mdio, quando deva ser limitado; instrues sobre a atitude a tomar quando for omitida a administrao de uma ou mais doses; indicao de como suspender o tratamento se a sua suspenso causar efeitos de privao; medidas a adotar em caso de superdosagem e ou intoxicao, nomeadamente sintomas, medidas de urgncia e antdotos; aconselhamento ao paciente para comunicar ao seu mdico ou farmacutico os efeitos indesejveis detectados e que no constem do folheto; aconselhamento ao paciente para verificar o prazo de validade inscrito na embalagem ou no recipiente; precaues particulares de conservao e indicao de sinais visveis de deteriorao do mesmo e, se existirem; precaues especiais para a destruio dos produtos no utilizados ou dos resduos derivados dos medicamentos, alm da data da elaborao ou ltima reviso do folheto. (Portugal, 1994) O folheto informativo deve ser redigido em lngua portuguesa, em termos claros e compreensveis para o usurio, de modo a ser legvel sem prejuzo do seu contedo. (Portugal, 1994) A utilizao de medicamentos sem AIM - Autorizao de Introduo no Mercado em Portugal permitida atravs de Autorizao de Utilizao Especial de

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medicamentos (AUE) de carter excepcional e que carece de autorizao prvia a conceder pelo Instituto Nacional de Farmcia e do Medicamento (INFARMED) (Leite, 2003). Ao abrigo da alnea a) do artigo 60 do Decreto-Lei n. 72/91 (Portugal, 1991), na sua redao atual Quando, mediante justificao clnica, sejam considerados imprescindveis ao tratamento ou ao diagnstico de determinadas patologias e observados os requisitos e condies definidos no Despacho n. 9114/02 (Portugal, 2002), que trata da regulamentao das Autorizaes de Utilizao Especial de medicamentos (AUE). Esta s pode ser concedida a instituies de sade. Assim sendo, estes medicamentos no podem ser comercializados, ou seja, dispensados ou vendidos em ambulatrios. Para os medicamentos com benefcio bem reconhecido, como o caso da talidomida, a instruo do pedido de AUE para alm dos elementos obrigatrios, dever conter uma justificativa clnica onde especificada a indicao teraputica reclamada para o medicamento. Atendendo ao descrito, conclui-se que a talidomida poder ser utilizada em vrias situaes clnicas. (Ramalhete, 2003) Sucia Foi publicado em 13 de outubro de 1995 um documento da MPA Medical Products Agencys LVFS 1995:11 que descreve as regras de embalagem, rotulagem e contedo das informaes para o usurio de medicamentos (MPA, 1995). No captulo II, destaca-se que a rotulagem deve cumprir trs propostas: identificao, uso correto e informao ao consumidor; e deve conter: a identificao do produto, nome, forma farmacutica; contedo; a composio; o mtodo mais apropriado de administrao; cuidados; precaues de armazenagem; nmero do lote de fabricao; data de validade; o nome e endereo do estabelecimento autorizado para comercializao; nmero do registro autorizado. (MPA, 1995) Certas partes da rotulagem devem ser claramente formuladas e estar em posio de destaque como, por exemplo, a identificao do produto, as precaues de armazenamento, modo de usar e cuidados especiais. Estes tens em destaque permitem o

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uso correto pelo paciente, e ainda, orientam o farmacutico quanto a uma dispensao segura. (MPA, 1995) A rotulagem no deve conter informaes ou figuras de carter promocional, exceto para a logomarca e smbolos indicativos da empresa autorizada para comercializao do produto. (MPA, 1995) O captulo III-A informa que a embalagem deve conter o informativo ao usurio no formato de bula, ou se tiver espao, como texto na embalagem, no podendo reduzir a legibilidade da informao. (MPA, 1995) A informao ao usurio deve estar em concordncia com um resumo caracterstico do produto -SPC (Summary of the Product Caratecteristic). (MPA, 1995) Resumidamente o informativo deve conter: o nome do produto; forma farmacutica e dosagem; composio do medicamento, com o nome e quantidade de todos os componentes da frmula; indicaes teraputicas; contra-indicaes; precaues; interaes; cuidados especiais; modo de administrao; efeitos adversos; validade do produto; precaues quanto ao armazenamento; e a data da ltima reviso do informativo. (MPA, 1995) O documento tambm apresenta uma proposta para o informativo ao usurio. O contedo do texto pode ser em forma de perguntas e respostas, de fcil entendimento, linguagem simples e direta. Isto garante informao clara e segurana para o usurio. O informativo deve ser escrito em sueco, podendo incluir smbolos e pictogramas para clarear a informao escrita. (MPA, 1995) Unio Europia O Comit Farmacutico elaborou um guia para facilitar a confeco de rtulos e bulas para produtos medicinais de uso humano, e prope que seja aplicado para todos os produtos autorizados para comercializao (EMEA, 1998). Como objetivo primrio, este guia preconiza a fcil compreenso dos rtulos e bulas pelos usurios. Contm dois anexos; o primeiro descreve e fornece um exemplo de formato de bula e o segundo contm exemplo de um mtodo a ser utilizado pelos produtores para testar se o rtulo e

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a bula esto legveis e de fcil compreenso, antes da aprovao para comercializao. Este mtodo prope a elaborao de uma rplica tridimensional, desenhada em papel, da bula e da embalagem. Esta rplica enviada s autoridades competentes antes da comercializao e da elaborao final do produto. O guia descreve ainda de maneira bem clara e com exemplos, como a rotulagem deve ser impressa, tamanho das letras, cor do impresso, funo e disposio das palavras no texto, incentiva o uso do mtodo braille e tipo de papel a ser utilizado. O rtulo deve conter o nome do produto; substncia ativa; quantidade da substncia ativa; forma e contedo farmacutico; descrio de certos excipientes; modo de administrao; advertncia especial de que o medicamento deve ficar fora do alcance e das vistas das crianas; data de validade; precaues com o armazenamento; precaues e recomendaes especiais, se relevante; nome e endereo do estabelecimento autorizado para comercializao; nmero do registro autorizado; nmero do lote de fabricao e instrues para o uso. (EMEA, 1998) A bula deve ser formatada em tpicos numerados e em destaque; as frases devem estar escritas em linguagem objetivas e claras; os tens so ordenados conforme uma legislao em vigor; medicamentos comercializados em vrias dosagens devem apresentar uma bula especfica para cada dosagem; bulas adicionais podem ser fornecidas aos pacientes quando o mesmo for administrado em hospitais e por profissional de sade; informaes complementares podem ser includas na bula desde que estas no sejam de carter promocional. (EMEA, 1998) Reino Unido A talidomida no autorizada para venda no Reino Unido, e s pode ser usada de forma programada, de acordo com a necessidade especfica dos pacientes e em estudos clnicos. (Howlett, 2003)

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Quadro 2. Resumo das indicaes teraputicas da talidomida em alguns pases. Pas Austrlia Argentina Brasil Indicao Teraputica - Eritema Nodoso da Lepra (ENL) - Mieloma Mltiplo refratrio No informado - Reao hansnica do tipo II - lceras aftides idiopticas HIV - Doenas crnico-degenerativas (Lupus eritematoso, doena enxerto contra hospedeiro) - Mieloma mltiplo Estados Unidos - Eritema Nodoso da Lepra (ENL) Frana - Eritema Nodoso da Lepra (ENL) - Aftas severas de infeces por HIV - Mal de Behet - Mal de Janssner-Kanoff - Lupus eritematoso - Reaes crnicas de doenas enxerto contra hospedeiro - Mieloma mltiplo refratrio Mxico Portugal - Eritema Nodoso da Lepra (ENL) - AIDS No informada especificamente, mas utilizada em vrias situaes clnicas.

Quadro 3. Resumo das restries de uso da talidomida em alguns pases. Pas Austrlia Argentina Brasil Restries de Uso Registro no PRMP Venda com reteno da receita Uso exclusivo em programas governamentais

Estados Unidos Registro no Programa STEPS Frana Dispensao restrita em hospitais

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Mxico Portugal

No informado Dispensao restrita em instituies de sade

Reviso bibliogrfica da Talidomida

Sinonmia Amida N-ftlica do cido glutmico; 2-Ftalimidoglutarimida. (Brasil, 1997a; Martindale, 2003) Mecanismo de Ao um imunomodulador, antiinflamatrio e agente antianginognese. O mecanismo responsvel pela atividade clnica da talidomida ainda desconhecido. Embora a talidomida tenha sido descoberta como agente sedativo, tem-se pouca informao para determinar o mecanismo que gera este efeito. (USP-DI, 2003) A talidomida uma mistura racmica de dois ismeros pticos em quantidades iguais. A configurao R e a configurao S so mais txicas individualmente do que a mistura racmica; a dose letal (DL50) no foi estabelecida em camundongos para talidomida racmica; enquanto os valores de DL50 para as configuraes R e S foram iguais a 0,4 a 0,7 g por kg de peso corporal e 0.5 a 1,5 g/kg, respectivamente. A talidomida oticamente pura se converte mistura racmica quando administrada. Estudos preliminares sugerem que a configurao R responsvel pelos efeitos hipnticos da talidomida, enquanto a configurao S pode ser seletivamente responsvel por todas as propriedades sedativas, teratognicas e imunomoduladoras da talidomida. No est claro qual a configurao da molcula de talidomida determina sua neurotoxicidade. Foi bem estabelecido que a talidomida no tem funo antibacteriana e antimictica. (USP-DI, 2003)

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Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a talidomida inibe a produo do fator de necrose tumoral- (TNF-) em moncitos, acelerando ostensivamente a degradao dos transcritos de cido ribonucleico (RNA) do TNF-. Outros estudos sugerem que a talidomida pode induzir a reduo de receptores para integrina e outras protenas de adeso superfcie; reduzir a produo de IgM; altera as razes de clulas T CD4/CD8; e/ou inibir a angiognese. Entretanto, a proliferao de linfcitos parece no ser afetada pela talidomida. (USP-DI, 2003) Nos pacientes com eritema nodoso da lepra (ENL), a talidomida reduz a circulao de TNF-; esta ao pode estar relacionada capacidade do frmaco em reduzir os sintomas locais e sistmicos do ENL, e reduzir o nmero de neutrfilos e clulas T CD4 nas leses. Em outros processos inflamatrios com acumulao de clulas mononucleares, incluindo o lpus discide eritematoso, a talidomida reduz tanto a fagocitose quanto a quimioluminescncia dos moncitos, indicando que o frmaco pode diminuir a inflamao e o dano ao tecido suprimindo a produo de radicais livres derivados do oxignio e outros mediadores envolvidos nas respostas inflamatrias. (USP-DI, 2003) Na doena enxerto contra hospedeiro (DECH), a talidomida liga-se menos avidamente a linfcitos T auxiliares do que a linfcitos T supressores e citotxicos. Este modelo de ligao suprime a atividade dos linfcitos T auxiliares enquanto permite o desenvolvimento dos linfcitos T citotxicos e supressores; estas ltimas clulas possuem uma funo crtica em manter a DECH em xeque e em promover a tolerncia ao transplante. (USP-DI, 2003) Estudos pr-clnicos da talidomida sugerem que estas drogas agem contra o mieloma mltiplo de vrias formas. Primeiro, parece haver um efeito direto sobre a clula do mieloma e/ou sobre a clula estromal da medula ssea que inibe o crescimento e a sobrevivncia do tumor. Segundo, a adeso das clulas do mieloma s clulas estromais da medula ssea desencadeia a secreo de citocinas que aumenta o crescimento e a sobrevivncia das clulas do mieloma e confere resistncia droga; de suma importncia, a talidomida modula as interaes adesivas e portanto pode alterar o crescimento e a sobrevivncia das clulas tumorais e a sua resistncia droga. Terceiro,

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as citocinas secretadas no microambiente da medula ssea pelas clulas do mieloma e/ou pelas clulas estromais da medula ssea, tais como interleucina (IL)-6, IL-1, IL10 e TNF- podem aumentar o crescimento e a sobrevivncia das clulas do mieloma, e a talidomida pode alterar sua secreo e bioatividade. Quarto, a talidomida diminui a secreo do fator de crescimento endotelial vascular, da IL-6 e do fator de crescimento bsico dos fibroblastos pelas clulas do mieloma e/ou pelas clulas estromais da medula ssea. (Richardson et al., 2002) Os efeitos teratognicos da talidomida podem ser explicados por trs hipteses principais: 1) rompimento do desenvolvimento da crista neural; 2) inibio da angiognese; e 3) reduo dos receptores de adeso de clulas me que originam os membros e de clulas cardacas de embries. (USP-DI, 2003) Nos casos de infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV), a talidomida suprime a replicao viral, diminui a carga viral, e aumenta o bem-estar do paciente reduzindo a febre induzida pelo TNF-, o mal-estar, a fraqueza muscular e a caquexia no paciente imunodeprimido. Estudos in vitro sugerem que a talidomida inibe seletivamente a produo de TNF- pelos moncitos. (USP-DI, 2003) Resultados de estudos em humanos e em animais sugerem que a talidomida tambm pode ter um efeito sobre o sistema endcrino. Estados de hipertireoidismo melhoraram em alguns pacientes que receberam talidomida. A captao de iodo pela glndula tireide foi levemente diminuda, e o mixedema foi visto ocasionalmente. Aumento na secreo urinria de 17 hidroxicorticosterides associada hipoglicemia tambm foi relatada. (USP-DI, 2003) Indicaes No Brasil, a talidomida, conforme citado anteriormente, pode ser indicada e utilizada nos programas governamentais de preveno e controle da reao hansnica tipo eritema nodoso ou tipo II; das lceras aftides idiopticas em pacientes portadores de HIV/AIDS; do lpus eritematoso; da doena enxerto contra hospedeiro; e do mieloma mltiplo refratrio quimioterapia. (Brasil, 1997a, 2000a)

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Nos Estados Unidos, a talidomida foi aprovada pelo FDA em 16 de julho de 1998 para ser utilizada no tratamento agudo das manifestaes cutneas do ENL em estado moderado a grave. O frmaco foi designado rfo para uso no tratamento ou preveno da doena enxerto contra hospedeiro aps transplante de medula ssea, tratamento e manuteno do estado reacional da lepra, estomatites e lceras aftides recorrentes ou severas, tratamento da infeco micobacteriana, eritema nodoso da lepra, sndrome debilitante associada AIDS (HIV), tratamento do sarcoma de Kaposi, deficincias cerebrais primrias, mieloma mltiplo e doena de Crohn. (Drugdex, 2003) Edema nodoso da lepra (ENL) A forma moderada do ENL (reao hansnica tipo 2) caracterizada por ndulos eritematosos e febre; no entanto, pacientes com reaes mais severas podem desenvolver paralisia permanente do nervo perifrico, cegueira, orquite, artrite e desfigurao da pele. Reaes severas podem ser fatais. As reaes tipo 2 so relatadas mais freqentemente aps o incio do tratamento para hansenase, mas podem surgir em qualquer momento durante a doena. A talidomida indicada para o tratamento das manifestaes cutneas moderadas a severas do ENL. Ela no indicada como monoterapia o tratamento de ENL na presena de neurite moderada a severa. Tambm indicada no tratamento do ENL recidivante, como terapia de manuteno para preveno e supresso das manifestaes do ENL. (USP-DI, 2003) lceras aftides em pacientes HIV-positivos A talidomida indicada no tratamento das lceras aftides em pacientes infectados com HIV que no respondem ao tratamento com colchicina, dapsona ou corticosteride. A infeco causadora da leso deve ser excluda antes de considerar o tratamento com a talidomida. Os ensaios comparativos e estudos de caso revisados por Matthews & McCoy (2003) sugerem um papel para a talidomida no tratamento da lcera aftide oral em pacientes HIV-positivos. Entretanto, os efeitos adversos limitam seu uso e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente. Nenhum ensaio com mais de 2 meses de durao estava disponvel para avaliao dos efeitos a longo prazo e os pacientes devem ficar

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atentos do risco relativo de recorrncia das lceras quando a droga for descontinuada. Num estudo conduzido pelo AIDS Clinical Trials Group nos Estados Unidos, 55% dos pacientes (n=29) tratados com doses de 200 mg/dia de talidomida apresentaram a cicatrizao completa de lceras aftides orais, quando comparadas com um grupo placebo (7%, 2/28) (Jacobson et al., 1997 apud Borges et al., 2003). Lpus eritematoso: O lpus eritematoso discide crnico est confinado pele, enquanto o lpus eritematoso sistmico uma doena multisistema que pode envolver o tecido cutneo e mucocutneo (Matthews & McCoy, 2003). A resposta clnica foi relatada em 80 a 100% dos pacientes nos estudos revisados por Matthews & McCoy (2003), enquanto a ausncia de resposta foi relatada em 5 a 20% dos pacientes. Aps a descontinuao da terapia, houve reincidncia em 67 a 80% dos pacientes. A terapia de manuteno necessria para a preveno da recada, porm nem sempre ela efetiva. A talidomida no possui nenhum efeito sobre o lpus eritematoso sistmico (Stevens et al., 1997 apud Drugdex, 2003), porm um estudo realizado com pacientes com lpus eritematoso sistmico apresentando leses cutneas ativas no responsivas a cloroquina, fotoprotetores e baixas doses de prednisona demonstrou que o tratamento de longa durao com talidomida foi efetivo (Sato et al., 1998). Segundo a Portaria Conjunta n 25/02, a talidomida indicada para pacientes com diagnstico de lpus eritematoso, em qualquer de suas formas clnicas com manifestaes cutneas resistentes aos tratamentos convencionais. (Brasil, 2002) Doena enxerto contra hospedeiro (DECH): A DECH ocorre como uma complicao de transplante alognico de medula ssea ou transplante de clulas tronco no sangue perifrico. A DECH aguda ocorre durante os 3 primeiros meses aps o transplante de medula ssea e a DECH crnica ocorre 3 meses aps o mesmo. Embora a patofisiologia da doena seja fracamente compreendida, ela provavelmente uma combinao de aloimunidade e autoimunidade (Matthews & McCoy, 2003). Dentre as manifestaes clnicas mais comuns ps-

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transplante, esto a diarria, doenas na pele, disfuno heptica e mucositoses orais (Borges et al., 2003). Apesar da talidomida tambm ser usada no tratamento da doena enxerto contra hospedeiro crnica, no h atualmente nenhuma literatura mdica ou experincia clnica para recomendar o seu uso (USP-DI, 2003). A talidomida tem se mostrado benfica em algumas situaes; entretanto, a alta incidncia de efeitos adversos nas doses usadas limita o seu valor no tratamento da doena (ex. sedao, constipao, neuropatia, rash cutneo, neutropenia) (Matthews & McCoy, 2003). Estudos feitos em modelo animal revelaram que a talidomida bem tolerada e sua adio com a ciclosporina A melhora a velocidade de resposta a DECH e esta pode inclusive ser reversvel com a utilizao deste terapia (Vogelsang et al., 1988 apud Borges et al., 2003). Segundo a Portaria Conjunta n 25/02 indicada no tratamento da doena enxerto contra hospedeiro refratria teraputica padro. O tratamento somente poder continuar aps 3 meses se houver comprovao laboratorial da remisso da doena. (Brasil, 2002) Mieloma mltiplo refratrio quimioterapia: O mieloma mltiplo constitui aproximadamente 1% de todos os cnceres e cerca de 10% de todos os carcinomas hematolgicos. A descoberta de uma correlao entre a sobrevivncia e o grau da angiognese na medula ssea de pacientes com mieloma mltiplo levou investigao do uso da talidomida como terapia de recuperao (Matthews & McCoy, 2003). Vrios estudos fase II demonstraram a efetividade da talidomida em provocar remisso completa ou parcial em at 64% dos pacientes com mieloma mltiplo previamente tratado que tornaram-se refratrios a outras tratamentos quimioterpicas e ao transplante de clulas tronco. O regime de dose da talidomida variou geralmente de 200 mg (dose inicial) a uma dose mxima de 800 mg/dia, com resposta parcial usualmente caracterizada por redues de 50% ou mais na protena plasmtica do mieloma. (Singhal et al., 1999; Larkin, 1999; Alexanian & Weber, 2000 apud Drugdex, 2003). A durao mdia da resposta de aproximadamente 9 a 12 meses (Rajkumar et al., 2002). Pacientes que respondem podem recair rapidamente ou podem ter uma

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resposta mantida (Matthews & McCoy, 2003). Efeitos adversos significativos ocorreram nos estudos revisados por Matthews & McCoy (2003), resultando na descontinuao da medicao e em mortes relacionadas ao frmaco. Em um estudo preliminar, alguns pacientes com mieloma mltiplo que no toleraram terapia padro com talidomida (200 mg/dia ou mais) responderam a doses baixas (50 mg/d) de talidomida e bifosfonatos (Leleu et al., 2002 apud Drugdex, 2003). A combinao da talidomida e dexametasona tem sido usada para melhorar a resposta em pacientes com mieloma mltiplo reincidente ou refratrio, com taxas de resposta relatadas de 48 a 66%. A resposta terapia usualmente observada dentro de 1 a 3 meses aps o incio da terapia. Investigaes sobre o papel da talidomida como parte da terapia de primeira escolha para mieloma mltiplo esto em curso (Matthews & McCoy, 2003). Segundo a Portaria Conjunta n 25/02, a talidomida indicada para pacientes com mieloma mltiplo refratrio a quimioterapia convencional, sendo que o tratamento somente pode continuar aps 03 (trs) meses se houver comprovao laboratorial da remisso da doena. (Brasil, 2002) Outras indicaes que esto sendo investigadas: Amiloidose: A talidomida apresentou eficcia limitada e toxicidade substancial no tratamento de pacientes com amiloidose associada cadeia leve. Em um estudo, 4 dos 16 pacientes apresentaram resposta parcial terapia como indicado por uma significativa reduo em sua faixa de proteinria nefrtica. (Seldin et al., 2003 apud Drugdex, 2003) Artrite reumatide: Resultados preliminares de um estudo aberto sugerem que a talidomida possa ser mais efetiva e tolervel em combinao com outras drogas anti-reumticas de ao lenta (Scoville & Reading, 1999 apud Drugdex, 2003). Outros estudos mostraram que doses de 300 a 600 mg/dia foram efetivas em reduzir a dor, inchao e inflamao nas juntas, inflexibilidade matinal e a taxa de sedimentao de eritrcitos em pacientes com a doena, incluindo aqueles refratrios a outros tratamentos. Os ttulos do fator reumatide diminuram ou tornaram-se negativos em vrios pacientes nestes estudos

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(Gutierrez-Rodriguez et al., 1989; Gutierrez-Rodriguez, 1984 apud Drugdex, 2003). Em um estudo realizado com pacientes com artrite reumatide tratados com talidomida (n=10) no foi observada nenhuma melhora significativa, provavelmente como conseqncia da durao limitada da terapia relacionada toxicidade pela talidomida (Keesal et al., 1999). A talidomida apresentou algum benefcio no tratamento da artrite reumatide juvenil sistmica (Lehman et al., 2002 apud Matthews & McCoy, 2003). Cncer: A talidomida est sob investigao devido aos seus efeitos anti-angiognicos em diferentes cnceres (Drugdex, 2003). No caso do carcinoma metastsico de clulas renais a toxicidade excede o que aceitvel para a resposta estvel ocasional; dados sobre segurana e eficcia so necessrios usando doses mais baixas (menos txicas), em combinao com outros agentes (USP-DI, 2003). A talidomida no se mostrou efetiva como monoterapia para carcinoma metastsico ou recorrente na cabea e no pescoo (Tseng et al., 2001 apud Drugdex, 2003). O uso da talidomida no tratamento do carcinoma de prstata ainda no foi estabelecido devido s preocupaes sobre segurana (trombose venosa) e aos dados insuficientes sobre sua eficcia. Assim, sua utilizao deve ser feita em situaes clnicas irrecuperveis. (USP-DI, 2003). Relatos de um estudo fase II sobre o uso combinado de talidomida e irinotecan para o tratamento carcinoma coloretal mostraram que, de 20 pacientes, 10% mostraram uma resposta completa, 20% uma resposta parcial e 25% permaneceram estveis. Os efeitos adversos foram tratveis, e a diarria de incio tardio causada pelo irinotecan foi reduzida pela talidomida concomitante (Govindarajan et al., 2002; Govindarajan, 2002 apud Matthews & McCoy, 2003). O medicamento est sob investigao nos ensaios de fase I e II para gliomas de prstata e seio. Os dados so preliminares mas ele parece ter alguma atividade biolgica (Figg et al., 1997; Fine et al., 1997 apud Drugdex, 2003).

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Houve remisso completa induzida em um nico caso de melanoma recorrente (Kudva et al., 2001 apud Drugdex, 2003). Respostas benficas tm sido observadas no mal de Hodgkin reincidente aps o autotransplante (talidomida combinada com vimblastina em baixa dose), leiomiosarcoma epiteliide, cncer do pulmo com clulas pequenas (talidomida combinada com carboplatina/etoposido), e carcinoma hepatocelular no opervel (talidomida combinada com celecoxib e talidomida sozinha) (Matthews & McCoy, 2003). Caquexia: A talidomida mostrou-se til no tratamento de pacientes com AIDS; entretanto, combinao com ou comparao ao megestrol ou ao hormnio de crescimento recombinante humano necessrio nos prximos estudos (Drugdex, 2003). Embora uma dose teraputica exata no tenha sido determinada, parece que uma dose diria de 100 mg seja bem tolerada e efetiva em pacientes com esta condio (Matthews & McCoy, 2003). A perda de peso foi cessada com sucesso em um pequeno estudo com pacientes com cncer esofgico (Khan et al., 2003 apud Drugdex, 2003). A talidomida pode ser benfica em alguns pacientes com caquexia por cncer (Buera et al., 1999 apud Matthews & McCoy, 2003). Desordens dermatolgicas: A talidomida tem sido investigada em numerosas doenas cutneas (Drugdex, 2003). Ela tem sido considerada benfica no tratamento de algumas desordens dermatolgicas: escleroderma (Oliver et al., 2000), actinic prurigo (Lovell et al., 1983 apud Matthews & McCoy, 2003), prurido nodular (Ferrndiz et al., 1997 apud Matthews & McCoy, 2003), eritema multiforme (Moisson et al., 1992 apud Matthews & McCoy, 2003), liquem plano erosivo (Dereure et al., 1996 apud Matthews & McCoy, 2003), liquem planopilaris1 (George et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003), prurido urmico (Silva et al., 1994 apud Matthews & McCoy, 2003), infiltrao linfoctica de Jessner (Guillaume et al., 1995 apud Matthews & McCoy, 2003), histocitose das clulas de Langerhans (Thomas et al., 1993 apud Matthews &
1

no foi encontrada a traduo.

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McCoy, 2003), penfigide (Naafs & Faber, 1985 apud Tseng et al., 1996), vasculite complexa imune (Naafs & Faber, 1985 apud Drugdex, 2003), leishmaniase cutnea e pioderma gangrenoso (Federman et al., 2000 apud Matthews & McCoy, 2003). A urticria crnica desapareceu, e a dor ssea e os ataques de febre melhoraram em 2 pacientes com sndrome de Schnitzler (Worm & Kolde, 2003 apud Drugdex, 2003). A talidomida foi ineficaz ou somente marginalmente efetiva para o tratamento de penfigus vulgaris, penfigus seborreico, esclerodermia generalizada, alopcia areata, pioderma vegetans e infeco por herpes zoster (Naafs & Faber, 1985; Grosshans & Illy, 1984 apud Drugdex, 2003). A talidomida mostrou-se ineficaz no tratamento da necrlise epidrmica txica, sendo relatado um nmero maior de mortes em pacientes tratados com talidomida contra placebo. (Wolkenstein et al., 1998 apud Matthews & McCoy, 2003) Desordens gastrintestinais: H relatos de casos de benefcio pela talidomida na colite e protite idioptica em pacientes infectados pelo HIV (Fu et al., 1998 apud Matthews & McCoy, 2003), infeco com hepatite C (Raufman et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003), pseudotumor inflamatrio (Aboulafia, 2000 apud Matthews & McCoy, 2003), liquem plano erosivo oral (Camisa et al., 2000 apud Matthews & McCoy, 2003). A talidomida reduziu a diarria em 55% dos pacientes com AIDS e Enterocytozoon bieneusi (Sharpstone et al., 1997 apud Matthews & McCoy, 2003). Em um paciente de 60 anos de idade, o sangramento gastrintestinal anteriormente refratrio secundrio angiodisplasia foi controlado no caso de leucemia mielgena aguda. As exigncias de tranfuso reduziram de 8 unidades por semana. para 2 semanas a cada 2 semanas. O efeito se manteve por 13 semanas at a morte pela leucemia (Shurafa & Kamboj, 2003 apud Drugdex, 2003). As lceras esofgicas (Ollivier et foram al., efetivamente 1999 apud curadas Drugdex, em 1 paciente e outro

imunocompetente

2003)

imunocomprometido (Bellomo & Schorr-Lesnick, 1996 apud Drugdex, 2003).

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Desordens hematolgicas: A talidomida est sendo investigada nas sndromes mielodisplsicas por seus atributos anti-TNF-, imunomoduladoras e antiangiognica, embora seu mecanismo de ao exato nestas sndromes seja desconhecido (Zorat et al., 2001). Em um estudo, pacientes com leucemia mielide aguda que responderam tiveram densidade microvascular significativamente mais baixa na medula ssea comparada com os que no responderam (Steins et al., 2002). Em outro estudo, de 22 pacientes avaliados tratados com talidomida por pelo menos 2 semanas, 1 paciente com leucemia mielgena aguda e 3 pacientes com desordens mieloproliferativas alcanaram melhora hematolgica, 1 paciente com sndrome mielodisplsica apresentou uma resposta completa e 2 pacientes com leucemia mielgena crnica permaneceram estveis (Thomas, 2000 apud Drugdex, 2003). Doena de Crohn: Resposta clnica foi relatada no uso de talidomida em um estudo aberto de pacientes com doena de Crohn refratria dependente de esterides (Vasiliauskas et al., 1999 apud Matthews & McCoy, 2003). Em um nico relato de caso, a talidomida reduziu o sangramento e curou as ulceraes (Wettstein & Meagher, 1997 apud Drugdex, 2003). Espondilite enrijecedora: Dois pacientes com espondilite enrijecedora resistente a tratamento

apresentaram melhora nos parmetros laboratoriais e nos sintomas clnicos. Os autores do estudo recomendaram a avaliao da talidomida em um ensaio clnico controlado. (Breban et al., 1999 apud Drugdex, 2003) Gliomas malignos: Constituem-se tumores vasculares do crebro e incluem o glioblastoma multiforme e o astrocitoma anaplsico. Os estudos revisados por Matthews & McCoy (2003) mostraram benefcio mnimo para talidomida como um agente nico no tratamento de gliomas recorrentes, com respostas parciais observadas em 5 a 6% dos

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pacientes. Os resultados de um estudo com carmustina foram encorajadores, indicando uma necessidade de investigaes adicionais sobre a terapia de combinao com talidomida para gliomas malignos (Fine et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003). Infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV): A terapia com talidomida aumentou as concentraes das clulas T e dos marcadores de funo imune em crianas com infeco por HIV (Hanekom et al., 2001). Existem estudos em curso para avaliar os efeitos da talidomida sobre o TNF em pacientes infectados pelo HIV recebendo interleucina-2 recombinante (Drugdex, 2003). Insuficincia cardaca congestiva (ICC): Em um pequeno estudo piloto, a talidomida provocou aumento na frao de ejeo do ventrculo esquerdo e reduo nos nveis plasmticos de TNF- em pacientes com ICC estvel (Gullestad et al., 2002 apud Drugdex, 2003). Macroglobinemia de Waldenstrom: Uma resposta parcial foi induzida em 25% dos pacientes (n=20) tratados em um pequeno estudo piloto. (Dimopoulos et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003) Mielofibrose com metaplasia mielide: Em um estudo fase II, a terapia de combinao de baixa dose de talidomida e prednisona induziu melhora na anemia, nas exigncias de transfuso e na hepatoesplenomegalia em pacientes com mielofibrose com metaplasia mielide (Mesa et al., 2003 apud Drugdex, 2003). Nos estudos revisados por Matthews & McCoy (2003) Trombocitose e leucocitose aumentadas so uma preocupao e levam a um estudo mais rigoroso. Pacientes no foram capazes de tolerar a talidomida nas doses estudadas, e doses mais baixas (ex. 50 mg/dia) esto sob investigao (Matthews & McCoy, 2003). Paniculite mesentrica: Os sintomas melhoraram em 4 de 5 pacientes em um pequeno estudo piloto aberto Nenhuma significncia estatstica foi obtida para nenhum indicador no estudo,

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porm a forte tendncia para a melhora sintomtica foi notvel e justifica investigaes adicionais. (Ginsburg & Ehrenpreis, 2002 apud Drugdex, 2003) Sarcoidose: A sarcoidosis uma doena multisistema de etiologia desconhecida. caracterizada pela formao de granulomas mltiplos no caseosos. Ela envolve mais comumente os pulmes, ndulos linfticos, pele e olhos (Matthews & McCoy, 2003). Em um estudo aberto de escala de doses, a talidomida foi efetiva no tratamento de lpus pernio associado sarcoidose crnica (Baughman et al., 2002 apud Drugdex, 2003). Granuloma sarcoidal da pele melhorou dramaticamente entre 6 e 14 meses de tratamento com talidomida em uma paciente de 59 anos de idade (Lee & Koblenzer, 1998 apud Drugdex, 2003). Em outra paciente de 30 anos, apenas aps 2 meses de tratamento de talidomida as leses nos braos e no rosto melhoraram. A melhora continuou e as doses de talidomida foram reduzidas devido aos efeitos adversos (Rousseau et al., 1998 apud Matthews & McCoy, 2003). Duas pacientes com sarcoidose no responsiva a corticosterides tpicos e sistmicos responderam talidomida (Carlesimo et al., 1995 apud Matthews & McCoy, 2003). Sarcoma de Kaposi relacionado AIDS: Embora os resultados encontrados nos estudos revisados por Matthews & McCoy (2003) sejam encorajadores, conhecido que a terapia com anti-retrovirais altamente ativos possa ter efeitos benficos sobre o sarcoma de Kaposi; portanto, estudos comparativos randomizados so necessrios para determinar o efeito da talidomida sobre esta doena. Sndrome de Behet: A sndrome de Behet uma desordem multisistema que se apresenta como ulceraes orais e genitais recorrentes, artrite, tromboflebite, uvete e vasculite retnica freqentemente levando cegueira. Embora a etiologia e a patognse dessa sndrome permaneam obscuras, esta considerada uma doena autoimune j que a vasculite ocorre na maioria dos pacientes (Drugdex, 2003).

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Em um estudo controlado, a talidomida produziu um nmero limitado de respostas completas porm reduziu o nmero de lceras orais e genitais (Hamuryudan et al., 1998 apud Matthews & McCoy, 2003); entretanto em relatos de casos os sintomas articulares e oculares foram menos responsivos (Drugdex, 2003). Existem vrios relatos publicados que demonstraram a eficcia do tratamento com talidomida para o controle das manifestaes cutneas, especialmente a pseudofoliculite, com dose de 100 mg/dia (Palacn et al., 2002). Em um relato de caso, colite severa associada sndrome de Behet respondeu talidomida, e a coletomia foi evitada (Larsson, 1990 apud Drugdex, 2003). Uvete associada sndrome tambm respondeu talidomida, porm ela foi ineficaz ou apresentou efeitos benficos limitados em pacientes com tromboembolismo venoso, febre ou artrite (Grosshans & Illy, 1984 apud Drugdex, 2003). lceras aftides orais em pacientes no infectados com HIV: A talidomida tem sido investigada para o tratamento e preveno de lceras aftides orais recorrentes em pacientes imunocompetentes. Pelo menos 4 a 8 semanas de terapia com talidomida 100-150 mg/dia pode ser requerida antes que a lcera seja curada. Para profilaxia, doses de talidomida de 100-150 mg a cada 48 a 72 horas tm sido invetigadas. (Eisen et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003) Outras indicaes: Outras condies onde a talidomida mostrou algum benefcio em relatos de casos ou estudos com pequeno nmero de pacientes incluem tuberculose (Klausner et al., 1996; Gori, 2000 apud Matthews & McCoy, 2003) e espondilartropatia soronegativa (Breban et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003), pustulose palmoplantar (Hamza, 1990 apud Tseng et al., 1996), doena de Weber-Christian (Eravelly et al., 1977 apud Tseng et al., 1996), neuralgia ps-herptica (Barnhill et al., 1982 apud Tseng et al., 1996). A talidomida foi efetiva no desaparecimento dos sintomas da distrofia do reflexo simptico, em uma paciente de 43 anos de idade recebendo o medicamento para

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mieloma mltiplo em estgio inicial (Rajkumar et al., 2001 apud Matthews & McCoy, 2003). A talidomida foi usada com sucesso em uma paciente de 44 anos de idade com doena de Still resistente a tratamentos com azatioprina, pentoxifilina e vrios agentes imunossupressores (ex. metilprednisolona, ciclofosfamida, colchicina) (Stambe & Wicks, 1998 apud Matthews & McCoy, 2003) Em um relato de caso, talidomida e colchicina concomitantes reduziram o nmero de ataques febris em um paciente com febre mediterrnea familial resistente monoterapia com colchicina (Seyahi et al., 2002 apud Drugdex, 2003). Em um nico paciente com infeco complexa por Mycobacterium avium, a adio de talidomida terapia antimicrobiana resultou em melhora clnica e laboratorial. Os efeitos benficos da talidomida foram atribudos inibio do TNF-, que pode estar aumentado nesta doena. (Gori et al., 1998 apud Drugdex, 2003) Em um relato de caso (um paciente de 39 anos de idade), a talidomida tratou efetivamente a queilite granulomatosa refratria a terapias convencionais (Thomas et al., 2003 apud Drugdex, 2003). A talidomida suprimiu efetivamente a inflamao e a proliferao neovascular da uvete bilateral idioptica anterior em uma criana de 3 anos de idade, resistente a tratamentos com ciclosporina e com terapia de combinao de corticosteride oral e tpico. (Parentin et al., 2001 apud Drugdex, 2003) Contra-Indicaes

Hipersensibilidade talidomida, que mais comum em pacientes infectados com HIV.

Gravidez. Neutropenia: Contagens reduzidas de clulas brancas do sangue, incluindo neutropenia, tm sido relatadas em associao ao uso da talidomida. O tratamento no deve ser iniciado com contagem absoluta de neutrfilos (CAN) < 750 por mm3.

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Neuropatia perifrica: A talidomida pode causar neuropatia perifrica, que pode ser irreversvel. Devido ao fato do dano ao nervo poder ocorrer antes do paciente ter qualquer sintoma, o medicamento no deve ser usado em pacientes com neuropatia ou encefalopatia pr-existente. A neuropatia secundria talidomida incomum em pacientes leprosos, possivelmente devido utilizao de altas doses por apenas 1 a 2 semanas.

(Drugdex, 2003; USP-DI, 2003)

Precaues Pacientes com histrico de convulses ou fatores de risco para o desenvolvimento de convulses devem ser monitorados rigorosamente. Convulses, incluindo convulses grande mal, foram relatadas no uso ps-comercializao. A maioria dos pacientes tinha desordens que podem t-los predisposto atividade de convulso. Atualmente no se sabe se a talidomida possui alguma influncia epileptognica. (USP-DI, 2003) A terapia no deve ser reiniciada em pacientes que estejam desenvolvendo leses cutneas esfoliativas, purpreas ou bolhosas, suspeita de sndrome de StevensJohnson ou necrlise epidrmica txica enquanto receberem talidomida. (Drugdex, 2003) Os pacientes devem evitar tarefas de risco, como dirigir um carro ou operar maquinrio complexo ou perigoso. (Drugdex, 2003) Reduo da febre, das leses cutneas, da leucocitose, das artralgias e da neurite indicativo da resposta teraputica talidomida em pacientes com ENL. Em pacientes com doena enxerto contra hospedeiro crnica, o desaparecimento da hiperbilirrubinemia, da sndrome sicca, das alteraes esclerodermatosas na pele, dos sintomas gastrintestinais, das lceras orais e da disfuno pulmonar indica uma resposta teraputica talidomida. (Drugdex, 2003) Testes das amplitudes do potencial de ao dos nervos sensoriais perifricos (PANSP) e das latncias do potencial somatosensorial desperto (PSD) so

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recomendados por estimulao do nervo sural e as amplitudes do PANSP no nervo merdiano do pulso. Estes testes devem ser realizados na linha basal e a cada 6 meses durante a terapia. A variabilidade nas amplitudes do PANSP pode ser limitada tendo-se o mesmo examinador realizando os testes da linha basal e de acompanhamento, medindo-se vrios PANSP em cada ocasio. Redues nas amplitudes do PANSP e aumentos nas latncias do PSD so indicadores sensveis de neuropatia. Os pacientes devem ser examinados com intervalos mensais para os primeiros 3 meses de terapia com talidomida verificando-se possveis sinais iniciais de neuropatia, incluindo dormncia, formigamento, ou dor nas mos e nos ps. Testes da vibrao dos nervos tambm so utilizados. So recomendados um ms aps o incio da terapia e a cada 2 meses durante a mesma. Se os sintomas da neuropatia induzida pela talidomida se desenvolverem, esta deve ser descontinuada imediatamente. O tratamento deve ser reiniciado somente se a neuropatia retornar ao estado de linha basal. (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003) Por no ser exatamente conhecida a presena da talidomida no esperma de homens que estejam em tratamento, os mesmos devem utilizar preservativos durante a relao sexual com mulheres em idade frtil, mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia. A utilizao dos mtodos contraceptivos deve continuar por, no mnimo, 4 semanas aps a ltima dose de talidomida. (USP-DI, 2003) Nos casos excepcionais de indicao de talidomida para mulheres em idade frtil, quando se fizer indispensvel a utilizao do medicamento, e desde que esgotados todos os outros recursos teraputicos, recomenda-se os seguintes tens (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003): a) A paciente deve abster-se sexualmente ou aderir a dois mtodos contraceptivos concomitantemente. Um deles deve ser de alta eficcia (plula anticoncepcional, anticoncepcional injetvel ou implantado pela via intradrmica, dispositivo intra-uterino-DIU) e o outro eficaz (preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma). b) A preveno da gravidez deve iniciar-se, pelo menos, 4 semanas antes do incio do tratamento com o medicamento, durante toda a terapia e por mais 4 semanas aps a interrupo da administrao da talidomida.

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c)

O teste de gravidez deve ser realizado 24 horas antes de iniciar a terapia com talidomida, semanalmente para o primeiro ms, e ento mensalmente durante o tratamento em mulheres com ciclos menstruais regulares ou a cada 2 semanas naquelas com ciclos irregulares. O teste tambm deve ser feito se uma paciente no menstruar ou se algum sangramento menstrual anormal ocorrer.

Contagens de clulas brancas do sangue com diferencial devem ser monitoradas de forma contnua, especialmente em pacientes HIV-positivos. (Drugdex, 2003) A carga viral deve ser mensurada no limite basal, aps o primeiro e terceiro ms de terapia e a cada 3 meses durante o tratamento em pacientes HIV-positivos. (Drugdex, 2003) A talidomida no mostrou atividade mutagnica em estudos in vitro utilizando Salmonella typhimurium e Escherichia coli, clulas de lnifoma de ratos, clulas de mamferos, clulas ovarianas de hamsters chineses, linfcitos humanos, neuroblastos de gafanhoto, clulas somticas de Drosophila melanogaster, medula ssea de camundongos e coelhas. (USP-DI, 2003) Estudos sobre os efeitos da talidomida na fertilidade em humanos ou em animais no foram realizados. (USP-DI, 2003) A talidomida teratognica em humanos. Mais de 12.000 de defeitos congnitos, principalmente focomelias, foram associados ao uso da talidomida durante a gravidez no final dos anos 50. A janela da embriopatia pequena (dia 21 ao 56 aps a concepo); entretanto, durante esse perodo, uma nica dose produzindo uma concentrao sorolgica de apenas 0,9 ug por mL pode causar defeitos congnitos. A partir do dia 27 ao 30 da gestao, anomalias dos braos foram mais freqentemente observadas; enquanto os defeitos nas pernas e braos ocorreram aps exposio nos dias 30 a 33. Alm disso, a exposio talidomida resultou em desordens visuais em 54% dos pacientes, incluindo problemas na mobilidade ocular, paralisia facial e lacrimao anormal. Outras anormalidades observadas incluram hemangioma facial e atresia esofgica e duodenal. Anomalias no corao (geralmente fatais), rim, ouvidos externos,

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sistema nervoso central e trato genito-urinrio tambm foram relatadas. Mortalidade no parto ou logo aps o mesmo foi relatada em cerca de 40%. Categoria de risco para a gestao X (FDA). (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003) Os efeitos da talidomida e seus metablitos em uma criana recm-nascido so desconhecidos; portanto, mulheres recebendo talidomida no devem amamentar. No final dos anos 50, o medicamento foi administrado em mes lactantes. Embora as mes despertassem facilmente para amamentar seus bebs, nenhuma informao foi fornecida sobre os efeitos da talidomida sobre os bebs lactentes. Devido ao seu potencial para reaes adversas srias, uma deciso deve ser tomada sobre a descontinuao da amamentao ou da administrao de talidomida, levando-se em conta a importncia da medicao para a me. (USP-DI, 2003) Nenhuma informao sobre os parmetros farmacocinticos da talidomida em pacientes com menos de 18 anos de idade est disponvel. Nos estudos realizados com pacientes entre 2 e 17 anos nenhum problema foi relatado. Devido sua toxicidade, a talidomida deve ser utilizada com cuidado, e somente aps alternativas menos txicas terem se mostrado ineficazes. (USP-DI, 2003) Estudos adequados sobre a relao da idade com os efeitos da talidomida no foram realizados na populao geritrica. Em ensaios clnicos com pacientes acima de 90 anos de idade nenhum problema especfico foi documentado. (USP-DI, 2003) Superdosagem: A toxicidade da talidomida to baixa que uma dose na qual 50% dos animais seriam mortos (DL50) no pde ser estabelecida. Pacientes que tentaram suicdio ou acidentalmente ingeriram superdosagem sobreviveram sem seqela detectvel. Superdosagens de mais de 14 g de talidomida ingeridas com lcool resultaram somente em sonolncia. Nenhum problema respiratrio ou circulatrio foi relatado. Pacientes nos quais a superdosagem intencional seja confirmada ou suspeita devem ser encaminhados para consulta psiquitrica. (USP-DI, 2003)

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Reaes Adversas: Efeitos hematolgicos: Leucopenia, incluindo neutropenia (relatada em menos de 5% em pacientes com mieloma mltiplo e em 16,7% a 25% dos pacientes com HIV); anemia aplsica; cianose; contagem diminuda de clulas T CD4; aumento na taxa de sedimentao de eritrcitos; eosinofilia; granulocitopenia; anemia hipocrmica; leucemia; leucocitose; anemia macroctica; anemia megaloblstica; volume corpuscular mdio elevado; contagem de eritrcitos anormal; trombocitopenia; leucemia mielgena crnica; eritroleucemia; mal de Hodgkin nodular; linfopenia; pancitopenia; linfadenopatia, e anemia (em pacientes infectados com HIV); prpura trombocitopnica (raro). (Drugdex, 2003; AHFS, 2002)

Efeitos musculoesquelticos: Astenia; dor nas costas; artrite; moleza dos ossos; hipertonia; desordem nas juntas; cibras nas pernas; mialgia, miastenia; desordem periosteal; dor nas extremidades superiores; dor e rigidez do pescoo (em pacientes com ENL). (AHFS, 2002)

Efeitos cardiovasculares: Hipotenso (e hipotenso ortosttica) e bradicardia (possivelmente devido aos efeitos sedativos centrais da talidomida ou uma ativao da via vasovagal); trombose de veia profunda e embolismo pulmonar (em pacientes com mieloma mltiplo); edema, principalmente nas extremidades (relatado em 4,2% dos pacientes com ENL, 3,1% a 8,3% dos pacientes com infeco por HIV); angina pectoris; arritmia; fibrilao atrial; isquemia cerebral; acidente cerebrovascular; dor no peito; insuficincia cardaca congestiva; tromboflebite profunda; parada cardaca; insuficincia cardaca; hipertenso; infarto do miocrdio; pericardite; desordem vascular perifrica; sncope; taquicardia; tromboflebite; trombose; vasodilatao; sndrome de Raynaud; vasculite alrgica (rara). (Drugdex, 2003; AHFS, 2002)

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Edema associado talidomida usualmente suave e responde descontinuao temporria da terapia. O uso concomitante com diurticos tem sido feito em alguns casos. (Drugdex, 2003)

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central: Sonolncia (freqente relatada em 37,5% dos pacientes com ENL; diminui aps vrias semanas); cefalia; tontura; fadiga; neuropatia; sedao; convulses, incluindo convulses grande mal; reaes paranides; alteraes no humor; alucinaes; comportamento bizarro; irritabilidade; parestesia; andar anormal; pensamento anormal; amnsia; ansiedade; ataxia; causalgia; parestesia circumoral; confuso; libido diminuda; reflexos diminudos; disestesia; instabilidade na depresso emocional; euforia; hipalgesia; hiperestesia; hipercinesia; meningite; neuralgia; neurite; desordem neurolgica; neurite perifrica; psicose; agitao ou nervosismo, e insnia (em pacientes infectados com HIV); vertigem e tremor (em pacientes com ENL); sensao de embriaguez (ressaca); astenia; descoordenao; coma (raro); letargia (raro); enxaqueca (1 relato); demncia e perda de memria (1 relato). (Drugdex, 2003; AHFS, 2002) Muitos pacientes rapidamente se ajustam sonolncia e so capazes de retomar suas atividades dirias normais. (USP-DI, 2003) A neuropatia perifrica caracterizada pela degenerao axnica sem desmielinizao, afetando principalmente as fibras sensoriais nos membros inferiores. A incidncia de 15% at 50% relatadas em pacientes com AIDS; nos pacientes tratados com talidomida para situaes excetuando-se o ENL, a incidncia de 10% a 50%. Os sintomas podem melhorar com a descontinuao da terapia, mas podem no desaparecer completamente. Sintomas associados: dormncia dos dedos e ps; cibras musculares; parestesias dolorosas; neuropatia senso-motora simtrica; tremor postural leve; contraes musculares ausentes do tornozelo; unhas quebradias; vermelhido das palmas; sinais de envolvimento do trato piramidal; e sndrome do tnel carpal. Perda sensorial nas mos e ps caracterizada pela diminuda atividade ao leve toque e picada de alfinete foram descritos. Se o tratamento continuar, as parestesias tornar-se-o permanentes e subiro para as pernas. Fatores de risco predisponentes: Alta dose total

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cumulativa, pacientes idosos, alm da possvel durao total da terapia. (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003; AHFS, 2002) Dezoito relatos de convulses foram recebidos durante os primeiros 18 meses de disponibilidade comercial nos Estados Unidos. Histrico de convulses ou doena prexistente do SNC existia em 61% pacientes; 94% dos pacientes estavam recebendo talidomida para tratamento de condies oncolgicas. (Drugdex, 2003)

Efeitos gastrintestinais: Constipao (3 a 30%); nusea (3 a 30%); vmitos; xerostomia; diarria; dor abdominal; candidase oral; abdmen aumentado; colite; disfagia; eructao; esofagite; gastroenterite; desordem gastrintestinal; hemorragia gastrintestinal; desordem na gengiva; aumento da glndula partida; periodontite; estomatite; desvio no paladar; descolorao da lngua; desordem dental; estomatite aftide; lcera estomacal; anorexia, e flatulncia (em pacientes infectados com HIV); dor de dente (em pacientes com ENL); leses liquenides orais (1 relato). (Drugdex, 2003; AHFS, 2002) Para tratar a constipao, laxantes suaves tais como magnsia, lactulose ou psilium so geralmente efetivos, embora redues de dose sejam necessrias em alguns pacientes. (Drugdex, 2003)

Efeitos respiratrios: Faringite; sinusite ou rinite; apnia; bronquite; tosse; efisema; epistaxe; desordem pulmonar; pneumonia (incluindo aquela causada por Pneumocystis carinii); mbolo pulmonar; infeco respiratria superior; alterao na voz; dispnia. (AHFS, 2002)

Efeitos genitourinrios: Menorragia e padro de menstruao alterado; disfuno sexual e perda de libido; impotncia; orquite; proteinria; piria; insuficincia renal aguda; enurese; oligria; albuminria, e hematria (em pacientes infectados com HIV); amenorria (raro menor que 0,1%).(Drugdex, 2003; AHFS, 2002)

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Efeitos hepticos: Funo heptica aumentada; bilirrubinemia; colangite; ictercia colestsica; fgado aumentado; obstruo do ducto biliar; insuficincia heptica (4 relatos); hepatite (1 relato). (Drugdex, 2003; AHFS, 2002)

Efeitos oculares e auditivos: Ambliopia; conjuntivite; xeroftalmia; desordem ocular; dor ocular; desordem na lacrimao; retinite; surdez; zumbido; diplopia. (AHFS, 2002)

Reaes dermatolgicas: Pele seca, alopecia e prurido (menos de 10% dos pacientes); erupes eritematosas e papulovesiculares; rash (10 a 14 dias aps o incio da terapia; menor que 10%; 25% em pacientes com eritema nodoso leproso; 42% em pacientes com condies relacionadas ao HIV; at 26% em pacientes com mieloma mltiplo refratrio); rash maculopapular; dermatite fngica ou desordens nas unhas; angioedema; neoplasma cutneo benigno; eczema; herpes simples; ictiose; inchao perifolicular; fotosensibilidade; psorase; seborria; descolorao da pele; desordem cutnea; necrose cutnea; urticria; eritema nodoso; mixedema; petquia; prpura; sudorese, e acne (em pacientes infectados com HIV); edema facial (em pacientes com ENL); sndrome de Stevens-Johnson (3 relatos); necrlise epidrmica txica (2 relatos); dermatite esfoliativa (1 relato). (Drugdex, 2003; Martindale, 2003; AHFS, 2002)

Outros efeitos: Reaes febris (freqente); reaes de hipersensibilidade; aumento da carga viral do vrus da imunodeficincia humana (HIV) (aumento dos nveis plasmticos de RNA transcrito de HIV); hipotireoidismo (sintomtico e assintomtico), em pacientes com mieloma mltiplo; ganho de peso (relacionado ao apetite aumentado); calafrios; dor; febre; infeco; hiperlipidemia; avitaminose; concentraes hormonais alteradas; concentraes de fosfatase alcalina alteradas; desidratao; BUN aumentado; clearance de cretinina diminuda; concentraes do hormnio antidiurtico inapropriada;

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creatinina

sorolgica

aumentada;

anormalidades

eletrolticas;

hipocalcemia;

hipercolesterolemia, hiperglicemia; hipercalemia; hiperlipidemia; hipoproteinemia; hiperuricemia; desidrogenase ltica aumentada; lipase aumentada; fsforo aumentado; amiloidose; ascite; celulite; cisto; diabetes; sndrome semelhante ao resfriado; hrnia; moniliase; bao apalpvel; pancreatite; sarcoma; AHFS, 2002) As reaes de hipersensibilidade so mais freqentes em pacientes infectados com HIV e so caracterizadas por sintomas cutneos e/ou febris (Drugdex, 2003; AHFS, 2002). Em alguns deles, a reexposio talidomida resultou em hipersensibilidade acelerada, incluindo hipotenso. Portanto, recomendado que, se a reexposio for inevitvel, o paciente seja hospitalizado quando a droga for administrada e por pelo menos 24 horas aps a reexposio (AHFS, 2002). Interaes Medicamentosas Estudos in vitro indicam que a talidomida no significativamente metabolizada pelo sistema do citocromo P450 humano, tornando as interaes com outras medicaes metabolizadas por esta via improvveis. (Matthews & McCoy, 2003) cido zolendrnico: Em pacientes com mieloma mltiplo, o risco de disfuno renal pode ser aumentado quando o cido zolendrnico usado em combinao com talidomida. (Drugdex, 2003) lcool, barbitricos, clorpromazina, outras medicaes que produzem depresso no SNC, reserpina: Uso concomitante pode aumentar os efeitos depressores do SNC destas medicaes. A dose de talidomida ou do outro depressor do SNC pode necessitar ser reduzida. (USP-DI, 2003) Carbamazepina, griseofulvina, inibidores da protease do vrus da septicemia; infeco viral; galactorria; hipomagnesemia; linfedema; ginecomastia (1 relato). (Drugdex, 2003;

imunodeficincia humana (HIV), rifabutina, rifampicina: O uso destas medicaes com agentes contraceptivos hormonais pode reduzir a efetividade da contracepo. Mulheres que requerem tratamento com uma ou mais destas medicaes devem se

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abster de contato sexual heterosexual ou usar dois outros mtodos efetivos ou altamente efetivos de contracepo. (USP-DI, 2003) Cloranfenicol, cisplatina, dapsona, didanosina, etambutol, etionamida, hidralazina, isoniazida, ltio, metronidazol, nitrofurantona, xido nitroso, fenitona, estavudina, vincristina, zalcitabina, outras medicaes associadas neuropatia perifrica: Outras medicaes associadas ao desenvolvimento de neuropatia devem ser usadas com cuidado durante a terapia com talidomida. O paciente deve ser monitorado rigorosamente. (USP-DI, 2003) Darbepoetina alfa: Possvel aumento no estado trombognico em pacientes com sndrome mielodisplsica. (Drugdex, 2003) Dexametasona: Possvel aumento do risco de desenvolver necrlise epidrmica txica. (Drugdex, 2003) Farmacocintica Com base em estudos em adultos voluntrios e em pacientes infectados com HIV, a farmacocintica da talidomida pode ser melhor descrita por um modelo de compartimento nico com absoro e eliminao de primeira ordem. Resultados de estudos em adultos saudveis indicam que o acmulo de talidomida no ocorre, e que os parmetros farmacocinticos so similares aps nica dose ou mltiplas doses da droga (AHFS, 2002). Alguns parmetros comparativos encontrados encontram-se dispostos nos Quadro 4 e 5. A biodisponibilidade absoluta da talidomida no foi determinada em humanos; entretanto, em estudos animais, ela variou de 67% a 93% (Drugdex, 2003). Pacientes com hansenase podem ter uma biodisponibilidade aumentada de talidomida comparada a indivduos saudveis. A meia-vida de aproximadamente 8,7 h (USP-DI, 2003). A concentrao teraputica da droga de 5 a 8 g/mL em pacientes com doena enxerto contra hospedeiro (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003).

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Quadro 4. Tempo para a resposta inicial no tratamento com talidomida. (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003) Indicao Reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II Doena enxerto contra hospedeiro Lpus eritematoso discide Artrite reumatide Resposta inicial 48 horas 1 a 2 meses 2 semanas 2 a 3 meses

Quadro 5. Tempo necessrio para atingir o pico de concentrao srica e a concentrao plasmtica mxima e o tempo de meia vida de eliminao, aps administrao de dose nica. (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003) Condio clnica Dose Pico de concentrao plasmtica (mg/ml) 0,62 1,15 a 1,76 2,82 1,17 0,21 3,47 1,14 3,44 Tempo para concentrao de pico (h) ** 2,9 3,5 a 4,4 4,3 3,4 1,8 3,4 1,5 5,7 Meia-vida de eliminao (h)

Indivduos saudveis

50mg 200 mg 400 mg

5,52 5,53 7,29 6,5 3,4 5,7 0,6 6,86

Portadores vrus HIV

do 100 mg 300 mg

Pacientes com 400 mg hansenase

** A ingesto de talidomida juntamente com uma refeio com alto teor de gordura aumenta o tempo para a concentrao de pico para 6 horas (em pacientes saudveis); porm no altera significativamente os valores da concentrao plasmtica de pico (<10% de alterao). (USPDI, 2003)

altamente ligado a protenas plasmticas: 55% e 66% para os enantimeros R(+) e S(-), respectivamente (Drugdex, 2003). Em estudos com animais, altas concentraes de talidomida foram encontradas no trato gastrintestinal, fgado e rim; concentraes mais baixas foram encontradas no msculo, crebro e tecido adiposo. A talidomida atravessa a placenta. (USP-DI, 2003). Em um estudo farmacocintico em homens adultos HIV-positivos recebendo talidomida 100 mg/dia, esta foi detectada no

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smen (Celgene, 2001). No se sabe se a talidomida est presente no lquido ejaculatrio de homens saudveis, mas ela e seus metablitos foram encontrados no lquido ejaculatrio de coelhos em quantidades apreciveis, detectadas logo aps ingesto oral da droga (Peuckmann et al., 2000). A via metablica exata da talidomida no foi determinada em humanos. O metabolismo heptico parece ser pequeno; entretanto, a talidomida parece sofrer hidrlise no enzimtica no plasma (Drugdex, 2003). Em animais, a clivagem hidroltica no enzimtica parece ser a principal via de degradao, produzindo sete produtos principais da hidrlise e pelo menos cinco menos significativos. O produto final do metabolismo, o cido ftlico, excretado como conjugado de glicina. (USP-DI, 2003). No nico estudo farmacocintico bem conduzido, nenhum metablito da droga foi observado em amostras de urina ou plasma (Chen et al., 1989 apud Drugdex, 2003). Estudos adicionais so necessrios para determinar em qual extenso a talidomida metabolizada em humanos (Drugdex, 2003). H evidncias de que a talidomida no induz ou inibe seu prprio metabolismo; entretanto, ela pode interferir na induo enzimtica promovida por outros compostos (Peuckmann et al., 2000; USP-DI, 2003). A temperatura e o pH afetam a extenso da hidrlise em fluidos aquosos e biolgicos (Matthews & McCoy, 2003). Em soluo aquosa com pH 6,0, a talidomida forma rapidamente 3 produtos principais: cido 4- ftalimidoglutarmico, cido 2ftalimidoglutarmico e -(O-carboxibenzamido) glutarimida. A co-incubao da droga com microssomas de fgado de humanos ou coelhos produziu 5 metablitos principais da talidomida: 4-OH-talidomida, 3-OH-talidomida, 3-OH-talidomida, 4-OHtalidomida e 5-OH-talidomida (Peuckmann et al., 2000). desconhecido se a talidomida excretada no leite materno. Menos de 0,7% da dose excretada na urina como droga inalterada. O clearance renal de 1,15 mL/min, enquanto o clearance corporal total de 10 L/h. (Drugdex, 2003). A talidomida parece ser bem tolerada em pacientes com insuficincia heptica e renal severas. (USP-DI, 2003)

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Prescrio e Cuidados na Administrao A talidomida deve ser ingerida com gua, pelo menos 1 hora aps as refeies. A administrao do frmaco na hora de dormir minimiza o impacto do seu efeito sedativo. (USP-DI, 2003)

Doena enxerto contra hospedeiro (DECH): A dose efetiva de talidomida na DECH crnica foi de 200 mg 4 vezes/dia inicialmente, seguida de ajustes de dose para alcanar nveis plasmticos mnimos (2 horas aps uma dose) de 5 g/mL. As doses variaram de 800 a 1600 mg/dia e a durao da terapia foi de 2 a 700 dias (mdia de 240 dias). Em pacientes responsivos completos, a terapia foi mantida por 3 meses adicionais, com redues subseqentes de dose (25% a cada 2 semanas). Responsivos parciais foram tratados por mais 6 meses aps a resposta mxima ser observada. Entretanto, doses menores (100 a 600 mg/dia) foram efetivas em outros estudos. Ensaios adicionais so necessrios para estabelecer doses timas e nveis plasmticos minimamente efetivos. (Drugdex, 2003) A experincia em crianas com DECH limitada. Em 1 srie de 14 crianas, a dose mdia alcanada foi de 5,5 mg/kg/dia (faixa de 3 a 9,5 mg/kg/dia). Em outros pacientes, a dose variou de 100 a 500 mg/dia em crianas (4 a 15 anos de idade) com DECH crnica. Outros investigadores usaram doses de 3 mg/kg quatro vezes ao dia inicialmente em DECH crnica, com ajustes subseqentes de dose para alcanar nveis plasmticos de pelo menos 5 g/mL. (Drugdex, 2003) A Portaria Conjunta n 25/02 recomenda uma dose mdia de 10 mg/kg/dia por um perodo de at 3 meses. (Brasil, 2002)

Eritema nodoso da lepra (ENL): Dose inicial de 100 a 300 mg/dia (Drugdex, 2003). Para pacientes que pesam menos de 50 kg, a dose inicial deve estar no limite inferior da faixa de dose (USP-DI, 2003). Pacientes com episdios anteriores de ENL ou com ENL cutneo severo que requerem doses maiores podem ser iniciados com 400 mg/dia de talidomida. Esta dose pode ser administrada uma vez ao dia na hora de dormir ou em doses divididas com

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gua. Recomenda-se que o tratamento continue at que os sinais e sintomas desapaream, correspondendo usualmente a pelo menos 2 semanas. Neste ponto, a talidomida pode ser reduzida com taxa de 50 mg a cada 2 a 4 semanas. Na preveno da recorrncia do eritema cutneo, em usurios com histria de tratamento de manuteno por tempo prolongado, devem ser mantidas nas doses mnimas necessrias para controlar a reao. A reduo gradual da dose de talidomida deve ser realizada a cada 36 meses (Drugdex, 2003). Em pacientes com neurite moderada a severa associada a uma reao severa do ENL, corticosterides podem ser iniciados concomitantemente com talidomida. O uso de corticosteride pode ser reduzido e descontinuado quando a neurite tiver melhorado. (USP-DI, 2003) A Portaria Conjunta n 25/02 recomenda dose inicial de 100 a 200 mg/dia, via oral. A dose diria pode ser administrada em at 2 tomadas. Manter a dose indicada at regresso das leses (na maioria dos casos em 2 a 4 semanas). Pode ser utilizada dose de manuteno de 25 a 50 mg/dia por tempo indeterminado e em ausncia de efeitos adversos. (Brasil, 2002)

lcera aftide: Recomenda-se doses de 50 a 200 mg uma vez ao dia por quatro semanas. Uma dose de manuteno de 50 mg quatro vezes ao dia pode ser necessria para alguns pacientes (USP-DI, 2003). Para o tratamento da lcera aftide recorrente em adultos, incluindo aqueles infectados com HIV, as doses de 100-300 mg/dia tm sido usadas. Entretanto, doses maiores (400-600 mg/dia) podem ser necessrias em alguns pacientes (AHFS, 2002). Alguns pacientes (26% de um estudo clnico) recebendo talidomida para lcera aftide recorrente foram capazes de cessar o tratamento com talidomida aps aproximadamente 27 meses de terapia, e outros 43% dos pacientes permaneceram em remisso com doses baixas contnuas de talidomida. (USP-DI, 2003) Doses de 50 a 200 mg de talidomida (1,3 a 9 mg/kg) foram administradas em uma criana de 5 anos com AIDS e lceras aftides oral e esofgica severas. As lceras desapareceram e o paciente foi tratado por um total de 62 semanas. (Drugdex, 2003)

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Lpus discide eritematoso: Em uma srie de casos (n=16), 50 a 100 mg/dia melhoraram as manifestaes cutneas do lpus eritematoso. Em outros estudos abertos, 100 a 400 mg/dia de talidomida foram eficazes. Devido a reincidncias freqentes, terapia de manuteno com 25 a 50 mg/dia de talidomida foi utilizada em alguns pacientes. (Drugdex, 2003)

Mieloma mltiplo: Doses variando de 200 mg (iniciais) at 800 mg/dia foram efetivas para provocar remisso parcial ou completa em pacientes com mieloma mltiplo previamente tratado ou refratrio a tratamentos. As doses so incrementadas com 200 mg a cada duas ou quatro semanas, para um mximo de 800 mg por dia, conforme tolerado. (Drugdex, 2003; USP-DI, 2003) O tratamento preconizado descrito na Portaria Conjunta n 25/02 para o mieloma mltiplo refratrio de 200 mg/dia acrescentados de 200 mg a cada 2 semanas com limite de 800 mg/dia ou at o limite de tolerncia do paciente em relao aos efeitos colaterais. (Brasil, 2002)

Sndrome de Behet: Dose inicial foi de 400 mg/dia. Dependendo da resposta do paciente e dos efeitos adversos, a dose usualmente reduzida para 50 a 200 mg/dia. (Drugdex, 2003)

Sndrome debilitante associada ao vrus da imunodeficincia humana (HIV): Recomenda-se dose de 100 ou 200 mg uma vez ao dia ou 100 mg duas vezes ao dia. Dose de at 300 mg/dia pode ser necessria em alguns pacientes. (USP-DI, 2003) A preparao de solues ou suspenses extemporneas de talidomida no recomendada. (USP-DI, 2003)

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Formas Farmacuticas Disponveis no Brasil: Comprimidos 100 mg. (ANVISA, 2004)

Disponveis no exterior: Argentina: Comprimidos 100 mg. (ANMAT, 2003) Austrlia: Cpsulas 50 mg. (Pharmion, 2003) EUA: Cpsulas 50, 100 e 200 mg. (FDA, 2003) Frana: Cpsulas 50 mg. (AFSSAPS, 2004) Mxico: Comprimidos 100 mg. (SSA, 2003) Aspectos Farmacuticos um derivado do cido glutmico; quimicamente relacionado glutetimida e clortalidona (USP-DI, 2003). A talidomida (Figura 3) contm um anel de ftalimida e um anel de glutarimida. O anel de glutarimida possui um nico carbono assimtrico (centro quiral), o carbono 3; por esta razo, ele possui uma mistura racmica de formas dextrorotatria (R) e levorotatria (S) em uma razo de 1:1 (Eriksson et al., 1995 apud Borges et al., 2003; Matthews & McCoy, 2003). A velocidade da interconverso entre as duas formas de 0,12 e 0,17 h (Borges et al., 2003). A talidomida um p cristalino branco a quase branco (Martindale, 2003). Sua frmula qumica C13H10N2O4 e seu peso molecular corresponde a 258,23 (Matthews & McCoy, 2003; USP-DI, 2003). fracamente solvel em gua, lcool desidratado, acetona, acetato de butila, acetato de etila, cido actico glacial e lcool metlico; praticamente insolvel em clorofrmio, ter e benzeno; muito solvel em dimetilformamida, dioxano e piridina. (Martindale, 2003) Os enantimeros da talidomida so 5 vezes mais solveis em gua do que a mistura (Matthews & McCoy, 2003).

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pthalimide ring (bicyclic)

glutarimide ring

N NH O O

Figura 3. Estrutura qumica talidomida.

As cpsulas orais devem ser conservadas entre 15 e 30C (USP-DI, 2003). A talidomida deve ser guardada em recipientes hermeticamente fechados. (Martindale, 2003) Uma formulao intravenosa de talidomida no est disponvel, em parte devido baixa solubilidade aquosa e rpida hidrlise do frmaco. Entretanto, a complexao da talidomida com a ciclodextrina aumenta a solubilidade aquosa da talidomida de 50 g/mL para 1,7 mg/mL e aumenta a meia-vida da soluo diluda de 2,1 para 4,1 h. (Drugdex, 2003) Os excipientes utilizados na formulao incluem manitol oral, celulose microcristalina, estearato de magnsio, amido, polividona, glicolato amido sdico e lcool etlico. (FUNED, XXX)

Atualizao da bula de medicamento Talidomida Ao consultar a Lista de medicamentos padro para texto de bula, elaborada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA) conforme determinado na Resoluo-RDC n 140/03 (Brasil, 2003a), observou-se que a talidomida no constava na referida lista. Como o nico medicamento base de talidomida encontrado no Banco de Dados do site da ANVISA foi a FUNED Talidomida, fabricada pela Fundao Ezequiel Dias (laboratrio oficial), optou-se por atualizar seu memento teraputico de acordo com as informaes levantadas na reviso bibliogrfica da talidomida e com a

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seguinte legislao sanitria em vigor (Brasil, 1997a; 1999; 2000a; 2002; 2003a; 2003g). O memento teraputico da FUNED Talidomida que est em vigor (FUNED, XXX) e o texto atualizado encontram-se nos Apndices V e VI, respectivamente.

Comentrios e Recomendaes

Principais problemas encontrados na bula do medicamento FUNED Talidomida Abaixo esto listadas as principais alteraes feitas no memento teraputico (o item Resultados da Eficcia no foi revisado): Insero da via de administrao; A frase Uso adulto e em crianas maiores de 12 anos foi retirada pois no foi encontrada nenhuma proibio legal ou contra-indicao definida no uso em menores de 12 anos; Na seo Informaes ao Paciente: o texto foi reescrito sob a forma de perguntas, onde se tentou utilizar uma linguagem mais acessvel aos usurios do medicamento. no trecho sobre precaues foram includas as seguintes informaes: Evite realizar tarefas de risco, como dirigir um carro ou operar maquinrio complexo ou perigoso, alm do uso de bebidas alcolicas e outros medicamentos que causam sonolncia. No tome este medicamento se voc j teve alguma reao alrgica talidomida. No doe sangue e nem esperma se estiver usando este medicamento.

72 no trecho sobre interaes medicamentosas constava, ao lado do nome de alguns medicamentos, o nome comercial de referncia, para facilitar a associao pelo paciente, e a advertncia sobre a interao medicamentoalimento foi modificada para: Evite ingerir ingerir este medicamento com alimentos gordurosos, pois isso pode prejudicar a sua ao. foram inseridas as informaes sobre as doses recomendadas, de acordo com oa indicao teraputica, incluindo a frase (USP-DI Advice for the Patient, 2003): A dose de talidomida ser diferente para diferentes pacientes. A informao abaixo inclui apenas as doses mdias de talidomida. Se sua dose for diferente, no a mude a menos que seu mdico diga para voc faz-lo. tambm foram inseridas recomendaes sobre o que fazer no caso de esquecimento de dose pelo paciente, e sobre os locais contra-indicados para a guarda do medicamento (USP-DI Advice for the Patient, 2003). alm da insero dos seguintes dizeres determinados pela ResoluoRDC 140/03 (Brasil, 2003a): No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade Informe ao mdico o aparecimento de reaes indesejveis. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico Siga corretamente o modo de usar. No desaparecendo os sintomas, procure orientao mdica. Na seo Informaes Tcnicas: o item Mecanismo de Ao foi complementado, adicionando quais as possveis aes farmacolgicas da talidomida sobre cada doena para a

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qual ela indicada. Tambm foram includas outras aes do medicamento. no item Farmacocintica, algumas informaes foram acrescentadas, destacando-se o fato da talidomida ter sido encontrada no smen em pacientes infectados com HIV e em coelhos. Foram retiradas informaes sobre a farmacocintica em pacientes com patologias alm daquelas indicadas. no item Indicaes, foram feitas alteraes nos trechos sobre a doena enxerto contra hospedeiro e o lpus eritematoso, baseando-se no estabelecido pela Portaria Conjunta n 25/02 (Brasil, 2002). Foi inserida a indicao para o mieloma mltiplo refratrio quimioterapia. no item Contra-Indicaes, foram inseridas as contra-indicaes referentes neutropenia e neuropatia perifrica. o item Posologia foi deslocado. Nele foram includas algumas informaes com base na reviso da literatura feita anteriormente, para as manifestaes cutneas severas a graves da reao hansnica do tipo nodoso (tipo II). Retirou-se a posologia para a infeco com HIV (associada com quadro caracterstico de perda significativa de peso, diarria e debilidade), por se tratar de indicao no aprovada pelo Ministrio da Sade. Foi inserida a posologia para o tratamento de lceras aftides em pacientes infectados com HIV. A posologia descrita para o tratamento da doena enxerto contra hospedeiro foi reescrita, de acordo com a Portaria Conjunta n 25/02 (Brasil, 2002). Foi inserido o procedimento que o paciente deve seguir caso ele esquea alguma dose (USP-DI Advice for the Patient, 2003). O item Advertncias foi complementado com outros alertas, alm daqueles sobre os efeitos da talidomida na gravidez e reproduo, na pediatria e na geriatria. Foram inseridos os seguintes trechos, conforme estabelecido pela Portaria 354/97 (Brasil, 1997a) e pela ResoluoRDC 137/03 (Brasil, 2003g):

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Ateno - PROFISSIONAL DE SADE TALIDOMIDA Pode causar o nascimento de crianas com graves defeitos fsicos FOCOMELIA Nesta sndrome a criana pode nascer com braos e pernas mal formados ou ausentes, alteraes cardaca visuais, auditivas e do aparelho digestivo. SEU PAPEL FUNDAMENTAL PARA QUE ISTO NO ACONTEA TALIDOMIDA PROIBIDA PARA MULHERES EM IDADE FRTIL Portaria n. 354/97 MS/SVS - Ministrio da Sade A dispensao da Talidomida regulamentada pela Portaria n. 344/98, portanto s pode ser dispensada mediante apresentao de receita mdica que deve ficar retida. Facilite o uso correto deste produto preenchendo devidamente o quadro impresso na caixa com indicaes constantes na receita mdica. Talidomida um medicamento importante no tratamento das reaes hansnicas e outras doenas. segura quando usada em mulheres fora da idade de ter filhos. No atinge o feto quando tomada pelo homem. Oriente o paciente que: Este medicamento de uso exclusivo, portanto no deve ser passado para nenhuma outra pessoa. Pode causar o nascimento de crianas com graves defeitos fsicos No deve ser tomado por mulheres em idade frtil No provoca aborto. No evita filhos. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primrios de tuberculose. Os mdicos que acompanham pacientes sob imunossupresso devem estar alertas quanto possibilidade de surgimento de doena ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnstico precoce e tratamento. (Resoluo-RDC n 137/03)

no item Interaes Medicamentosas, foram includas as interaes com o cido zolendrnico, a dexametasona e a darbepoetina.

no item Reaes Adversas, no foi observada a ausncia de nenhuma reao importante. O trexto foi reescrito, classificando-se as reaes

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conforme sua incidncia (mais de 10%, entre 1 e 10%, menos de 10% e aquelas sem incidncia determinada). Quanto aos dizeres legais, foi observada a ausncia do telefone do Servio de Atendimento ao Cliente, conforme determinado pela Resoluo-RDC n 140/03, somente constando o nmero da Caixa Postal. O texto original continha informaes de suma importncia que no eram exigidas em nenhuma regulamentao, como a recomendao de que, em caso de suspeita de exposio do feto talidomida, a mesma deveria ser notificada Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA: Isso demonstra a preocupao em prevenir possveis acidentes que possam ocorrer com o medicamento.

Propostas de acordo com as legislaes internacionais e na reviso bibliogrfica da talidomida Os programas STEPS (Estados Unidos) e PRMP (Austrlia) desenvolvidos pelas empresas Celgene e Pharmion respectivamente so bons exemplos de responsabilidade para com a sociedade. So programas com educao contnua que envolve usurios e prescritores da talidomida juntamente com os rgos reguladores e governamentais. No Brasil no existe nenhum rgo que centraliza as informaes sobre os pacientes e mdicos cadastrados. As unidades dispensadoras tambm deveriam ser cadastradase deveria ser assegurada a presena do profissional farmacutico no ato da dispensao, para informar o paciente e acompanhar o seu tratamento quanto ao aparecimento de reaes adversas e outrs complicaes. A fiscalizao quanto ao cumprimento da legislao sanitria apresenta-se falha no Brasil, o que tambm favorece o mau uso do medicamento. Verificou-se, neste trabalho, que os potenciais usos da talidomida (os j conhecidos e os novos) so enormes, porm eles vm companhados de uma infinidade de efeitos adversos, alguns at fatais. No entanto, percebe-se a falta de incentivo na pesquisa de medicamentos menos txicos quando se

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trata de doenas negligenciadas. Alguns poucos estudos foram encontrados testando a efetividade de anlogos da talidomida (Borges et al., 2003), menos txicos do que a molcula me, que vm se mostrando eficazes em algumas patologias tratadas com talidomida. Com a finalidade de uniformizar os procedimentos adotados e minimizar os riscos causados pela talidomida, deveriam ser criados protocolos clnicos para o uso da talidomida nas demais patologias aprovadas (eritema nodoso da lepra e lceras aftides em pacientes infectados com HIV), nos moldes daqueles j existentes (Brasil, 2002). A existncia de dois tipos de bula, uma voltada para o usurio (paciente) utilizando uma linguagem simples e texto de fcil compreenso (em forma de perguntas e resposta) e outra direcionada aos profissionais de sade, de carter mais tcnico j praticada e bem utilizada em outros pases. No Brasil a Resoluo RDC n 140/2003 ir cumprir esta deficincia em prol do uso racional de medicamentos. A validao da informao nos rtulos e nas bulas um importante instrumento para que o usurio visualize, compreenda e assimile seus contedos, para isso encontramos no Guideline on the readability of the label and package leaflet of medicinal produts for human (EMEA,1998) um exemplo de um mtodo a ser utilizado pelos produtores para testar se o rtulo e a bula esto legveis e de fcil compreenso, antes da aprovao para comercializao. Este mtodo prope a elaborao de uma rplica tridimensional, desenhada em papel, da bula e da embalagem. Esta rplica tambm enviada s autoridades competentes antes da comercializao e da elaborao final do produto.

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becoming pregnant during or for a period of 1 month after completion of treatment." I am unable to include a copy of the Prescribing Information for thalidomide. You may wish to contact the Australian sponsor for this information by writing to: Pharmion Pty Ltd Floor 1/476 St Kilda Road Melbourne VIC 3000 Australia Kind Regards Rene Robertson Frana: sophie.choulika@afssaps.sante.fr From: "Sophie CHOULIKA" <Sophie.CHOULIKA@afssaps.sante.fr> To: <memilia@funed.mg.gov.br> Cc: "Carmen KREFT-JAIS" <Ckreft.PosteMess.AgenceDuMedicament@afssaps.sante.fr> Sent: Tue, 25 Nov 2003 14:45:26 +0100 Subject: Question about thalidomide Dear Dr Costa Meira, I try to send you this message again. I made two unsuccessful attempts last week and I received messages informing me that e-mails were not delivered. So please could you confirm that you have received this e-mail, thank you. Thalidomide is currently not marketed in France but can be used under compassionate use for the treatment of erythema nodosum, severe aphtosis, cutaneous lupus, Jessner's diease, GVH disease and refractory multiple myeloma. Thalidomide can also be used for the treatment of other diseases in nominated patients on a case-by-case basis. Particular conditions of prescription and delivery have been established and treated patients are closely monitored for the risk of neuropathy and teratogenicity. Dossiers of approval have been submitted by two different companies (Pharmion and Laphal) in France and in the European Union under a European centralised procedure for the treatment of type II leprous reaction and refractory multiple myeloma. Laphal has withdrawed their dossiers. The procedure from Pharmion is still ongoing. Because of its high teratogenicity, the prescription and delivery of thalidomide is restricted to hospitals. Patients, male and female, have

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to fill in and sign a consent form stipulating that they are informed of the potential adverse events associated with the use of thalidomide and stipulating their agreement to use effective contraception and undergo monthly pregnancy tests during treatment. A Female patient of childbearing age (except menopausal women and women with documented sterility) can start a therapy with thalidomide -if she uses an effective method of contraception since at least 1 month -after having performed a blood pregnancy test with negative result since less than 3 days Treatment must be started in the 7 days following the performance of the pregnancy test Male patients must not have unprotected sexual intercourse with women of childbearing age during treatment and the 8 days after thalidomide discontinuation Female and male patients are committed to have a monthly follow-up visit. Thalidomide can be delivered by the pharmacist for 1 month only. Female patient have to perform monthly pregnancy test . Because of it neurological adverse events, the patients must undergo monthly clinical follow-up in order to detect early sign of peripheral neuropathy and undergo EMG before starting therapy, at the 6th month and then every year. I hope that these information will be helpful Do not hesitate to contact us if you need additional information Best regards Sophie Choulika MD Medical Assessor at the Pharmacovigilance Unit AFSSAPS 143, boulevard Anatole France 93 285 Saint-Denis cedex e-mail : sophie.choulika@afssaps.sante.fr Portugal: Laura Leite centro.informacao@infarmed.pt & Clia Ramalhete centro.informacao@infarmed.pt From: Centro informacao <Centro.informacao@infarmed.pt> To: <milenabi@nitnet.com.br> Sent: Wednesday, November 12, 2003 9:52 AM Subject: Resposta a pedido de informao Ex.mo(a). Sr(a). Dr(a). Milena Oliveira Acusamos e agradecemos o e-mail enviado ao CIMI a 2003-10-27.

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Em resposta solicitao, informa-se que no existem medicamentos com Autorizao de Introduo no Mercado (AIM) em Portugal contendo a substncia activa Talidomida. A utilizao de medicamentos sem AIM em Portugal permitida atravs de Autorizao de Utilizao Especial de Medicamentos (AUE), de carcter excepcional e que carece de autorizao prvia a conceder pelo Instituto Nacional da Farmcia e do Medicamento (INFARMED), ao abrigo da alnea a) do artigo 60. do Decreto-Lei n. 72/91, de 8 de Fevereiro, na sua redaco actual (disponvel em http://www.infarmed.pt/pt/legislacao/leg_farm_comp/ficheiros/decreto_lei_%20 72-91.pdf), observados os requisitos e condies definidos no Despacho n. 9114/2002, publicado em Dirio da Repblica (2 srie) a 3 de Maio de 2002 (disponvel em http://www.infarmed.pt/pt/legislacao/leg_farm_comp/ficheiros/despacho_9114-2 002.pdf). No caso concreto da Talidomida, dado que se encontra abrangida pela alnea b) do n. 8 do Despacho n. 9114/2002 - "Destinarem-se a resolver problemas clnicos comprovadamente sem teraputica alternativa", para efeitos de concesso de AUE aplica-se o disposto na Subseco II da Seco II do Despacho supramencionado. Esperamos ter respondido s questes apresentadas e ficamos ao dispor para quaisquer esclarecimentos adicionais. Com os melhores cumprimentos, Laura Leite (farmacutica) Centro de Informao - cimi@infarmed.pt INFARMED - Parque de Sade de Lisboa Av. Brasil, 53 - 1749-004 LISBOA Tel. 21 798 7373 / Fax. 21 798 7316 From: "Centro informacao" <Centro.informacao@infarmed.pt> To: <memilia@funed.mg.gov.br> Sent: Tue, 23 Dec 2003 15:59:34 +0100 Subject: Re: Dvidas sobre a AUE Ex.mo(a). Sr(a). Maria Emlia Costa Meira Acusamos e agradecemos o e-mail enviado ao CIMI a 2003-12-15. Em resposta V. solicitao, somos a informar que a Autorizao de Utilizao Especial (A.U.E.) s pode ser concedida a instituies de sade com autorizao de aquisio directa auferida pelo INFARMED. Assim sendo, estes medicamentos no podem ser "comercializados", ou seja, dispensados ou

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vendidos em ambulatrio. Para os medicamentos com benefcio bem reconhecido, como o caso da Talidomida, a instruo do pedido de AUE para alm dos elementos obrigatrios, dever conter uma justificao clnica onde especificada a indicao teraputica reclamada para o medicamento. Atendendo ao descrito, conclui-se que a Talidomida poder ser utilizada para vrias situaes clnicas. Esperamos ter respondido s questes apresentadas e ficamos ao dispor para quaisquer esclarecimentos adicionais. Com os melhores cumprimentos, Clia Ramalhete (farmacutica) Centro de Informao ? cimi@infarmed.pt INFARMED ? Parque de Sade de Lisboa Av. Brasil, 53 ? 1749?004 LISBOA Tel. 21 798 7373 / Fax. 21 798 7316 Reino Unido: Laura Howlett info@mhra.gsi.gov.uk ---------- Forwarded Message ----------From: "info" <info@mhra.gsi.gov.uk> To: "Maria Emila Costa Meira" <memilia@funed.mg.gov.br> Sent: Tue, 16 Dec 2003 10:57:50 -0000 Subject: RE: Questions about thalidomide and label Dear Maria, Thank you for your email. Thalidomide is not currently authorised for sale in the UK, it can only be used on a named patient basis or in clinical trials. Please contact us should you have any further queries. Kind regards, Laura Howlett Central Enquiry Point Information Centre Medicines and Healthcare products Regulatory Agency

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Apndices

APNDICE I: Informaes encontradas nas consultas realizadas s pginas eletrnicas segundo os pases quanto a normas de comercializao e de rotulagem e bula. PASES CONSULTADOS Alemanha (www.bfarm.de) Argentina (www.anmat.gov.ar) INFORMAES ENCONTRADAS Comercializao da Talidomida --Alemanha (www.bfarm.de)

Banco de dados da ANMAT Argentina Talidomida 100 mg comprimido (www.anmat.gov.ar) Asofarma S. A, Grunenthal Argentina S. A., Craveri S.A.I.C. , Dr. Lazar Y CIA e Alet Laboratrios S.A.I.C.I.. Na pgina do fabricante ( www. Austrlia pharmion.com.au ) , foi encontrada a (www.health.gov.au) bula do medicamento THALIDOMIDE PHARMION 50 mg cpsula. Banco de dados da ANVISA foi Brasil encontrado apenas o registro do (www.anvisa.gov.br) produto FUNED Talidomida 100 mg comprimido ----------Blgica (www.afigp.fgov.be) Canad (www.hcsc.gc.ca) Chile (www.ispch.cl) Dinamarca (www.dkma.dk) Espanha (www.msc.es/agemed)

Austrlia (www.health.gov.au)

Brasil (www.anvisa.gov.br)

Blgica (www.afigp.fgov.be) Canad (www.hcsc.gc.ca) Chile (www.ispch.cl) Dinamarca (www.dkma.dk) Espanha (www.msc.es/agemed)

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INFORMAES ENCONTRADAS Estados Unidos (www.fda.gov) Bula do medicamento THALOMID 50 mg,100 mg e 200 mg cpsula. Informao no site dirigida aos pacientes. Na pgina do fabricante CELGENE ( www. celgene.com ) , foi encontrada informaes sobre o Programa STEPS. Estados Unidos (www.fda.gov)

Frana Bula dirigida aos pacientes do Frana (www.agmed.sante.gou medicamento THALIDOMIDE (www.agmed.sante.gouv. v.fr) LAPHAL 50 mg cpsula. fr) Autorizao temporria para utilizao em estudos de coorte para tratamento de mieloma refratrio, de lepra, etc. ndia (www.mohfw.nic.in) Mxico (www.ssa.gob.mx) --ndia (www.mohfw.nic.in)

Talidomida faz parte do quadro Mxico bsico e catlogo de medicamentos - (www.ssa.gob.mx) indicaes: edema nodoso da lepra ou reao leprosa tipo 2; AIDS. Comprimidos de 100 mg. --Nova Zelndia (www.medsafe.govt.nz) Portugal (www.infarmed.pt) Reino Unido (www.mhra.gov.uk) Sucia (www.mpa.se)

Nova Zelndia (www.medsafe.govt.nz ) Portugal (www.infarmed.pt) Reino Unido (www.mhra.gov.uk) Sucia (www.mpa.se)

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APNDICE II: Contatos realizados por correio eletrnico e respostas obtidas. ENVIADOS Alemanha (poststelle@bfarm.de) Argentina (responde@anmat.gov.ar) Austrlia (tga-informationofficer@health.gov.au) RESPONDIDOS ----Talidomida comercializada para duas indicaes: mieloma mltiplo e eritema nodoso da lepra. Existe programa para prescrio (PRMP). Agncia informou os requisitos para prescrio da talidomida. --------Talidomida aprovada para leses debilitantes e desfigurantes associadas ao edema nodoso da lepra. A talidomida no atualmente comercializada, porm pode ser utilizada sob doao para o tratamento do edema nodoso, aftas severas, etc. A aprovao foi solicitada pelas empresas Pharmion e Laphal., porm a Laphal retirou seus dossis. A prescrio e dispensao restrita a hospitais. A Agncia enviou informaes sobre o termo de consentimento e como deve ser o acompanhamento dos mesmos. -----

Blgica ( webmaster@afigp.fgov.be ) Canad (sipdmail@hc-ec.gc.ca) Dinamarca (dkma@dkma.dk) Espanha ( sgaem@agemed.es ) Estados Unidos ( druginfo@cder.fda.gov )

Frana (sophie.choulika@afssaps.sante.fr)

ndia (resp-health@hub.nic.in ) Mxico ( ssa@salud.gob.mx )

Nova Zelndia (becci slyfied@moh.govt.nz --) Portugal ( centro.informacao@infarmed.pt ) No existem medicamentos base de talidomida com Autorizao de Introduo de Mercado (AIM). Pode ser comercializada com Autorizao de Utilizao Especial (AUE).

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ENVIADOS Reino Unido ( info@mhra.gsi.gov.uk )

RESPONDIDOS A Talidomida no autorizada para venda no Reino Unido, e s pode ser usada de forma programada, de acordo com a necessidade especfica dos pacientes e em estudos clnicos. ---

Sucia ( registrator@mpa.se )

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APNDICE III: Texto padro enviado por e-mail para consulta aos pases. I am doing a research about thalidomide and labelling in foreign countries for my Drug Surveillance course here in Brazil. I would like to know about thalidomide marketing in XXX. What are the rules about prescribing, use and trading of this drug? How is the label of one medicine to get authorization for sales? I am looking forward for hearing from you. Sincerely,

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APNDICE IV: Normatizao federal referente bula.

Lei Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976 Decretos Decretos: 57.477, de 20 de dezembro de 1965 Decreto federal n 79.094/77, de 5 de janeiro de 1977, art. 116 Decreto n 78992, de 21 de dezembro de 1976 Decreto n 3.181, de 23 de setembro de 1999 Portarias Portaria: n 35, 9 de setembro de 1974 Portaria n 5, de 26 de janeiro de 1983 Portaria n. 108, de 25 de julho de 1991 Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997 Portaria n. 344, de 12 de maio de 1998 Portaria n. 802, de 08 de outubro de 1998 Resolues Resoluo-RDC n 17, de 24 de fevereiro de 2000 Resoluo-RDC n 92, de 23 de outubro de 2000 Resoluo-RDC n 132, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 133, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 134, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 135, de 29 de maio de 2003

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Resoluo-RDC n 136, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 137, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 138, de 29 de maio de 2003 Resoluo-RDC n 140, de 29 de maio de 2003

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APNDICE V: Bula do medicamento FUNED Talidomida atualizada. (As alteraes esto em cor mais escura.)

FUNED Talidomida
Talidomida FORMA FARMACUTICA, VIA DE ADMINISTRAO E APRESENTAO Talidomida comprimido 100 mg (via oral) - caixa com 30 comprimidos COMPOSIO Cada comprimido de 100 mg contm: Talidomida .................................................................................................................. 100 mg Excipientes .............................................................................................. q.s.p. 1 comprimido (Manitol oral, celulose microcristalina, estearato de magnsio, amido, polividona, glicolato amido sdico, lcool etlico) INFORMAES AO PACIENTE Como este medicamento funciona? A talidomida apresentou ao antiinflamatria e reguladora do sistema imunolgico.Porm, ela no mostrou nenhuma ao contra bactrias ou fungos. Ainda no se conhece os detalhes de como o medicamento age no organismo, mas ela mostrou ser eficaz contra algumas doenas, como o eritema nodoso da lepra (ENL), que uma doena dolorosa da pele associada hansenase. Por que este medicamento foi indicado? A talidomida usada para tratar e prevenir o eritema nodoso da lepra (ENL). utilizada no tratamento de aftas orais em pacientes com AIDS que no respondem a outros medicamentos; no tratamento do lpus eritematoso (doena que tambm afeta a pele); no tratamento da doena enxerto contra hospedeiro, uma complicao que pode ocorrer aps um transplante de medula sse ou de clulas tronco; e no tratamento do mieloma mltiplo (tipo de cncer) que no respondeu quimioterapia. Se voc ainda no souber porque est tomando este medicamento, pergunte ao seu mdico antes de iniciar o tratamento. Os resultados benficos da talidomida podem demorar um pouco para aparecer. O tempo para o incio da ao ir variar conforme a indicao. No eritema nodoso da lepra espera-se o incio do efeito em 48 horas aps a administrao do medicamento. No lpus eritematoso, o incio da ao ocorre em 2 semanas e o efeito mximo de regresso das leses e da inflamao de 1 a 2 meses. Na doena enxerto contra hospedeiro, o tempo necessrio para o incio da ao da talidomida de 1 a 2 meses. Quando no devo usar este medicamento?

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Evite realizar tarefas de risco, como dirigir um carro ou operar maquinrio complexo ou perigoso, alm do uso de bebidas alcolicas e outros medicamentos que causam sonolncia. No tome este medicamento se voc j teve alguma reao alrgica talidomida. No doe sangue e nem esperma se estiver usando este medicamento. No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade proibido o uso de talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida da menarca menopausa (Portaria n 354/97 SNVS/MS). A talidomida pode causar problemas congnitos srios e fatais nos fetos. Mulheres em idade para engravidar: Se as outras alternativas de tratamento no tiverem funcionado e voc tiver que tomar este medicamento, no o faa se estiver grvida ou amamentando, ou se voc puder engravidar durante o tratamento. Mesmo uma nica dose (1 comprimido) ingerido por uma mulher grvida pode causar defeitos congnitos graves ao beb. Voc deve fazer um teste de gravidez nas 24 horas antes de comear o tratamento com talidomida, uma vez por semana durante o primeiro ms do tratamento, e a cada 2 a 4 semanas depois disso. Alm disso, voc no deve ter contato sexual heterossexual a menos que voc use dois mtodos de controle de natalidade efetivos ao mesmo tempo por pelo menos 1 ms antes de iniciar o tratamento com talidomida, durante o tratamento, e por pelo menos 1 ms aps voc parar de ingerir a talidomida. Homens sob tratamento com talidomida: Recomenda-se que homens que estejam sob tratamento com talidomida usem preservativos quando tiverem contato sexual com mulheres que possam ficar grvidas, mesmo se eles tiverem sofrido vasectomia. O uso do preservativo deve ser feito mesmo nas 4 semanas aps voc parar de tomar o medicamento. No h contra-indicao relativa a faixas etrias Outros medicamentos Se voc estiver tomando talidomida, comunique ao seu mdico se voc estiver em uso de qualquer um desses medicamentos: lcool, barbitricos, depressores do Sistema Nervoso Central (medicamentos que provoca sonolncia), clorpromazina (ex. Amplictil), reserpina, antidepressivos tricclicos (medicamentos para depresso) O uso destes medicamentos com talidomida pode torn-lo mais sonolento. Cloranfenicol, cisplatina, dapsona, didanosina, medicamentos para tuberculose (etambutol, etionamida, isoniazida), hidralazina, ltio, metronidazol (ex. Flagyl), nitrofurantona, xido nitroso, fenitona (ex. Hidantal), estavudina (medicamento para infeco por HIV), vincristina ou zalcitabina O uso destes medicamentos com talidomida pode aumentar o risco de neuropatia perifrica (formigamento, ardncia, dormncia, ou dor nas suas mos ou ps) ou pode pior-la.

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Carbamazepina (ex. Tegretol), griseofulvina, medicamentos para infeco por HIV (indinavir [ex. Crixivan], nelfinavir, ritonavir, saquinavir), rifabutina ou rifampicina O uso destes medicamentos com certos anticoncepcionais pode impedir que estes anticoncepcionais funcionem adequadamente, podendo gerar crianas com defeitos congnitos graves. Informe ao seu mdico se voc est fazendo uso de algum outro medicamento Informe ao mdico o aparecimento de reaes indesejveis. Outros problemas mdicos: A presena de outros problemas mdicos pode afetar o uso da talidomida. Conte ao seu mdico se voc tiver qualquer outro problema mdico, especialmente: Contagens de clulas brancas do sangue diminudas; Epilepsia ou risco de convulses; ou Neuropatia perifrica A talidomida pode tornar estas condies piores. Alimento: Evite ingerir ingerir este medicamento com alimentos gordurosos, pois isso pode prejudicar a sua ao. Como devo usar este medicamento? Recomenda-se que o medicamento seja administrado antes de deitar para minimizar o efeito sedativo e com intervalo de, ao menos, 1 hora aps a ltima refeio do dia. O comprimido deve ser ingerido com, no mnimo, um copo cheio de gua. A dose de talidomida ser diferente para diferentes pacientes. A informao abaixo inclui apenas as doses mdias de talidomida. Se sua dose for diferente, no a mude a menos que seu mdico diga para voc faz-lo. Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. Eritema nodoso da lepra (ENL): Iniciar com 100 a 200 mg/dia, em at 2 tomadas, e manter a dose indicada at que as leses melhorem; depois disso, pode-se usar dose de manuteno de 25 a 50 mg/dia. . Manifestaes cutneas severas a graves do ENL: Iniciar com 400 mg/dia, em dose nica diria ou em doses divididas. Recomenda-se que a mesma dose seja mantida at as manifestaes desapaream, quando o seu mdico poder reduzi-la em 50 mg a cada 2 a 4 semanas Supresso da reao hansnica do tipo nodoso ou tipo II recidivante: Devem ser utilizadas as doses mnimas necessrias para controlar a reao. A reduo gradual da dose de talidomida deve ser realizada a cada 3-6 meses lceras aftides: Doses de 50 a 200 mg durante 4 semanas. Para alguns pacientes pode ser necessria a manuteno de dose de 50 mg 4 vezes ao dia. Doena do enxerto contra hospedeiro: Dose mdia de 10 mg/kg (do corpo)/dia por um perodo inicial de at 3 meses.

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Se voc esquecer uma dose deste medicamento tome-o o mais rpido possvel. Entretanto, se estiver quase na hora da sua prxima dose, pule a dose esquecida e volte ao seu esquema de dose regular. No dobre as doses. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico Siga corretamente o modo de usar. No desaparecendo os sintomas, procure orientao mdica. No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento Quais os males que este medicamento pode causar? Juntamente com os efeitos necessrios, um medicamento pode causar outros efeitos indesejveis. Embora nem todos esses efeitos colaterais possam ocorrer, se eles ocorrerem, comunique ao seu mdico: Mais comuns: fraqueza muscular, formigamento, ardncia, dormncia, nos braos, nos ps ou nas pernas. Raros: sangue na urina, urinao diminuda, febre (sozinha ou com calafrios), ritmo cardaco irregular, presso sangnea baixa, rash cutneo (leses vermelhas na pele) Incidncia no determinada: bolhas na pele, convulses, coceira na pele, cibra muscular nos braos e pernas, escamao da pele, olhos irritados e vermelhos, lceras ou pontos brancos na boca ou nos lbios com centro vermelho; perda repentina de conscincia. Outros efeitos podem ocorrer, porm no necessitariam de ateno mdica; eles podem desaparecer durante o tratamento medida que o seu organismo se ajusta ao medicamento: Mais comuns: constipao (priso de ventre), diarria, tontura, sonolncia, nusea, dor estomacal. Menos comuns: xerostomia, pele seca, cefalia, apetite aumentado, alteraes no humor, inchao nas pernas. Outros efeitos no listados aqui tambm podem ocorrer. Se voc notar qualquer outro efeito, comuunique ao seu mdico. O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Pacientes que tiveram superdosagem acidental ou intencional sobreviveram sem seqelas detectveis. Superdosagem de at 14 g de talidomida associada ao lcool resultou em sonolncia. Nenhum problema circulatrio ou respiratrio foi relatado. Procure o servio de emergncia mdica mais prximo de sua residncia. No tome qualquer atitude antes de procurar atendimento mdico adequado Onde e como devo guardar este medicamento? Guarde este medicamento temperatura ambiente, longe do calor, da umidade e da luz direta. No o guarde no banheiro, perto da pia da cozinha ou em outros lugares midos. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas.

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INFORMAES TCNICAS CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS A glutarimida apresenta um centro assimtrico simples e pode existir em duas formas opticamente ativas: S(-) e R(+), que apresentam rotao ptica igual a zero. Quando administrada, a talidomida quiral pura converte-se para a mistura racmica, sendo as configuraes R e S mais txicas individualmente do que a mistura. Estudos sugerem que a configurao R seria a responsvel pelo efeito hipntico, enquanto a configurao S estaria correlacionada s propriedades sedativa, teratognica e imunomoduladora. No foi elucidada a configurao que determina sua neurotoxicidade. MECANISMO DE AO derivado do cido glutmico, relacionado quimicamente a glutetimida e clortalidona, que apresenta ao sedativa/hipntica, antiinflamatria, moduladora da resposta imune e teratognica. Foi bem estabelecido que a talidomida no tem funo antibacteriana e antimictica. Assim, a sua utilidade clnica parece dever-se s suas propriedades antiinflamatria e imunomoduladora. O mecanismo responsvel pela atividade clnica do medicamento no foi completamente elucidado, apesar de ter sido, primeiramente, reconhecido como agente sedativo. O efeito teratognico pode ser explicado por trs hipteses: Alterao do desenvolvimento da crista neural; inibio da angiognese em clulas cardacas dos embries e/ou reduo dos receptores de adeso de clulas-me que originam os membros superiores e inferiores e das clulas cardacas de embries. Embora os mecanismos antiinflamatrios e imunomodulador no estejam definidos, anlises farmacolgicas detalhadas indicam que os efeitos clnicos no resultam dos metablitos, mas da prpria molcula da talidomida. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que a talidomida inibe a produo do fator de necrose tumoral- (TNF-) em moncitos, acelerando ostensivamente a degradao dos transcritos de cido ribonucleico (RNA) do TNF-. Outros estudos sugerem que a talidomida pode induzir a reduo de receptores para integrina e outras protenas de adeso superfcie; reduzir a produo de IgM; altera as razes de clulas T CD4/CD8; e/ou inibir a angiognese. Entretanto, a proliferao de linfcitos parece no ser afetada pela talidomida. Nos pacientes com eritema nodoso da lepra (ENL) (reao hansnica tipo II), a talidomida reduz a circulao de TNF-; esta ao pode estar relacionada capacidade do frmaco em reduzir os sintomas locais e sistmicos do ENL, e reduzir o nmero de neutrfilos e clulas T CD4 nas leses. Em outros processos inflamatrios com acumulao de clulas mononucleares, incluindo o lpus discide eritematoso, a talidomida reduz tanto a fagocitose quanto a quimioluminescncia dos moncitos, indicando que o frmaco pode diminuir a inflamao e o dano ao tecido suprimindo a produo de radicais livres derivados do oxignio e outros mediadores envolvidos nas respostas inflamatrias.

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Na doena enxerto contra hospedeiro (DECH), a talidomida liga-se menos avidamente a linfcitos T auxiliares do que a linfcitos T supressores e citotxicos. Este modelo de ligao suprime a atividade dos linfcitos T auxiliares enquanto permite o desenvolvimento dos linfcitos T citotxicos e supressores; estas ltimas clulas possuem uma funo crtica em manter a DECH em xeque e em promover a tolerncia ao transplante. Estudos pr-clnicos da talidomida sugerem que estas drogas agem contra o mieloma mltiplo de vrias formas. Primeiro, parece haver um efeito direto sobre a clula do mieloma e/ou sobre a clula estromal da medula ssea que inibe o crescimento e a sobrevivncia do tumor. Segundo, a adeso das clulas do mieloma s clulas estromais da medula ssea desencadeia a secreo de citocinas que aumenta o crescimento e a sobrevivncia das clulas do mieloma e confere resistncia droga; de suma importncia, a talidomida modula as interaes adesivas e portanto pode alterar o crescimento e a sobrevivncia das clulas tumorais e a sua resistncia droga. Terceiro, as citocinas secretadas no microambiente da medula ssea pelas clulas do mieloma e/ou pelas clulas estromais da medula ssea, tais como interleucina (IL)-6, IL-1, IL10 e TNF- podem aumentar o crescimento e a sobrevivncia das clulas do mieloma, e a talidomida pode alterar sua secreo e bioatividade. Quarto, a talidomida diminui a secreo do fator de crescimento endotelial vascular, da IL-6 e do fator de crescimento bsico dos fibroblastos pelas clulas do mieloma e/ou pelas clulas estromais da medula ssea. Outras aes: Nos casos de infeco pelo vrus da imunodeficincia humana (HIV), a talidomida suprime a replicao viral, diminui a carga viral, e aumenta o bem-estar do paciente reduzindo a febre induzida pelo TNF-, o mal-estar, a fraqueza muscular e a caquexia no paciente imunodeprimido. Estudos in vitro sugerem que a talidomida inibe seletivamente a produo de TNF- pelos moncitos. Resultados a partir de estudos em humanos e animais sugerem uma ao sobre o sistema endcrino. O hipertireoidismo melhorou em alguns pacientes que receberam talidomida. A captao de iodo pela glndula tireide foi levemente diminuda, e o mixedema foi visto ocasionalmente. Relatou-se um aumento na secreo urinria de 17hidroxicorticosterides associados com hipoglicemia. FARMACOCINTICA A biodisponibilidade absoluta da talidomida no foi determinada em humanos. Pela reduzida hidrossolubilidade, a absoro da talidomida pelo trato gastrintestinal lenta. Em estudos animais e a biodisponibilidade variou de 67 a 93 %. Os portadores de hansenase podem ter um aumento da biodisponibilidade, quando comparado a indivduos saudveis. A meia-vida de aproximadamente 8,7 h. A distribuio de aproximadamente 121 L em indivduos saudveis e 78 L em portadores do HIV. altamente ligado a protenas plasmticas: 55% e 66% para os enantimeros R(+) e S(-), respectivamente Estudos em animais demonstraram concentraes elevadas no trato gastrintestinal, fgado e rins, e baixas no msculo, crebro e tecido adiposo. A talidomida atravessa a barreira placentria,. Em um estudo farmacocintico em homens adultos HIV-positivos recebendo talidomida 100 mg/dia, esta foi detectada no smen. No se sabe se a talidomida est presente no lquido ejaculatrio de homens saudveis,

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mas ela e seus metablitos foram encontrados no lquido ejaculatrio de coelhos em quantidades apreciveis, detectadas logo aps ingesto oral da droga. Nos animais, a principal via de degradao parece ser uma clivagem hidroltica no enzimtica, produzindo sete produtos principais de hidrlise e no mnimo cinco produtos menos significativos. Estudos in vitro indicam que a talidomida no significativamente metabolizada pelo sistema do citocromo P450 humano. O medicamento parece no inibir seu prprio metabolismo. Entretanto, pode interferir na induo enzimtica promovida por outros compostos. O produto final do metabolismo O tempo gasto para o incio da ao est descrito no QUADRO 1. QUADRO 1 : Tempo para o incio da ao nas diferentes condies clnicas Condio clnica Reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II Doena enxerto contra hospedeiro Lpus eritematoso discide Incio da ao 48 horas 1 a 2 meses 2 semanas

O pico da resposta no lpus eritematoso discide alcanado entre 1 e 2 meses aps o incio da terapia. A concentrao plasmtica mxima, o tempo necessrio para alcanar o pico da concentrao plasmtica e o tempo de meia vida de eliminao esto especificados no QUADRO 2. QUADRO 2: Tempo necessrio para atingir o pico de concentrao srica e a concentrao plasmtica mxima e o tempo de meia vida de eliminao, aps administrao de dose nica. Condio clnica Dose Pico de concentrao plasmtica (mg/ml) 0,62 1,15 a 1,76 2,82 1,17 0,21 3,47 1,14 3,44 Tempo para atingir concentrao plasmtica mxima (h) 2,9 3,5 a 4,4 4,3 3,4 1,8 3,4 1,5 5,7 Tempo de meia vida de eliminao (h) 5,52 5,53 7,29 6,5 3,4 5,7 0,6 6,86

Indivduos saudveis

50mg 200 mg 400 mg 100 mg 300 mg 400 mg

Portadores do vrus HIV Pacientes com hansenase

Obs: A administrao da talidomida com alimentos gordurosos pode aumentar o tempo para alcanar o pico de concentrao para 6 horas e no altera, de forma significativa, o pico de concentrao plasmtica. A excreo da talidomida renal. No conhecido se a talidomida excretada no leite materno. A taxa de depurao de 1,15 ml/minuto. Menos de 0,7 % do frmaco

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excretado sob a forma inalterada. O produto final do metabolismo, o cido ftlico, excretado conjugado com a glicina. RESULTADOS DE EFICCIA So os dados preliminares de estudos que buscavam demonstrar a eficcia da talidomida no tratamento das manifestaes cutneas moderadas a graves da reao hansnica tipo II ou tipo eritema nodoso publicados na literatura mdica e de um estudo retrospectivo de 102 pacientes tratados no servio pblico de sade nos Estados Unidos. Experimentos randomizados e duplo-cego mostraram a avaliao dermatolgica de pacientes que utilizavam 100 mg talidomida, 4 vezes ao dia, durante 7 dias de acompanhamento. A dose administrada foi menor para os usurios com peso inferior a 50 Kg. Tabela 1: Experimentos controlados, duplo-cego, para avaliar a resposta cutnea dos pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida. Nmero de Nmero de pacientes tratamentos em andamento* Resposta (%)** Referncia

cido Iyer et al.Bull World Health acetilsaliclico Organization 1971; 45:719 92 204 75 25 Talidomida Placebo Sheskin et al. Int J Lep 1969; 37:135 52 173 66 10 *pacientes com leses cutneas **Iyer: resposta completa ou ausncia de leses; Sheskin: remisso completa ou melhora surpreendente (>50 %) Waters (1971) divulgou o resultado de dois estudos transversais, ambos randomizados e duplo-cego que totalizaram 10 pacientes hospitalizados em utilizao de corticosterides para o tratamento crnico do eritema nodoso. Os usurios foram tratados com 100 mg de talidomida ou placebo, 3 vezes ao dia. Todos utilizavam a dapsona. O objetivo inicial era a reduo semanal das doses de corticide. Tabela 2: Experimento controlado, duplo-cego, para avaliar a reduo da dose de corticosterides em pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida. Nmero de pacientes 9 8 Durao do tratamento (semanas) 4 6 (transversal) Freqncia de resposta Talidomida 4/5 8/8 Placebo 0/4 1/8 Referncia

Talidomida

Waters Lep Rev 1971; 42:26

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Os dados de eficcia da talidomida na preveno da reao hansnica recidivante foram obtidos de um acompanhamento retrospectivo de 102 pacientes tratados pelo sistema pblico de sade americano. Houve recidiva das leses em uma parte desses pacientes aps a retirada do medicamento e a remisso aps a reintroduo da terapia. Foram tratados com talidomida, 20 americanos entre 11 e 17 anos de idade. A maioria utilizava 100 mg do medicamento, diariamente. A taxa de reposta e o perfil de segurana foram similares aos descritos para adultos. Outros 32 estudos publicados (com mais de 1600 casos consistentemente descritos), mostram, de modo geral, resultados positivos da administrao da talidomida no tratamento das manifestaes cutneas moderadas a graves da reao hansnica tipo II. INDICAES Tratamento da reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II: indicada para manifestaes cutneas moderadas a grave. No recomendado como monoterapia no tratamento da reao hansnica tipo II na presena de neurite moderada a grave. Tratamento da reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II recidivante: indicada como terapia de manuteno para preveno e supresso das manifestaes da reao hansnica do tipo eritema nodoso recidivante. Tratamento da lcera aftosa associada imunodeficincia: indicada no tratamento de lceras aftides em pacientes infectados pelo HIV, que no respondem ao tratamento com colchicina, dapsona e corticosterides. A infeco causadora da leso deve ser excluda antes de considerar o tratamento com a talidomida. Tratamento da doena do enxerto contra hospedeiro: indicada no tratamento da doena enxerto contra hospedeiro refratria teraputica padro. O tratamento somente poder continuar aps 3 meses se houver comprovao laboratorial da remisso da doena. Tratamento do lpus eritematoso: indicada para pacientes com diagnstico de lpus eritematoso, em qualquer de suas formas clnicas com manifestaes cutneas resistentes aos tratamentos convencionais. Tratamento do mieloma mltiplo frefratria quimioterapia: indicada para pacientes com mieloma mltiplo refratrio a quimioterapia convencional, sendo que o tratamento somente pode continuar aps 03 (trs) meses se houver comprovao laboratorial da remisso da doena. CONTRA-INDICAES proibido o uso de talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida da menarca menopausa (Portaria n 354/97 SNVS/MS). Hipersensibilidade A talidomida contra-indicada em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao medicamento ou a seus componentes. A reao mais freqente em pacientes portadores do vrus HIV. Neutropenia Contagens reduzidas de clulas brancas do sangue, incluindo neutropenia, tm sido relatadas em associao ao uso da talidomida. O tratamento no deve ser iniciado com contagem absoluta de neutrfilos (CAN) < 750 por mm3. Neuropatia perifrica

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A talidomida pode causar neuropatia perifrica, que pode ser irreversvel. Devido ao fato do dano ao nervo poder ocorrer antes do paciente ter qualquer sintoma, o medicamento no deve ser usado em pacientes com neuropatia ou encefalopatia prexistente. A neuropatia secundria talidomida incomum em pacientes leprosos, possivelmente devido utilizao de altas doses por apenas 1 a 2 semanas. MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAO A talidomida deve ser ingerida com gua, pelo menos 1 hora aps as refeies. A administrao do frmaco na hora de dormir minimiza o impacto do seu efeito sedativo. Guardar o produto temperatura de 15 C 30 C, na embalagem original, em local protegido da luz e umidade. POSOLOGIA VIA ORAL Adultos Reao hansnica do tipo nodoso ou tipo II: Iniciar com 100 a 200 mg/dia, em at 2 tomadas, e manter a dose indicada at a regresso das leses. Pode-se usar dose de manuteno de 25 a 50 mg/dia. . Deve ser administrado com gua e, no mnimo, 1 hora aps as refeies. Manifestaes cutneas severas a graves da reao hansnica do tipo nodoso (tipo II): Iniciar com 400 mg/dia, em dose nica diria antes de deitar, ou em doses divididas. Deve ser administrada com gua, no mnimo, 1 hora aps as refeies. Recomenda-se que a mesma dose seja mantida at a remisso clnica do quadro reacional, quando ela pode ser reduzida em 50 mg a cada 2 a 4 semanas Na neurite moderada a grave associada reao hansnica do tipo nodoso, o tratamento deve ser iniciado, concomitantemente, com corticosterides. A dose dos corticosterides pode ser gradualmente reduzida e descontinuada, quando a neurite for diminuda. Supresso da reao hansnica do tipo nodoso ou tipo II recidivante: na preveno da recorrncia do eritema cutneo, em usurios com histria de tratamento de manuteno por tempo prolongado, devem ser mantidas nas doses mnimas necessrias para controlar a reao. A reduo gradual da dose de talidomida deve ser realizada a cada 36 meses. lceras aftides: Doses de 50 a 200 mg com gua ao deitar, 1 hora aps a refeio da noite, durante 4 semanas. Para alguns pacientes pode ser necessria a manuteno de dose de 50 mg 4 vezes ao dia. Doena do enxerto contra hospedeiro: O Protocolo aprovado pelo Ministrio da Sade recomenda uma dose mdia de 10 mg/kg/dia por um perodo inicial de at 3 meses. Se o paciente esquecer de tomar uma dose do medicamento, ele dever tom-lo o mais rpido possvel. Entretanto, se estiver quase na hora da sua prxima dose, ele dever pular a dose esquecida e voltar ao seu esquema de dose regular. O paciente nunca poder dobrar as doses. Casos especiais

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A talidomida parece ser bem tolerada em pacientes com doenas hepticas e renais graves. Equivalncia A equivalncia em peso entre o composto qumico da apresentao farmacutica (talidomida) e a substncia terapeuticamente ativa (talidomida) de 1: 1. ADVERTNCIAS Os pacientes em uso de talidomida devem evitar tarefas de risco, como dirigir um carro ou operar maquinrio complexo ou perigoso. Pacientes com histrico de convulses ou fatores de risco para o desenvolvimento de convulses devem ser monitorados rigorosamente. Convulses, incluindo convulses grande mal, foram relatadas no uso ps-comercializao. A terapia no deve ser reiniciada em pacientes que estejam desenvolvendo leses cutneas esfoliativas, purpreas ou bolhosas, suspeita de sndrome de Stevens-Johnson ou necrlise epidrmica txica enquanto receberem talidomida. Os pacientes devem ser examinados com intervalos mensais nos primeiros 3 meses de terapia com talidomida verificando-se possveis sinais iniciais de neuropatia, incluindo dormncia, formigamento, ou dor nas mos e nos ps. Contagens de clulas brancas do sangue devem ser monitoradas de forma contnua, especialmente em pacientes HIV-positivos. Descontinuar o tratamento se a contagem for < 750 por mm3. A carga viral deve ser medida no limite basal, aps o primeiro e terceiro ms de terapia e a cada 3 meses durante o tratamento em pacientes HIV-positivos. Os pacientes em uso de taldomida no podem doar sangue ou esperma. Gravidez, reproduo e teratogenicidade A talidomida teratognica para os humanos, mesmo em uma nica dose de 50 mg. Embora o intervalo para a embriopatia seja curto (21 a 56 dias aps a concepo), uma dose que produza uma concentrao plasmtica pequena, como 0,9 mcg/ml, suficiente pode causar anomalias no feto. As malformaes incluem amelia e focomelia; desordens visuais (problemas na mobilidade ocular, paralisia facial e lacrimao anormal); hemangiomas facial; atresia esofgica e duodenal; anomalias no rim, ouvidos externos, Sistema Nervoso Central e trato genito-urinrio As malformaes cardacas so geralmente fatais. A mortalidade, imediatamente aps o nascimento, em torno de 40 %. Estudos sobre os efeitos da talidomida na fertilidade em humanos ou em animais no foram realizados. proibido o uso da talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida entre a menarca e a menopausa. Classificada na categoria X, pelo Food and Drug Administration (EUA). Lactao A extenso de distribuio da talidomida no leite materno no conhecida, mas a amamentao no deve ocorrer enquanto a lactante utilizar o medicamento pois a criana pode apresentar reaes adversas.

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Pediatria Nenhuma informao sobre os parmetros farmacocinticos do medicamento em pacientes menores de 18 anos est disponvel. A talidomida foi utilizada para tratar 20 usurios de 11 a 17 anos de idade. A resposta e o perfil de segurana foram os mesmos descritos para adultos. Em outro estudo, realizado com 14 pacientes de 2 a 19 anos, o medicamento foi administrado para casos de enxerto contra hospedeiro crnico e nenhum problema peditrico especfico foi relatado. Devido sua toxicidade, a talidomida deve ser utilizada com cautela e somente aps outras alternativas menos txicas serem consideradas e demonstrarem no ser efetivas. Geriatria Estudos apropriados sobre os efeitos da talidomida na populao idosa no foram realizados. Entretanto, o frmaco foi utilizado em ensaios clnicos em pacientes com at 90 anos de idade e nenhum problema geritrico especfico foi documentado. A talidomida teratognica e deve-se ter precaues durante a exposio, que poder ser utilizada somente aps a falncia de outros esquemas teraputicos. O profissional deve ficar atento s orientaes fornecidas ao usurio e aos procedimentos que ele necessita saber antes de iniciar o tratamento, durante e aps o trmino da administrao da talidomida, de acordo com as recomendaes a seguir: Ateno - PROFISSIONAL DE SADE TALIDOMIDA Pode causar o nascimento de crianas com graves defeitos fsicos FOCOMELIA Nesta sndrome a criana pode nascer com braos e pernas mal formados ou ausentes, alteraes cardaca visuais, auditivas e do aparelho digestivo. SEU PAPEL FUNDAMENTAL PARA QUE ISTO NO ACONTEA TALIDOMIDA PROIBIDA PARA MULHERES EM IDADE FRTIL Portaria n. 354/97 MS/SVS - Ministrio da Sade A dispensao da Talidomida regulamentada pela Portaria n. 344/98, portanto s pode ser dispensada mediante apresentao de receita mdica que deve ficar retida. Facilite o uso correto deste produto preenchendo devidamente o quadro impresso na caixa com indicaes constantes na receita mdica. Talidomida um medicamento importante no tratamento das reaes hansnicas e outras doenas. segura quando usada em mulheres fora da idade de ter filhos. No atinge o feto quando tomada pelo homem. Oriente o paciente que:

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Este medicamento de uso exclusivo, portanto no deve ser passado para nenhuma outra pessoa. Pode causar o nascimento de crianas com graves defeitos fsicos No deve ser tomado por mulheres em idade frtil No provoca aborto. No evita filhos. Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primrios de tuberculose. Os mdicos que acompanham pacientes sob imunossupresso devem estar alertas quanto possibilidade de surgimento de doena ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnstico precoce e tratamento. (Resoluo-RDC n 137/03) CONDUTA SUGERIDA IMPORTANTE: Por no ser exatamente conhecida a presena da talidomida no esperma de homens que estejam em tratamento, os mesmos devem utilizar preservativos durante a relao sexual com mulheres em idade frtil, mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia. A utilizao dos mtodos contraceptivos deve continuar por, no mnimo, 4 semanas aps a ltima dose de talidomida. Nos casos excepcionais de indicao de talidomida para mulheres em idade frtil, quando se fizer indispensvel a utilizao do medicamento, e desde que esgotados todos os outros recursos teraputicos, recomenda-se os seguintes tens: A paciente deve abster-se sexualmente ou aderir a dois mtodos contraceptivos concomitantemente. Um deles deve ser de alta eficcia (plula anticoncepcional, anticoncepcional injetvel ou implantado pela via intradrmica, dispositivo intrauterino-DIU) e o outro eficaz (preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma). A preveno da gravidez deve iniciar-se, pelo menos, 4 semanas antes do incio do tratamento com o medicamento, durante toda a terapia e por mais 4 semanas aps a interrupo da administrao da talidomida. O teste de gravidez deve ser realizado nas 24 h antes de iniciar a terapia com talidomida, semanalmente durante o primeiro ms de terapia, e mensalmente durante o tratamento em mulheres com ciclos mentruais regulares ou a cada 2 semanas em mulheres com ciclos menstruais irregulares. Qualquer suspeita de exposio do feto talidomida deve ser notificada a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Unidade de Farmacovigilncia pelo endereo: SEPN, W3 Norte, Q.515, Bloco B, Ed. mega, 4andar, sala 402. Braslia, DF, BRASIL CEP 70770-502 ou por e-mail http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia. INTERAES MEDICAMENTOSAS Medicamento-medicamento e/ou substncias lcool, barbituratos, clorpromazina, antidepressivos, anti-histamnicos, ansiolticos, relaxantes musculares e outros medicamentos depressores do sistema nervoso central e reserpina: por ser um sedativo potente, a administrao concomitante pode aumentar os efeitos depressores sobre o Sistema Nervoso Central. A reduo da dose da talidomida ou dos outros depressores centrais pode ser necessria.

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Cloranfenicol, cisplatina, dapsona, didanosina, etambutol, etionamida, hidralazina, isoniazida, ltio, metronidazol, nitrofurantona, xido nitroso, fenitona, estavudina, vincristina, zalcitabina e outros medicamentos associados com neuropatia perifrica: foi demonstrado que a talidomida pode causar neuropatia perifrica e pode ser irreversvel. Outros medicamentos associados ao desenvolvimento da neuropatia devem ser utilizados com cautela e o paciente deve ser clinicamente monitorado. Carbamazepina, griseofulvina, rifabutina, rifampicina, inibidores das proteases como indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir: estes medicamentos reduzem a efetividade dos contraceptivos. Recomenda-se absteno sexual ou a utilizao concomitante de outros dois outros mtodos de contracepo eficazes e altamente efetivos. cido zolendrnico: Em pacientes com mieloma mltiplo, o risco de disfuno renal pode ser aumentado quando o cido zolendrnico usado em combinao com talidomida. Dexametasona: Possvel aumento do risco de desenvolver necrlise epidrmica txica. Darbepoetina alfa: Possvel aumento no estado trombognico em pacientes com sndrome mielodisplsica. Medicamento-alimento A administrao concomitante da talidomida com alimentos gordurosos pode aumentar em 6 horas o tempo necessrio para atingir o pico de concentrao plasmtica. Medicamento-exame laboratorial No foram verificadas interferncias em tcnicas ou resultados de testes laboratoriais em usurios que administravam talidomida. REAES ADVERSAS A mais sria reao da talidomida, documentada em humanos, a teratogenicidade. A talidomida no mostrou atividade mutagnica em estudos in vitro. Classificao por incidncia Mais de 10%: Sonolncia (36,1 % a 37,5 %), neuropatia perifrica; leucopenia (16,7 % a 25 %), febre (19,4 % a 21,9 %),vertigem (4,2 % a 19,4 %), parestesia (5,6 % a 15,6 %), transpirao (12,5 %), anemia (5,6 % a 12,5 %), linfadenopatia (5,6 % a 12,5 %), nusea (4,2 % a 12,5 %), aumento de aspartato aminotransferase (2,8 % a 12,5 %), hematria (11,1 %), acne (3,1 % a 11,1 %), diarria (4,2 % a 11,1 %), monilase oral (4,2 % a 11,1 %), hipotenso ortosttica e a intolerncia gastrintestinal (constipao, diarria, nusea, dor estomacal) Neuropatia perifrica (tinido, formigamento, queimao, dormncia ou dor nas mos, braos, ps ou pernas e fraqueza muscular). uma reao adversa comum e, potencialmente severa do tratamento com talidomida. Geralmente ocorre aps longo perodo de exposio (meses) e pode ser irreversvel. A leso pode surgir antes que o usurio apresente qualquer sintoma, por isso o medicamento no deve ser administrado em usurios que apresentem indcios de neuropatia ou encefalopatia pr-existente. O paciente deve ser acompanhado, mensalmente, nos trs primeiros meses da terapia para detectar sinais precoces de neuropatia. A neuropatia secundria ao medicamento incomum em indivduos hansenianos, provavelmente pelo curto perodo, uma a duas

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semanas, de administrao de doses elevadas. Se houver neuropatia induzida pelo medicamento, a administrao deve ser suspensa para limitar a leso, se clinicamente conveniente. Usualmente, o tratamento pode ser reiniciado se a neuropatia regredir ao estado basal. Foi relatada neutropenia associada ao uso da talidomida. O tratamento no deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrfilos estiver baixa (menor que 750/mm3). Se a contagem absoluta ficar menor que 750/mm3 durante o tratamento, o regime posolgico dever ser reavaliado e, se persistir, deve-se considerar a suspenso do medicamento, se clinicamente conveniente. De 1 a 10%: Insnia (9,4 %), agitao (9,4 %), dermatite fngica (4,2 % a 9,4 %), nervosismo (2,8 % a 9,4 %), hiperlipemia (2 % a 9,4 %), xerostomia (8,3 %), flatulncia (8,3 %), vertigem (8,3 %), neuropatia perifrica irreversvel (8,3 %), dor (8,3 %), malestar, (8,3 %), albuminria (3,1% a 8,3 %), impotncia (2,8 % a 8,3 %), faringite (4,2 % a 8,3 %), sinusite (3,1 % a 8,3 %), infeco (6,3 % a 8,3 %), edema perifrico (3,1 % a 8,3 %),: prurido ( 2,8 % a 6,3 %), dores nas costas (4,2 % a 5,6 %) e pescoo (4,2 %), constipao (2,8 % a 4,8 %), dor de dente (4,25 %), tremor (4,2 %), rigidez do pescoo (4,2 %), renite (4,2 %), distrbios da unha (3,1 % a 4,2 %), dor abdominal (2,8 % a 4,2 %), anorexia (2,8 %), ressecamento da pele, cefalia, aumento do apetite, alteraes de humor, edema em membros inferiores. Menos de 1%: Hipersensibilidade; prpura trombocitopnica (raro); vasculite alrgica (rara); coma (raro); letargia (raro); amenorria (raro); insuficincia heptica (4 relatos); sndrome de Stevens-Johnson (3 relatos); necrlise epidrmica txica (2 relatos); dermatite esfoliativa (1 relato); ginecomastia (1 relato); enxaqueca (1 relato); demncia e perda de memria (1 relato); leses liquenides orais (1 relato); hepatite (1 relato). As reaes de hipersensibilidade so mais freqentes em pacientes infectados com HIV e so caracterizadas por febre, diminuio da presso arterial, batimento cardaco acelerado, rash cutneo. Outras (sem incidncia determinada)): Artrite, sndrome do tnel do carpo, dores musculares, hipertonia, mialgia, miastenia, fragilidade ssea, distrbios nas articulaes, contrao dos membros superiores e inferiores, tremor intermitente e cimbras musculares. Batimento cardaco irregular, hipertenso, angina pectoris, insuficincia cardaca congestiva, hipotenso, bradicardia, fibrilao atrial, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, parada cardaca, Sndrome de Raynaud, infarto do miocrdio, palpitao, pericardite, hipotenso postural, sncope, taquicardia, trombose e distrbios vasculares perifricos. Neutropenia (febre, arrepio e inflamao da garganta), eosinofilia, granulocitopenia, leucemia, elevao do volume celular, pancitopenia, petquias, prpura, eritroleucemia, linfopenia, anormalidades na srie vermelha, trombocitopenia e aumento do bao. Falncia renal (sangue na urina, reduo da diurese), incontinncia urinria, enurese, piria. Alopcia, rash maculopapular, rash eczematoso, dermatite esfoliativa, reao do tipo nodoso, necrose da pele, angioedema, herpes simplex, neoplasia benigna da pele, Sndrome de Stevens Johnson, psorase, estomatite aftosa, descolorao da pele, seborria, edema facial, celulite e urticria. Hemorragia e intolerncia gastrintestinal (constipao, diarria, nusea), colite, disfagia, esofagite, gastroenterite, aumento da glndula partida, periodontase, estomatite, descolorao da lngua, aumento de apetite, distrbios do paladar, obstruo intestinal,

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vmitos, distenso abdominal, eructao e dispepsia. Amnsia, confuso, euforia, hiperestesia, neuralgia, enxaqueca, dificuldade de manter a orientao do corpo no espao, ataxia, reduo da libido, reduo dos reflexos, demncia, discinesia, hipalgesia, hipercinesia, incoordenao motora, meningite, distrbios neurolgicos, disestesia, neurite, pensamentos anormais, alterao do humor, depresso e psicoses. Infeces do trato respiratrio superior, tosse, enfisema, epistaxe, embolia pulmonar, alterao de voz, apnia, bronquite, pneumonia, edema pulmonar, dispnia e outros distrbios pulmonares. Desenvolvimento de sinais e sintomas da SIDA em pacientes positivados, amiloidose, infeco viral, sndrome da gripe, reduo na contagem de clulas CD4, sepse e monilase. Bilirrubinemia, aumento da uria nitrogenada sangunea e da creatinina, hipercalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, avitaminose, aumento da lipase e da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia, hipoglicemia, desidratao, hipoproteinemia, anormalidades eletrolticas, aumento de lipoprotena de alta densidade (HDL), reduo do fsforo e aumento da alanina aminotransferase, nveis inadequados do hormnio antidiurtico (ADH), alterao dos nveis hormonais, hipotireoidismo, mixedema, ginecomastia e diabetes. Diplopia, dor ocular, conjuntivite, distrbios oculares, distrbios da lgrima com ressecamento dos olhos, retinite. Ganho de peso, hrnia, febre e fotossensibilidade, leucemia, doena nodular esclerosante de Hodgkin e sarcoma e reaes de hipersensibilidade. SUPERDOSAGEM Intoxicao A dose letal que mata 50 % dos animais (DL50) no foi determinada. Pacientes que tentaram suicdio ou tiveram superdosagem acidental sobreviveram sem seqelas detectveis. Superdosagem at 14 g de talidomida administrada concomitante ao lcool resultou em sonolncia. Nenhum problema circulatrio ou respiratrio foi relatado. Tratamento O tratamento da superdosagem consiste no controle de suporte das funes vitais. Os casos suspeitos ou confirmados de superdosagem intencional devem ser encaminhados ao servio de psiquiatria. ARMAZENAGEM Armazenar o produto temperatura de 15 C 30 C em local protegido da luz e umidade. S PODE SER DISPENSADO COM RETENO DA RECEITA PROIBIDA A VENDA NO COMRCIO PARA SUA SEGURANA, MANTENHA A EMBALAGEM AT O USO TOTAL DO MEDICAMENTO. Nmero do lote, prazo de validade: vide lateral do cartucho Fundao Ezequiel Dias FUNED MS 1.1209.0031 Farm. Resp.: Maria Regina A. Borges CRF-MG n 4849

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Servio de Atendimento ao Cliente Caixa Postal n 26 CEP 30123 970 Belo Horizonte MG Telefone:

Fundao Ezequiel Dias FUNED CNPJ 17.503.475/0001-01 Indstria Brasileira Rua Conde Pereira Carneiro n 80 Gameleira Belo Horizonte Minas Gerais CEP 30510 010

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APNDICE VI: Bula do medicamento FUNED Talidomida em vigor.

FUNED Talidomida
Talidomida FORMA FARMACUTICA E APRESENTAO Talidomida comprimido 100 mg - cartucho com 30 comprimidos USO ADULTO E CRIANAS MAIORES DE 12 ANOS COMPOSIO Cada comprimido de 100 mg contm: Talidomida .................................................................................................................. 100 mg Excipientes .............................................................................................. q.s.p. 1 comprimido (Manitol oral, celulose microcristalina, estearato de magnsio, amido, polividona, glicolato amido sdico, lcool etlico) INFORMAES AO PACIENTE Ao esperada do medicamento: A talidomida apresenta ao antiinflamatria no eritema nodoso na hansenase e atividade moduladora da resposta imunolgica, relacionada com a preveno e o controle de doenas crnico-degenerativas e nas lceras aftosas idiopticas em usurios portadores de DST/HIV/AIDS. Foi estabelecido que o medicamento no tem funo antibacteriana ou contra fungos. Assim, a sua utilidade clnica parece dever-se s suas propriedades contra a inflamao e moduladora sobre o sistema imunolgico. Cuidados no armazenamento: Guardar o produto temperatura de 15 C 30 C, na embalagem original, em local protegido da luz e umidade. Nmero do lote e o prazo de validade esto indicados na lateral do cartucho. O prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricao. No use medicamento aps o vencimento, pode ser prejudicial para sua sade. Uso na gravidez: O risco de nascimentos com malformaes, especialmente focomelia (malformaes ou ausncia de braos e pernas) ou morte fetal extremamente alto durante o perodo crtico da gestao (21 a 56 dias aps a concepo). Uso na lactao: A excreo da talidomida no leite materno no conhecida, mas a amamentao no deve ocorrer enquanto a lactante utilizar o medicamento pois a criana pode apresentar reaes adversas. Riscos do medicamento: No use este medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade. No recomende e no doe este medicamento para outras pessoas. A Talidomida teratognica para humanos. Mesmo em uma nica dose de 50 mg provoca malformaes no feto.

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proibido o uso de talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida da menarca menopausa (Portaria n 354/97 SNVS/MS). Indicaes do medicamento: As indicaes da talidomida, no Brasil, so restritas aos seguintes programas oficiais: - Hansenase (reao hansnica do tipo II ou tipo eritema nodoso): h reduo dos sintomas local e sistmico da reao hansnica. - Doenas Sexualmente Transmissveis - DST/HIV/AIDS (lceras aftosas nos pacientes portadores do HIV): estudos em laboratrio indicam que a talidomida pode suprimir a replicao viral, diminuindo a carga viral e aumentando o bemestar do usurio pela reduo da febre, mal-estar, fraqueza muscular e caquexia nos imunodeprimidos. - Doenas crnico-degenerativas (lpus eritematoso, doena enxerto-versushospedeiro): espera-se a diminuio do processo inflamatrio e a regresso da leso dos tecidos presentes no lpus. No enxerto-versus-hospedeiro, o medicamento interrompe o processo de rejeio e promove a tolerncia ao transplante. Os resultados benficos da talidomida podem demorar e o tempo para o incio da ao varia conforme a condio clnica. Na reao hansnica tipo nodoso ou tipo II, espera-se o incio do efeito em 48 horas aps a administrao do medicamento. No lpus eritematoso, o incio da ao ocorre em 2 semanas e o efeito mximo de regresso das leses e da inflamao de 1 a 2 meses. No enxerto-versus-hospedeiro, o tempo necessrio para o incio da ao da talidomida de 1 a 2 meses. Contra-indicaes: Hipersensibilidade - A talidomida contra-indicada em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao medicamento ou a seus componentes. A reao mais freqente em pacientes portadores do vrus HIV. Precaues e advertncias especiais: Cuidado - este medicamento causa grandes defeitos no feto. A Talidomida pode causar malformaes que incluem ausncia de lbios, focomelia (malformaes ou ausncia de braos e pernas), aumento do nmero de dedos, ocorrncia de dedos colados, hemangiomas facial e capilar, hidrocefalia, anomalias intestinais, cardiovasculares, renais e defeito nervoso cranial, nos olhos e orelhas, parestesias facial e oculomotor, outros defeitos oculares, estenose anal, defeitos vaginal e uterino. As malformaes cardacas so geralmente fatais. A mortalidade, imediatamente aps o nascimento, foi relatada em torno de 40 %. A segurana e a eficcia em crianas com idade inferior a 12 anos no foi bem estabelecida. Os efeitos adversos, em idosos, no parecem ser diferentes daqueles notificados em indivduos mais jovens. Nenhum problema geritrico especfico foi documentado. Recomenda-se cautela enquanto dirigir, operar mquinas ou outras atividades que exigem ateno ou que sejam perigosas. A talidomida pode causar sonolncia e vertigem. No utilize lcool enquanto estiver tomando a talidomida. Interaes com outros medicamentos e/ ou substncias: lcool, barbituratos, clorpromazina, antidepressivos, anti-histamnicos, ansiolticos, relaxantes musculares, outros medicamentos depressores do sistema nervoso central e reserpina: a talidomida um sedativo potente e a associao com esses medicamentos pode aumentar os efeitos depressores sobre o sistema nervoso central. Pode ser necessria a reduo da dose da talidomida ou dos outros depressores centrais. Cloranfenicol, cisplatina, dapsona, didanosina, etambutol, etionamida, hidralazina, isoniazida, ltio, metronidazol, nitrofurantona, xido

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nitroso, fenitona, estavudina, vincristina, zalcitabina e outros medicamentos associados com neuropatia perifrica: foi demonstrado que a talidomida pode causar neuropatia perifrica e pode ser irreversvel. Outros medicamentos associados ao desenvolvimento da neuropatia devem ser utilizados com cautela e o paciente deve ser clinicamente monitorizado. Carbamazepina, griseofulvina, rifabutina, rifampicina, inibidores das proteases como indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir: estes medicamentos reduzem a efetividade dos contraceptivos hormonais. Recomenda-se absteno sexual ou a utilizao de outros dois outros mtodos de contracepo no hormonais eficazes e altamente eficazes durante o tratamento e por 1 ms aps a interrupo da administrao. Talidomida e alimentos A presena de alimentos gordurosos no estmago pode aumentar em 6 horas o tempo necessrio para atingir o melhor efeito da talidomida. Talidomida e exames laboratoriais No foram verificadas interferncias nos resultados de testes laboratoriais em indivduos que utilizavam talidomida. Talidomida e outras condies clnicas Pacientes com hansenase podem ter um aumento da biodisponibilidade da talidomida, quando comparado aos indivduos saudveis. Usurios positivados para o HIV tendem a apresentar maior freqncia de reaes adversas, como a hipersensibilidade. Importante: Informe ao seu mdico se voc est fazendo uso de algum medicamento. Modo de uso: Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Consulte a prescrio mdica para saber a dose a ser administrada. Recomenda-se que o medicamento seja administrado antes de deitar para minimizar o efeito sedativo e com intervalo de, ao menos, 1 hora aps a ltima refeio do dia. O comprimido deve ser ingerido com, no mnimo, um copo cheio de gua. Efeitos adversos: Informe ao mdico o aparecimento de reaes desagradveis. A mais sria reao da talidomida, documentada em humanos, a capacidade de causar danos severos ao feto (teratogenicidade). O risco de nascimentos com malformaes, especialmente focomelia (malformaes ou ausncia de braos e pernas) ou morte fetal extremamente alto durante o perodo crtico da gestao (21 a 56 dias aps a concepo). Fora desse perodo o risco desconhecido, mas pode ser significativo. Mais freqentes Neuropatia perifrica uma reao potencialmente severa. Pode ocorrer aps longo perodo de exposio (meses) e pode ser irreversvel. A neuropatia pode manifestar-se por tinido, formigamento, queimao, dormncia ou dor nas mos, braos, ps ou pernas e fraqueza muscular. Sonolncia, vertigem, hipotenso postural (sensao de vertigem, escurecimento da vista ao levantar-se rapidamente) e a intolerncia gastrintestinal (constipao, diarria, nusea, dor estomacal) requerem ateno apenas se persistirem. Foi relatada neutropenia (reduo no nmero de clulas brancas do sangue, febre, arrepio e inflamao da garganta), associada ao uso da talidomida. Menos freqentes

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Secura da boca, ressecamento da pele, dor de cabea, aumento do apetite, alteraes de humor, edema em membros inferiores. Raros Hipersensibilidade (febre, diminuio da presso arterial, batimento cardaco acelerado, rash cutneo), mais freqentemente observada em portadores de HIV. Bradicardia (batimento lento do corao) e hipotenso postural em usurios em tratamento com a talidomida. Conduta em caso de superdosagem: Intoxicao Pacientes que tiveram sobredose acidental ou intencional sobreviveram sem seqelas detectveis. Sobredose de at 14 g de talidomida associada ao lcool resultou em sonolncia. Nenhum problema circulatrio ou respiratrio foi relatado. Tratamento Procure o servio de emergncia mdica mais prximo de sua residncia. No tome qualquer atitude antes de procurar atendimento mdico adequado. INFORMAES TCNICAS CARACTERSTICAS FARMACOLGICAS PROPRIEDADES FSICO-QUMICAS A talidomida (2-ftalimidogluterimida) tem peso molecular de 258,2 e sua frmula emprica C13H10N2O4. P cristalino branco, podendo apresentar variaes amareladas. Praticamente sem cheiro. Solvel em sulfxido de metila e semi-solvel em gua e lcool etlico. A glutarimida apresenta um centro assimtrico simples e pode existir em duas formas opticamente ativas: S(-) e R(+), que apresentam rotao ptica igual a zero. Quando administrada, a talidomida quiral pura converte-se para a mistura racmica, sendo as configuraes R e S mais txicas individualmente do que a mistura. Estudos sugerem que a configurao R seria a responsvel pelo efeito hipntico, enquanto a configurao S estaria correlacionada s propriedades sedativa, teratognica e imunomoduladora. No foi elucidada a configurao que determina sua neurotoxicidade. MECANISMO DE AO derivado do cido glutmico, relacionado quimicamente a glutetimida e clortalidona, que apresenta ao sedativa/hipntica, antiinflamatria, moduladora da resposta imune e teratognica. Foi bem estabelecido que a talidomida no tem funo antibacteriana e antimictica. Assim, a sua utilidade clnica parece dever-se s suas propriedades antiinflamatria e imunomoduladora. O mecanismo responsvel pela atividade clnica do medicamento no foi completamente elucidado, apesar de ter sido, primeiramente, reconhecido como agente sedativo. O efeito teratognico pode ser explicado por trs hipteses: Alterao do desenvolvimento da crista neural; inibio da angiognese em clulas cardacas dos embries e/ou

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reduo dos receptores de adeso de clulas-me que originam os membros superiores e inferiores e das clulas cardacas de embries. Embora os mecanismos antiinflamatrios e imunomodulador no estejam definidos, anlises farmacolgicas detalhadas indicam que os efeitos clnicos no resultam dos metablitos, mas da prpria molcula da talidomida. O medicamento foi utilizado, satisfatoriamente, para tratar vrias condies inflamatrias caracterizadas pela infiltrao tecidual com leuccitos polimorfonucleares (PMNLs) como a reao hansnica do tipo II ou tipo eritema nodoso e lceras aftosas mucocutneas recidivantes. Verificou-se depresso da quimiotaxia dos PMNLs e, possivelmente, a sua fagocitose. Entretanto, tambm foi constatada sua eficcia em outros processos inflamatrios com acmulo predominante de clulas mononucleares, incluindo o lpus eritematoso discide. O frmaco diminui a capacidade fagocitria dos moncitos e a quimioluminescncia, indicando reduo da inflamao e da leso tecidual pela supresso da produo de radicais livres derivados do oxignio e outros mediadores da resposta inflamatria. Parece reduzir o TNF-alfa em pacientes com reao hansnica tipo II, possivelmente pela capacidade em reduzir os sintomas local e sistmico da reao e diminuir o nmero de neutrfilos e clulas T CD4 nas leses. A talidomida apresenta menor afinidade de ligao aos linfcitos T helper do que aos linfcitos T supressor e citotxico. Esse modelo de ligao suprime a atividade do linfcito T helper permitindo o desenvolvimento dos linfcitos T supressor e citotxico. Essas clulas tm papel importante em interromper o processo de rejeio e promover a tolerncia ao transplante. Pode suprimir, in vitro, a replicao viral, diminuindo a carga viral e aumentando o bem-estar do usurio pela reduo da febre, mal-estar, fraqueza muscular e caquexia induzidos pelo TNF-alfa em pacientes imunodeprimidos, como na sndrome de imunodeficincia adquirida. Sugere-se a inibio seletiva da produo de TNF-alfa pelos moncitos e uma ao inibitria dos macrfagos, via fator nuclear Kappa (, na replicao viral do HIV. Outras aes: Resultados a partir de estudos em humanos e animais sugerem uma ao sobre o sistema endcrino. O hipertireoidismo melhorou em alguns pacientes que receberam talidomida. Relatou-se um aumento na secreo urinria de 17-hidroxicorticosterides associados com hipoglicemia. FARMACOCINTICA A absoro, a biodisponibilidade e a biotransformao no foram estudadas em humanos. Pela reduzida hidrossolubilidade, a absoro da talidomida pelo trato gastrintestinal lenta e a biodisponibilidade varia de 67 a 93 %. Os portadores de hansenase podem ter um aumento da biodisponibilidade, quando comparado a indivduos saudveis. A distribuio de aproximadamente 121 L em indivduos saudveis e 78 L em portadores do HIV. Estudos em animais demonstraram concentraes elevadas no trato gastrintestinal, fgado e rins, e baixas no msculo, crebro e tecido adiposo. A talidomida atravessa a barreira placentria, mas no foi determinado se est presente no lquido ejaculatrio.

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Nos animais, a principal via de degradao parece ser uma clivagem hidroltica no enzimtica, produzindo sete produtos principais de hidrlise e no mnimo cinco produtos menos significativos. A talidomida pode sofrer biotransformao heptica, via enzimas do citocromo P 450. O medicamento parece no inibir seu prprio metabolismo. Entretanto, pode interferir na induo enzimtica promovida por outros compostos. O produto final do metabolismo o cido ftlico. O tempo de meia vida de aproximadamente 8,7 horas. A ligao s protenas plasmticas elevada. O tempo gasto para o incio da ao est descrito no QUADRO 1.

QUADRO 1 : Tempo para o incio da ao nas diferentes condies clnicas Condio clnica Reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II Enxerto-versus-hospedeiro Lpus eritematoso discide Artrite reumatide Incio da ao 48 horas 1 a 2 meses 2 semanas 2 a 3 meses

O pico da resposta no lpus eritematoso discide alcanado entre 1 e 2 meses aps o incio da terapia. A concentrao plasmtica mxima, o tempo necessrio para alcanar o pico da concentrao plasmtica e o tempo de meia vida de eliminao esto especificados no QUADRO 2. QUADRO 2: Tempo necessrio para atingir o pico de concentrao srica e a concentrao plasmtica mxima e o tempo de meia vida de eliminao, aps administrao de dose nica. Condio clnica Dose Pico de concentrao plasmtica (mg/ml) 0,62 1,15 a 1,76 2,82 1,17 0,21 3,47 1,14 3,44 Tempo para atingir concentrao plasmtica mxima (h) 2,9 3,5 a 4,4 4,3 3,4 1,8 3,4 1,5 5,7 Tempo de meia vida de eliminao (h) 5,52 5,53 7,29 6,5 3,4 5,7 0,6 6,86

Indivduos saudveis

50mg 200 mg 400 mg 100 mg 300 mg 400 mg

Portadores do vrus HIV Pacientes com hansenase

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Obs: A administrao da talidomida com alimentos gordurosos pode aumentar o tempo para alcanar o pico de concentrao para 6 horas e no altera, de forma significativa, o pico de concentrao plasmtica. A excreo da talidomida renal. A taxa de depurao de 1,15 ml/minuto. Menos de 0,7 % do frmaco excretado sob a forma inalterada. O produto final do metabolismo, o cido ftlico, excretado conjugado com a glicina. O medicamento parece ser bem tolerado em pacientes com doenas hepticas e renais graves. RESULTADOS DE EFICCIA So os dados preliminares de estudos que buscavam demonstrar a eficcia da talidomida no tratamento das manifestaes cutneas moderadas a graves da reao hansnica tipo II ou tipo eritema nodoso publicados na literatura mdica e de um estudo retrospectivo de 102 pacientes tratados no servio pblico de sade nos Estados Unidos. Experimentos randomizados e duplo-cego mostraram a avaliao dermatolgica de pacientes que utilizavam 100 mg talidomida, 4 vezes ao dia, durante 7 dias de acompanhamento. A dose administrada foi menor para os usurios com peso inferior a 50 Kg. Tabela 1: Experimentos controlados, duplo-cego, para avaliar a resposta cutnea dos pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida. Nmero de pacientes Nmero de tratamentos em andamento* Resposta (%)** Referncia

cido Iyer et al.Bull World acetilsaliclico Health Organization 1971; 45:719 92 204 75 25 Talidomida Placebo Sheskin et al. Int J Lep 1969; 37:135 52 173 66 10 *pacientes com leses cutneas **Iyer: resposta completa ou ausncia de leses; Sheskin: remisso completa ou melhora surpreendente (>50 %) Waters (1971) divulgou o resultado de dois estudos transversais, ambos randomizados e duplo-cego que totalizaram 10 pacientes hospitalizados em utilizao de corticosterides para o tratamento crnico do eritema nodoso. Os usurios foram tratados com 100 mg de talidomida ou placebo, 3 vezes ao dia. Todos utilizavam a dapsona. O objetivo inicial era a reduo semanal das doses de corticide.

Talidomida

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Tabela 2: Experimento controlado, duplo-cego, para avaliar a reduo da dose de corticosterides em pacientes com eritema nodoso submetidos ao uso da talidomida. Nmero de pacientes 9 8 Durao do tratamento (semanas) 4 6 (transversal) Freqncia de resposta Talidomida 4/5 8/8 Placebo 0/4 1/8 Referncia

Waters Lep Rev 1971; 42:26

Os dados de eficcia da talidomida na preveno da reao hansnica recidivante foram obtidos de um acompanhamento retrospectivo de 102 pacientes tratados pelo sistema pblico de sade americano. Houve recidiva das leses em uma parte desses pacientes aps a retirada do medicamento e a remisso aps a reintroduo da terapia. Foram tratados com talidomida, 20 americanos entre 11 e 17 anos de idade. A maioria utilizava 100 mg do medicamento, diariamente. A taxa de reposta e o perfil de segurana foram similares aos descritos para adultos. Outros 32 estudos publicados (com mais de 1600 casos consistentemente descritos), mostram, de modo geral, resultados positivos da administrao da talidomida no tratamento das manifestaes cutneas moderadas a graves da reao hansnica tipo II. INDICAES Tratamento da reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II: indicada para manifestaes cutneas moderadas a grave. No recomendado como monoterapia no tratamento da reao hansnica tipo II na presena de neurite moderada a grave. Tratamento da reao hansnica do tipo eritema nodoso ou tipo II recidivante: indicada como terapia de manuteno para preveno e supresso das manifestaes da reao hansnica do tipo eritema nodoso recidivante. Tratamento da lcera aftosa associada imunodeficincia: indicada no tratamento de lceras aftosas em pacientes infectados ou no pelo HIV, que no respondem ao tratamento com colchicina, dapsona e corticosterides. A infeco causadora da leso deve ser excluda antes de considerar o tratamento com a talidomida. Tratamento do enxerto-versus-hospedeiro: no existem dados disponveis na literatura ou experincias clnicas consistentes sobre a utilizao da talidomida nessa condio. Tratamento do lpus eritematoso: o uso da talidomida para o tratamento das leses cutneas associadas ao lpus eritematoso resistente a outros esquemas teraputicos no foi estudado. Embora o medicamento tenha sido efetivo em um nmero pequeno de pacientes, estudos clnicos comparativos precisam ser realizados para determinar seu papel nesta indicao. CONTRA-INDICAES Hipersensibilidade

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A talidomida contra-indicada em pacientes que demonstraram hipersensibilidade ao medicamento ou a seus componentes. A reao mais freqente em pacientes portadores do vrus HIV. ADVERTNCIAS Gravidez, reproduo e teratogenicidade Em casos especiais de indicao, esgotadas outras alternativas teraputicas, devem ser encaminhadas de maneira excepcional com justificativa fundamentada e segurana de utilizao de mtodos contraceptivos, para o tratamento em unidade de referncia cadastrada pelas Secretarias Estaduais e Municipais de Sade. O paciente dever receber, juntamente com o medicamento, o Termo de Esclarecimento. Dever ser preenchido e assinado o Termo de Responsabilidade pelo prescritor, em duas vias, sendo uma via encaminhada Coordenao Estadual do Programa. A outra deve permanecer no pronturio do paciente. A talidomida teratognica para os humanos, mesmo em uma nica dose de 50 mg. Embora o intervalo para a embriopatia seja curto (21 a 56 dias aps a concepo), uma dose que produza uma concentrao plasmtica pequena, como 0,9 mcg/ml, suficiente pode causar anomalias no feto. As malformaes incluem amelia e focomelia, polidactilia, sindactilia, hemangiomas facial e capilar, hidrocefalia, anomalias intestinais, cardiovasculares, renais e defeito nervoso cranial, no olho e orelha. Outras malformaes incluem parestesias facial e oculomotor, outros defeitos oculares, estenose anal, defeitos vaginal e uterino. As malformaes cardacas so geralmente fatais. A mortalidade, imediatamente aps o nascimento, em torno de 40 %. proibido o uso da talidomida por mulheres em idade frtil, compreendida entre a menarca e a menopausa. Classificada na categoria X, pelo Food and Drug Administration. Por no ser exatamente conhecida a presena da talidomida no esperma de homens que estejam em tratamento, deve-se utilizar preservativos durante a relao sexual com mulheres em idade frtil. Lactao A extenso de distribuio da talidomida no leite materno no conhecida, mas a amamentao no deve ocorrer enquanto a lactante utilizar o medicamento pois a criana pode apresentar reaes adversas. Pediatria Nenhuma informao sobre os parmetros farmacocinticos do medicamento em pacientes menores de 18 anos est disponvel. A talidomida foi utilizada para tratar 20 usurios de 11 a 17 anos de idade. A resposta e o perfil de segurana foram os mesmos descritos para adultos. Em outro estudo, realizado com 14 pacientes de 2 a 19 anos, o medicamento foi administrado para casos de enxerto-versus-hospedeiro crnico e nenhum problema peditrico especfico foi

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relatado. Devido sua toxicidade, a talidomida deve ser utilizada com cautela e somente aps outras alternativas menos txicas serem consideradas e demonstrarem no ser efetivas. Geriatria Estudos apropriados sobre os efeitos da talidomida na populao idosa no foram realizados. Entretanto, o frmaco foi utilizado em ensaios clnicos em pacientes com at 90 anos de idade e nenhum problema geritrico especfico foi documentado. A talidomida teratognica e deve-se ter precaues durante a exposio, que poder ser utilizada somente aps a falncia de outros esquemas teraputicos. O profissional deve ficar atento s orientaes fornecidas ao usurio e aos procedimentos que ele necessita saber antes de iniciar o tratamento, durante e aps o trmino da administrao da talidomida, de acordo com as recomendaes a seguir: ANTES DE INICIAR O TRATAMENTO (HOMENS E MULHERES) A menos que outras alternativas teraputicas tenham sido ineficazes, a talidomida proibida para mulheres em idade frtil (compreendida da menarca menopausa) ou grvidas. Em casos excepcionais de indicao de talidomida para mulheres em idade frtil, quando se fizer indispensvel a utilizao do medicamento, conforme instruo constante na Portaria n 354 de 15 de agosto de 1997 (SNVS/MS) e desde que esgotados todos os outros recursos teraputicos e afastada a possibilidade de gravidez em curso, devem ser cumpridas as seguintes exigncias: a) Os casos sejam encaminhados para unidades de referncia, estas previamente cadastradas pelas Secretarias Estaduais ou Municipais de Sade; b) O encaminhamento de tais casos seja devidamente justificado atravs de relatrio de encaminhamento pormenorizado, preenchido por mdico responsvel pelo caso; c) Os servios de referncia constituam comits de tica mdica para apreciao destes casos; d) Seja assegurado aos casos aprovados pela comisso de tica o uso de mtodos contraceptivos que impeam a ocorrncia de gravidez durante a utilizao da droga. A utilizao do medicamento somente poder ocorrer se o profissional prescritor: Constatar que o usurio compreende e capaz de seguir todas as orientaes; Cadastrar o paciente no programa de usurios de talidomida Prestar informaes orais e escritas sobre os cuidados do tratamento com o medicamento; Esclarecer as dvidas do usurio ou seu responsvel legal, e certificar-se de que este esteja ciente do termo de esclarecimento ps-informado; Certificar-se que as mulheres em idade frtil no estejam grvidas. Recomenda-se que o resultado negativo do teste (sensibilidade mnima de 50 mUI/ml) e a abstinncia sexual ocorram nas 24 horas que antecedem o incio da administrao do medicamento; Fornecer todas as orientaes e reter a cpia do termo de responsabilidade confirmando as informaes recebidas. CONDUTA SUGERIDA

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IMPORTANTE: O paciente deve abster-se sexualmente ou aderir a dois mtodos contraceptivos concomitantemente. Um deles deve ser de alta eficcia (plula anticoncepcional, anticoncepcional injetvel ou implantado pela via intradrmica, dispositivo intrauterino-DIU) e o outro eficaz (preservativo masculino, preservativo feminino, diafragma). A preveno da gravidez deve iniciar-se, pelo menos, 4 semanas antes do incio do tratamento com o medicamento, durante toda a terapia e por mais 4 semanas aps a interrupo da administrao da talidomida. Os homens que mantm vida sexual ativa com mulheres em idade frtil devem adotar barreiras para evitar a concepo (uso de preservativos), mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia. Durante o tratamento: Descartada a possibilidade de gravidez e iniciado o tratamento, monitore a segurana da utilizao da talidomida da seguinte forma: Primeiro ms de administrao da talidomida: solicite o teste laboratorial de gravidez, semanalmente, durante as primeiras 4 semanas de utilizao do medicamento; Segundo ms em diante: a partir da 5a semana, solicite o teste mensalmente (em mulheres com ciclos menstruais regulares). As mulheres que apresentam ciclos menstruais irregulares devem repetir o exame a cada duas semanas. O teste tambm deve ser realizado se a mulher apresentar qualquer sangramento anormal. Oriente a usuria para interromper, imediatamente, a administrao em caso de gestao. Os homens que utilizam a talidomida e mantm vida sexual ativa com mulheres em idade frtil, mesmo tendo sido submetidos vasectomia, devem ser orientados a adotar o uso de preservativo durante todo o tratamento. Oriente sobre a importncia dos usurios no doarem sangue ou esperma, bem como as principais reaes adversas e interaes medicamentosas. Qualquer suspeita de exposio do feto talidomida deve ser notificada a Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria Departamento de farmacovigilncia pelo endereo: Unidade de Farmacovigilncia/ANVISA - SEPN, W3 Norte, Q.515, Bloco B, Ed. mega, 4andar, sala 402. Braslia, DF, BRASIL CEP 70770-502 ou por e-mail http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilncia. Aps o tratamento (homens e mulheres): A utilizao dos mtodos contraceptivos deve continuar por, no mnimo, 4 semanas aps a ltima dose de talidomida. INTERAES MEDICAMENTOSAS Medicamento-medicamento e/ou substncias lcool, barbituratos, clorpromazina, antidepressivos, anti-histamnicos, ansiolticos, relaxantes musculares e outros medicamentos depressores do sistema nervoso central e reserpina: por ser um sedativo potente, a administrao concomitante pode aumentar os

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efeitos depressores sobre o Sistema Nervoso Central. A reduo da dose da talidomida ou dos outros depressores centrais pode ser necessria. Cloranfenicol, cisplatina, dapsona, didanosina, etambutol, etionamida, hidralazina, isoniazida, ltio, metronidazol, nitrofurantona, xido nitroso, fenitona, estavudina, vincristina, zalcitabina e outros medicamentos associados com neuropatia perifrica: foi demonstrado que a talidomida pode causar neuropatia perifrica e pode ser irreversvel. Outros medicamentos associados ao desenvolvimento da neuropatia devem ser utilizados com cautela e o paciente deve ser clinicamente monitorado. Carbamazepina, griseofulvina, rifabutina, rifampicina, inibidores das proteases como indinavir, nelfinavir, ritonavir ou saquinavir: estes medicamentos reduzem a efetividade dos contraceptivos. Recomenda-se absteno sexual ou a utilizao concomitante de outros dois outros mtodos de contracepo eficazes e altamente efetivos. Medicamento-alimento A administrao concomitante da talidomida com alimentos gordurosos pode aumentar em 6 horas o tempo necessrio para atingir o pico de concentrao plasmtica.

Medicamento-condio clnica Pacientes com hansenase podem ter um aumento da biodisponibilidade da talidomida quando comparado aos indivduos saudveis. Medicamento-exame laboratorial No foram verificadas interferncias em tcnicas ou resultados de testes laboratoriais em usurios que administravam talidomida. REAES ADVERSAS A mais sria reao da talidomida, documentada em humanos, a teratogenicidade. O risco de nascimentos com malformaes, especialmente, focomelia ou morte fetal extremamente alto durante o perodo crtico da gestao (35 e 50 dias aps a ltima menstruao). O risco de malformaes fora desse perodo desconhecido, mas pode ser significativo. Estudos realizados contra-indicam a utilizao da talidomida em todo o perodo de gestao. Classificao por incidncia Mais freqentes Neuropatia perifrica (tinido, formigamento, queimao, dormncia ou dor nas mos, braos, ps ou pernas e fraqueza muscular). uma reao adversa comum e, potencialmente severa do tratamento com talidomida. Geralmente ocorre aps longo perodo de exposio (meses) e pode ser irreversvel. A leso pode surgir antes que o usurio apresente qualquer sintoma, por isso o medicamento no deve ser administrado em usurios que apresentem indcios de neuropatia ou encefalopatia pr-existente. O paciente deve ser acompanhado, mensalmente, nos trs primeiros meses da terapia para detectar sinais precoces de neuropatia. A neuropatia secundria ao medicamento

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incomum em indivduos hansenianos, provavelmente pelo curto perodo, uma a duas semanas, de administrao de doses elevadas. Se houver neuropatia induzida pelo medicamento, a administrao deve ser suspensa para limitar a leso, se clinicamente conveniente. Usualmente, o tratamento pode ser reiniciado se a neuropatia regredir ao estado basal. Foi relatada neutropenia associada ao uso da talidomida. O tratamento no deve ser iniciado se a contagem absoluta de neutrfilos estiver baixa (menor que 750/mm3). Se a contagem absoluta ficar menor que 750/mm3 durante o tratamento, o regime posolgico dever ser reavaliado e, se persistir, deve-se considerar a suspenso do medicamento, se clinicamente conveniente. A sonolncia, vertigem, hipotenso ortosttica e a intolerncia gastrintestinal (constipao, diarria, nusea, dor estomacal) requerem ateno apenas se persistirem. Menos freqentes Secura da boca, ressecamento da pele, cefalia, aumento do apetite, alteraes de humor, edema em membros inferiores. Raras Hipersensibilidade (febre, diminuio da presso arterial, batimento cardaco acelerado, rash cutneo), mais freqentemente observada em portadores de HIV. Classificao por sistemas Reaes msculo-esquelticas Neuropatia perifrica, dores nas costas (4,2 % a 5,6 %) e pescoo (4,2 %), rigidez do pescoo (4,2 %), artrite, sndrome do tnel do carpo, dores musculares, hipertonia, mialgia, miastenia, fragilidade ssea, distrbios nas articulaes, contrao dos membros superiores e inferiores, tremor intermitente e cimbras musculares. O tratamento deve ser imediatamente interrompido se for observada neuropatia induzida pela talidomida. Normalmente, o tratamento pode ser reiniciado somente se a neuropatia retornar ao estado basal. Recomenda-se que os usurios sejam submetidos ao exame neurolgico antes de iniciar a administrao de talidomida. Reaes cardiovasculares Batimento cardaco irregular, hipertenso, angina pectoris, insuficincia cardaca congestiva, hipotenso, bradicardia, fibrilao atrial, isquemia cerebral, acidente vascular cerebral, parada cardaca, Sndrome de Raynaud, infarto do miocrdio, palpitao, pericardite, hipotenso postural, sncope, taquicardia, trombose e distrbios vasculares perifricos. Reaes hematolgicas e dos rgos hematopoiticos Neutropenia (febre, arrepio e inflamao da garganta), leucopenia (16,7 % a 25 %), anemia (5,6 % a 12,5 %), linfadenopatia (5,6 % a 12,5 %), eosinofilia, granulocitopenia, leucemia, elevao do volume celular, pancitopenia, petquias, prpura, eritroleucemia, linfopenia, anormalidades na srie vermelha, trombocitopenia e aumento do bao. Reaes geniturinrias

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Falncia renal (sangue na urina, reduo da diurese), hematria (11,1 %), albuminria (3,1% a 8,3 %), impotncia (2,8 % a 8,3 %), incontinncia urinria, enurese, piria. Reaes dermatolgicas Rash cutneo (moderada a grave, mais freqente em portadores do vrus HIV), pele ressecada, transpirao (12,5 %), acne (3,1 % a 11,1 %), dermatite fngica (4,2 % a 9,4 %), prurido ( 2,8 % a 6,3 %), distrbios da unha (3,1 % a 4,2 %), alopcia, rash maculopapular, rash eczematoso, dermatite esfoliativa, reao do tipo nodoso, necrose da pele, angioedema, herpes simplex, neoplasia benigna da pele, Sndrome de Stevens Johnson, psorase, estomatite aftosa, descolorao da pele, seborria, edema facial, celulite e urticria. Reaes gastrintestinais Hemorragia e intolerncia gastrintestinal (constipao, diarria, nusea), secura da boca (8,3 %), nusea (4,2 % a 12,5 %), diarria (4,2 % a 11,1 %), monilase oral (4,2 % a 11,1 %), flatulncia (8,3 %), constipao (2,8 % a 4,8 %), dor abdominal (2,8 % a 4,2 %), anorexia (2,8 %), colite, disfagia, esofagite, gastroenterite, aumento da glndula partida, periodontase, estomatite, descolorao da lngua, aumento de apetite, distrbios do paladar, obstruo intestinal, vmitos, distenso abdominal, eructao e dispepsia. Reaes centrais Sonolncia (36,1 % a 37,5 %), vertigem (4,2 % a 19,4 %), parestesia (5,6 % a 15,6 %), nervosismo (2,8 % a 9,4 %), insnia (9,4 %), agitao (9,4 %), neuropatia perifrica irreversvel (8,3 %), vertigo (8,3 %), tremor (4,2 %), amnsia, confuso, euforia, hiperestesia, neuralgia, enxaqueca, dificuldade de manter a orientao do corpo no espao, ataxia, reduo da libido, reduo dos reflexos, demncia, discinesia, hipalgesia, hipercinesia, incoordenao motora, meningite, distrbios neurolgicos, disestesia, neurite, pensamentos anormais, alterao do humor, depresso e psicoses. Reaes respiratrias Infeces do trato respiratrio superior, faringite (4,2 % a 8,3 %), sinusite (3,1 % a 8,3 %), renite (4,2 %), tosse, enfisema, epistaxe, embolia pulmonar, alterao de voz, apnia, bronquite, pneumonia, edema pulmonar, dispnia e outros distrbios pulmonares. Reaes imunolgicas Febre (19,4 % a 21,9 %), infeco (6,3 % a 8,3 %), desenvolvimento de sinais e sintomas da SIDA em pacientes positivados, amiloidose, infeco viral, sndrome da gripe, reduo na contagem de clulas CD4, sepse e monilase. Reaes metablicas e/ou endcrinas Aumento de aspartato aminotransferase (2,8 % a 12,5 %), hiperlipemia (2 % a 9,4 %), edema perifrico (3,1 % a 8,3 %), bilirrubinemia, aumento da uria nitrogenada sangunea e da creatinina, hipercalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipocalcemia, avitaminose, aumento da lipase e da fosfatase alcalina, hipercolesterolemia, hipoglicemia, desidratao, hipoproteinemia, anormalidades eletrolticas, aumento de

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lipoprotena de alta densidade (HDL), reduo do fsforo e aumento da alanina aminotransferase. Nveis inadequados do hormnio antidiurtico (ADH), alterao dos nveis hormonais, hipotireoidismo, mixedema, ginecomastia e diabetes. Reaes oftalmolgicas Diplopia, dor ocular, conjuntivite, distrbios oculares, distrbios da lgrima com ressecamento dos olhos, retinite. Outras reaes As reaes adversas gerais incluem: dor (8,3 %), mal-estar, (8,3 %), dor de dente (4,25 %), ganho de peso, hrnia, febre e fotossensibilidade, leucemia, doena nodular esclerosante de Hodgkin e sarcoma e reaes de hipersensibilidade. POSOLOGIA VIA ORAL Adultos Reao hansnica do tipo nodoso ou tipo II : 100 a 300 mg, 1 vez ao dia, ao deitar. Deve ser administrado com gua e, no mnimo, 1 hora aps a refeio da noite. Manifestaes cutneas severas a graves da reao hansnica do tipo nodoso (tipo II) : at 400 mg, em dose nica diria, antes de deitar ou em doses divididas. Deve ser administrada com gua, no mnimo, 1 hora aps a refeio. Recomenda-se que a mesma dose seja mantida at a remisso clnica do quadro reacional. Na neurite moderada a grave associada reao hansnica do tipo nodoso, o tratamento deve ser iniciado, concomitantemente, com corticosterides. A dose dos corticosterides pode ser gradualmente reduzida e descontinuada, quando a neurite for diminuda. Supresso da reao hansnica do tipo nodoso ou tipo II recidivante : na preveno da recorrncia do eritema cutneo, em usurios com histria de tratamento de manuteno por tempo prolongado, devem ser mantidas nas doses mnimas necessrias para controlar a reao. A reduo gradual da dose de talidomida deve ser realizada a cada 3 - 5 meses, em partes de 50 mg a cada 2 - 4 semanas. Vrus da imunodeficincia humana (HIV) associado com quadro caracterstico de perda significativa de peso (>10%), diarria e debilidade : 100 200 mg 1 vez ao dia, ao deitar ou 1 hora aps a refeio da noite, ou 100 mg 2 vezes ao dia, com gua, no mnimo 1 hora aps as refeies. lceras aftosas : 50 200 mg ao deitar, 1 hora aps a refeio da noite, com gua, durante 4 semanas. Para alguns pacientes pode ser necessria a manuteno de dose de 50 mg 4 vezes ao dia. Enxerto-versus-hospedeiro : a dose inicial varia de 800 a 1600 mg, em dose nica diria at a obteno da resposta clnica adequada. A reduo de 25 % da dose inicial deve ocorrer a cada 2 semanas. Pode-se iniciar com as mesmas doses, fracionadas em 4 administraes dirias, ajustando-as para alcanar o nvel de concentrao plasmtica mnimo de 5 (g/ml e com terapias de durao de 2 a 700 dias (mdia de 240 dias) de terapia. Outros estudos demonstraram doses efetivas menores de 600 mg/dia. So necessrios mais estudos para estabelecer a dose mnima efetiva da talidomida no enxerto-versus-hospedeiro.

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A posologia adotada deve ser continuada at que os sinais e sintomas da reao ativa tenham sido abrandados, em geral por um perodo de pelo menos 2 semanas. Em seguida, os pacientes podem ter a posologia reduzida, com decrscimos de 50 mg a cada 2 a 4 semanas. Casos especiais A talidomida parece ser bem tolerada em pacientes com doenas hepticas e renais graves. Equivalncia A equivalncia em peso entre o composto qumico da apresentao farmacutica (talidomida) e a substncia terapeuticamente ativa (talidomida) de 1: 1. SUPERDOSAGEM Intoxicao A dose letal que mata 50 % dos animais (DL50) no foi determinada. Pacientes que tentaram suicdio ou tiveram sobredose acidental sobreviveram sem seqelas detectveis. Sobredose at 14 g de talidomida administrada concomitante ao lcool resultou em sonolncia. Nenhum problema circulatrio ou respiratrio foi relatado. Tratamento O tratamento da sobredose consiste no controle de suporte das funes vitais. Os casos suspeitos ou confirmados de sobredose intencional devem ser encaminhados ao servio de psiquiatria. USO SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER DISPENSADO COM RETENO DA RECEITA PROIBIDA A VENDA NO COMRCIO. PARA SUA SEGURANA, MANTENHA A EMBALAGEM AT O USO TOTAL DO MEDICAMENTO. Nmero do lote, prazo de validade: vide lateral do cartucho Fundao Ezequiel Dias FUNED MS 1.1209.0031 Farm. Resp.: Maria Regina A. Borges CRF-MG n 4849 Servio de Atendimento ao Cliente Caixa Postal n 26 CEP 30123 970 Belo Horizonte MG

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Fundao Ezequiel Dias FUNED CNPJ 17.503.475/0001-01 Indstria Brasileira Rua Conde Pereira Carneiro n 80 Gameleira Belo Horizonte Minas Gerais CEP 30510 010

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APNDICE VII: Legislao referente bula aspectos abordados. Legislao Decreto n 57.477, de 20 de dezembro de 1965 Caput Dispe sobre manipulao, receiturio, industrializao e venda de produtos utilizados em homeopatia e d outras providncias. Produo, controle, importao, exportao e comrcio de produtos destinados preveno e ao tratamento das doenas infecciosas Determinao sobre a bula captulo II Art. 23 - os laboratrios industriais homeopticos, obedecidas as demais exigncias regulamentares e vigentes sobre a matria, podero fabricar, como especialidade farmacutica, medicamento homeoptico cuja frmula seja constituda por substncia de comprovada ao teraputica. Quaisquer referncias sobre a indicao teraputica desses medicamentos homeopticos, em rtulos ou bulas, obedecero estritamente farmacodinmica ou experincia clnica homeoptica. 3.1 - a bula do produto dever conter: a) nome do produto; b) composio; c) indicaes teraputicas; d) contra-indicaes; e) reaes e efeitos colaterais; f) forma de apresentao, nmero de doses, o volume ou o peso de cada unidade farmacutica e respectiva concentrao; g) modo de usar e indicao da via de introduo ou aplicao; h) prazo de validade com os dizeres: vlido at.... (a linha pontilhada correspondendo data do trmino do perodo de validade). i) nmero e data do licenciamento; j) nmero da parida, srie ou lote de fabricao, que permita identificar todas as fases da preparao do produto; i) condies de conservao; m) nome do tcnico responsvel;

Portaria n 35, 9 de setembro de 1974 (SNFMF)

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Legislao Portaria n 35, 9 de setembro de 1974 (SNFMF) (cont.)

Caput

Determinao sobre a bula n) nome e endereo do fabricante; o) outros informes a critrio do servio nacional de fiscalizao da medicina e farmcia (snfmf). da concentrao e identidade 10 de cada espcie, o nmero de microrganismos (bactrias, cogumelos, vrus ou rickettsias) ou a seu poder antignico, ou ainda, aqueles componentes (vacinas lisadas) ou seus derivados (toxides) que se apresentam no produto, devero ser indicados pelo fabricante na frmula, no relatrio de licenciamento bem como das bulas. do substrato 11.4.3 os meios nutritivos para o crescimento e manuteno das culturas de tecidos devem ser descritos no relatrio do produto e quando contiverem substncias com capacidade antignica ou sensibilizante como soros, antibiticos, etc., devem constar das bulas. do modo de usar, via de administrao e doses 15 o modo de preparo para o uso, as quantidades a administrar, a via de introduo do medicamento e os intervalos entre as aplicaes sero indicados no relatrio e bulas. da estabilidade, conservao e prazo de validade 16.2 a temperatura de conservao dever ser, para a maioria dos produtos, de menos de 10c. outros, como certas vacinas de vrus vivo, exigem que sejam mantidos em estado de congelao, s sendo descongelado na ocasio de seu emprego. estas condies constaro do relatrio, bulas e rtulos

Decreto n 78992, de 21 de dezembro de 1976

de fermentos lticos 18.8 o nmero de germes viveis, na data da liberao do produto e o prazo de validade devero constar da bula e dos rtulos. Regulamenta a Lei Art. 18 - De toda receita, bula, rtulo e embalagem de especialidade farmacutica que contenha substncia n. 6.368, de 21 de entorpecente ou que determine dependncia fsica ou psquica dever constar, obrigatoriamente, em destaque e outubro de 1976, em letras de corpo maior do que o texto, a expresso: que dispe sobre medidas de Ateno - Pode causar dependncia fsica ou psquica.

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Legislao Decreto n 78992, de 21 de dezembro de 1976 (cont.)

Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976

Caput preveno e represso do trfico ilcito e uso indevido de substncias entorpecentes ou que determinem dependncia fsica ou psquica. Dispe sobre a vigilncia sanitria a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e outros produtos, e d outras providncias

Determinao sobre a bula Pargrafo nico. O disposto neste artigo quanto a bulas, rtulos e embalagens ser cumprido conforme plano de implantao gradativa elaborado pelo Servio Nacional de Fiscalizao da Medicina e Farmcia, que dever estar concludo dentro do prazo de 180 (cento e oitenta) dias.

18.8 o nmero de germes viveis, na data da liberao do produto e o prazo de validade devero constar da bula e dos rtulos art. 6 - a comprovao de que determinado produto, at ento considerado til, nocivo sade ou no preenche requisitos estabelecidos em lei implica na sua imediata retirada do comrcio e na exigncia da modificao da frmula de sua composio e nos dizeres dos rtulos, das bulas e embalagens, sob pena de cancelamento do registro e da apreenso do produto, em todo o territrio nacional art. 19 - ser cancelado o registro de drogas, medicamentos e insumos farmacuticos, sempre que efetuada modificao no autorizada em sua frmula, dosagem, condies de fabricao, indicao de aplicaces e especificaes anunciadas em bulas, rtulos ou publicidade ttulo x da rotulagem e publicidade art. 57 - o poder executivo dispor, em regulamento, sobre a rotulagem, as bulas, os impressos, as etiquetas e os prospectos referentes aos produtos de que trata esta lei. art. 58 - a propaganda, sob qualquer forma de divulgao e meio de comunicao, dos produtos sob o regime desta lei somente poder ser promovida aps autorizao do ministrio da sade, conforme se dispuser em regulamento. 1 - quando se tratar de droga, medicamento ou qualquer outro produto com a exigncia de venda sujeita a prescrio mdica ou odontolgica, a propaganda ficar restrita a publicaes que se destinem exclusivamente distribuio a mdicos, cirurgies-dentistas e farmacuticos. 2 - a propaganda dos medicamentos de venda livre, dos produtos dietticos, dos saneantes domissanitrios, de

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Legislao Decreto federal n 79.094/77

Caput

Determinao sobre a bula cosmticos e de produtos de higiene, ser objeto de normas especficas a serem dispostas em regulamento. Regulamenta a lei alterao no 6.360, de 23 de art. 116 - as alteraes na apresentao e dizeres da rotulagem e demais impressos depender de prvia e setembro de 1976, expressa autorizao do rgo de vigilncia sanitria competente do ministrio da sade, a ser anotada que submete a margem do registro prprio. sistema de vigilncia sanitria dispensa os medicamentos, art. 96 - as bulas dos medicamentos somente podero fazer referncia ao dos seus componentes, devendo as insumos indicaes teraputicas se limitarem estritamente a repetir as contidas nos termos do registro. farmacuticos, exigncias drogas, correlatos, da rotulagem e publicidade cosmtico. art. 93 - os rtulos, etiquetas, bulas e demais impressos dos medicamentos, cosmticos que contenham uma Os produtos de substncia ativa cuja dosagem deve conformar-se com os limites estabelecidos e os desinfetantes cujo agente higiene, saneantes ativo deva ser citado pelo nome qumico e sua concentrao devero ser escritos em vernculos, contero as e outros. indicaes das substncias da frmula, com os componentes especificados pelos nomes tcnicos correntes e as quantidades consignadas pelo sistema mtrico decimal ou pelas unidades internacionais. pargro nico - proibida a apresentao de desenhos e enfeites de qualquer natureza nos cartuchos, rtulos e bulas, das drogas, medicamentos e insumos farmacuticos, ressalvada a reproduo do smbolo da empresa. art. 94 - os dizeres de rotulagem, das bulas, etiquetas, prospectos ou quaisquer modalidades de impressos referentes aos produtos de que trata este regulamento, tero as dimenses necessrias fcil leitura visual, observado o limite mnimo de um milmetro de altura e redigido de modo a facilitar o entendimento do consumidor. 1o - os rtulos, as bulas, os impressos, as etiquetas, os dizeres e os prospectos mencionados neste artigo, contero obrigatoriamente: I - os nomes do produto, do fabricante, do estabelecimento de produo e o endereo deste. II - o nmero do registro precedido da sigla do rgo de vigilncia sanitria competente do ministrio da sade. art. 95 - tratando-se de drogas e medicamentos, os rtulos, bulas e impressos, contero ainda as indicaes teraputicas, as contra-indicaes e efeitos colaterais, e precaues, quando for o caso, a posologia, o modo de usar ou via de administrao, o trmino do prazo de validade, a exigncia de receita mdica para a venda, se

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Legislao Decreto federal n 79.094/77 (cont.)

Caput

Determinao sobre a bula houver, as prescries determinadas na legislao especfica quando o produto estiver submetido a regime especial de controle, e as necessrias ao conhecimento dos mdicos, dentistas e pacientes. 1o - as drogas e produtos qumicos e oficinais, destinados ao uso farmacutico, devero ostentar nos rtulos, os dizeres "farmacopia brasileira" ou a abreviatura oficial "farm. bras." 2o - as contra-indicaes, precaues e efeitos colaterais devero ser impressos em tipos maiores dos que os utilizados nas demais indicaes e em linguagem acessvel ao pblico. 3o - as drogas e os produtos qumicos e oficinais no enquadrados no 1o, mas, que constem da farmacopia estrangeira ou de formulrios admitidos pela comisso de reviso de farmacopia do ministrio da sade, tero nos rtulos a indicao respectiva. art. 96 - as bulas dos medicamentos somente podero fazer referncia ao dos seus componentes, devendo as indicaes teraputicas se limitarem estritamente a repetir as contidas nos termos do registro. art. 97 - nos rtulos e bulas dos medicamentos biolgicos vendidos sob receita mdica constaro ainda o mtodo de dosagem de sua potncia ou atividade e das provas de eficincia, o nmero de srie por partida da fabricao, e as condies de conservao, quando for indicado, de acordo com a natureza do produto. art. 98 - as bulas dos medicamentos destinados ao tratamento de doenas infecto-contagiosas, devero conter conselhos sobre as medidas de higiene recomendadas em cada caso. art. 99 - os medicamentos cuja composio contenha substncia entorpecente, devero ter nos rtulos e bulas, a indicao da denominao comum do mesmo e a respectiva dosagem. pargrafo nico - quando a substncia entorpecente for o pio ou a coca, dever ser mencionada nos rtulos e bulas a correspondente dose de morfina ou cocana. art. 101 - poder ser dispensada nos rtulos dos medicamentos a frmula integral ou de seus componentes ativos, desde que figurem nas bulas respectivas. art. 102 - os rtulos dos medicamentos homeopticos devero ostentar os dizeres "farmacopia homeoptica brasileira", e conter obrigatoriamente a escala e a dinamizao pertinentes, a via de administrao e forma farmacutica. Pargrafo nico - as bulas dos produtos homeopticos sero sucintas e restringir-se-o aos termos das indicaes teraputicas aprovadas.

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Legislao Caput Portaria n. 108, de 25 de julho de 1991

Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997

Institui roteiro para texto de bula de medicamentos, cujos itens devem ser rigorosamente obedecidos, quanto ordem e contedo.

Determinao sobre a bula III. a bula e a rotulagem dos produtos para hidratao oral devero seguir as seguintes determinaes. os produtos para reidratao e para manuteno/preveno devero ter bula especfica para cada caso, redigida de acordo com o roteiro institudo pela portaria n 65, de 28 de dezembro de 1984, da snvs-ms. Mesmo os produtos em p ou grnulos para reconstituio, vendidos em embalagem mltipla, devero ter includo uma bula, para orientao da farmcia e do consumidor atravs dos funcionrios da farmcia. - o item da bula informaes ao paciente deve ter alto contedo informativo e educativo, incluindo preceitos de higiene, estmulo ao aleitamento materno, preveno da desidratao e recuperao nutricional. recomendvel a incluso de ilustraes. no item da bula indicaes, podero ser indicados para reidratao e manuteno oral exclusivamente os produtos com teor de sdio igual a 90 meq/l. todos os produtos com teor de sdio entre 40 e 60 meq/l somente podero ser indicados para preveno da desidratao e manuteno da hidratao aps a fase de reidratao. as bulas devem incluir no item precaues, cuidados sobre o uso de solues orais com potssio se a funo renal estiver diminuda e, no item contra-indicaes, obstruo ou perfurao intestinal. a rotulagem dos produtos para reposio ou para manuteno, apresentados em p, solues concentradas para serem diludas, ou grnulos para diluio em gua, dever conter: instrues claras de preparo, se possvel com ilustraes, instrues de uso e conservao. se dispensados em embalagem individual (envelope, sachet, etc.) dever constar nesta, a composio do produto, bem como outros textos previstos na legislao. Portaria SVS n 110/97 art. 7, 8, 9 alterao Portaria SVS n 110/97 art. art 1 2 3 4 5 6 7 8 e 11 exigncias considerando que os textos de bulas de medicamentos com o(s) mesmo(s) princpio(s) ativo(s), devem conter a(s) mesma(s) indicao(es) teraputica(s) e demais informaes fundamentais; considerando que estas informaes fundamentais, relativas a um princpio ativo e respectiva classe teraputica, devem orientar adequadamente o paciente e o mdico; considerando a existncia de textos de bula insuficientes dispostos no mercado; considerando a lei 6.360/76 e o decreto 79.094/77, a portaria 65/86 e o cdigo de defesa do consumidor, resolve: art. 1 instituir roteiro para texto de bula de medicamentos, cujos itens devem ser rigorosamente obedecidos, quanto ordem e contedo.

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Legislao Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997 (cont.)

Caput

Determinao sobre a bula art. 2 sem prejuzo dos artigos 93, 94, 95 e 96, inclusive pargrafos e incisos do decreto n. 79.094/77, as bulas dos medicamentos contero obrigatoriamente i) identificao do produto a-nome do produto b- nome genrico c- formas farmacuticas e apresentaes d- uso peditrico ou adulto (em destaque) e- composies completas. ii) informao ao paciente obrigatria e uniforme, escrita em linguagem de fcil compreenso para o consumidor em geral a- ao esperada do medicamento b- cuidados de armazenamento - devero ser mencionadas orientaes especficas para a guarda do medicamento e cuidados de armazenamento antes e depois da abertura da embalagem e/ou preparo. c- prazo de validade - informar este prazo. alertar para os perigos do medicamento com o prazo de validade vencido. d- gravidez e lactao - incluir as frases informe seu mdico a ocorrncia de gravidez na vigncia do tratamento ou aps o seu trmino (fixando o prazo quando for o caso). informar ao mdico se est amamentando. e- cuidados de administrao - citar os cuidados especficos e incluir: siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento. f- interrupo do tratamento - incluir a frase no interromper o tratamento sem o conhecimento do seu mdico. citar as conseqncias quando for o caso. g- reaes adversas - incluir a frase informe seu mdico o aparecimento de reaes desagradveis(citar as mais importantes, por freqncia ou gravidade, quando for o caso. h- todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas- em destaque e tambm na embalagem externa. i- ingesto concomitante com outras substncias - (lcool, alimentos, etc...). j- contra-indicaes e precaues, informar o paciente sobre esses itens quando for o caso. incluir a frase informe seu mdico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do incio, ou durante o tratamento.

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Legislao Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997 (cont.)

Caput

Determinao sobre a bula k- quando for o caso, incluir a(s) frase(s): - no deve ser utilizado durante a gravidez e a lactao; - durante o tratamento o paciente no deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e ateno podem estar prejudicadas. l- riscos de automedicao: advertncia quanto aos riscos da automedicao em geral: no tome remdio sem o conhecimento do seu mdico, pode ser perigoso para a sade. iii) informao tcnica a) caractersticas - qumicas e farmacolgicas do medicamento com base no relatrio tcnico. b) indicaes - baseadas em aes farmacolgicas e no diagnsticos ou sintomas (podero ser usados diagnsticos na dependncia de concordncia da secretaria de vigilncia sanitria do ministrio da sade (svs/ms). c) contra-indicaes - baseadas em entidades clnicas nas quais o medicamento no pode ser utilizado. d) advertncias - colocar em destaque itens restritivos, quando for caso. e) interaes medicamentosas - e outras interaes, citando substncias ou grupos de substncias e no especialidades farmacuticos. f) reaes adversas/colaterais e alteraes de exames laboratoriais - citar pela ordem de gravidade (se possvel constar a incidncia) todas as reaes adversas comprovadas, utilizando sempre linguagem tcnica; substituir a frase no produz reaes adversas por ainda no so conhecidas a intensidade e freqncia das reaes adversas (citar as situaes mais comuns na informao ao paciente). g) posologia - dose e durao do tratamento, vias de administrao; quando for o caso, detalhar posologia para doenas especficas e situaes especiais (insuficincia renal ou heptica, etc..) sempre em linguagem tcnica. h) superdosagem - conduta na superdosagem e quando for o caso, nas reaes adversas graves - condutas gerais e especficas. i) pacientes idosos - advertncias e recomendaes sobre uso adequado do medicamento por pacientes idosos. j) produto novo - quando se tratar de produto novo devero ser acrescentados os dizeres: este produto um novo medicamento e embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana, quando corretamente indicado, podem ocorrer reaes adversas imprevisveis, ainda no descritas ou conhecidas, em caso de suspeita de reao adversa, o mdico responsvel deve ser notificado. k) produto restrito a hospitais - retirar o item ao paciente, com exceo do que se refere a armazenamento e

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Legislao Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997 (cont.)

Caput

Determinao sobre a bula prazo de validade. dever ser includa a frase: uso restrito a hospitais. iv) dizeres legais a- nmero de registro no MS. b- farmacutico responsvel e CRF. c- nome(s) da(s) empresa(s) (titular do registro e fabricante). d- endereo(s) da(s) empresa(s) (titular do registro e fabricante). e- nmero do CGC. f- receiturio (venda com ou sem prescrio, com reteno de receita, com notificao, etc..). notificao, etc..). g- demais dizeres legais vigentes. art. 3 a svs/ms elaborar dizeres de bula referentes a cada princpio ativo ou associaes e respectiva classe teraputica, classificados em: mnimos essenciais para os itens ii (e todos os subitens) e iii (subitens c, d, e, f, h, i) do art. 2, sendo vedado empresa omiti-los em seu texto de bula, entretanto ser permitido incorporar, ao texto proposto, novas informaes advindas do conhecimento cientfico; mximos para o subitens b e g do item iii, do art. 2, sendo vedado empresa acrescentar outras informaes alm daquelas propostas. os demais itens da bula que dependem das especificaes do produto, caber empresa elabor-los. art. 4 o texto de bula, conforme descrito no item anterior, ser publicado em d.o.u. e os interessados tero um prazo de 30 (trinta) dias para apresentarem contestao. art. 5 a contestao somente ser submetida a estudo desde que apontadas as razes fundamentadas, provenientes de referncias bibliogrficas reconhecidas. art. 6 aps a publicao do texto definitivo, as empresas tero 180 (cento e oitenta) dias para adequarem os textos de bulas de produtos j registrados, aos novos dizeres. art. 7 os novos textos de bula a que se refere o artigo anterior, uma vez adotados, devero ser encaminhados svs/ms, dentro do prazo estipulado no artigo anterior, como aprovao de que houve o cumprimento do determinado nesta portaria. art. 8 informaes, em carter adicional, quanto s caractersticas qumicas e farmacolgicas, quanto s advertncias, contra-indicaes, reaes adversas, interaes medicamentosas, precaues e novos cuidados na superdosagem, podero ser includas nas bulas, ainda que no constantes do texto publicado no d.o .u., independente de aprovao prvia pela SVS/MS. art.

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Legislao Portaria n. 110, de 10 de maro de 1997 (cont.)

Determinao sobre a bula 9 a empresa fica obrigada a informar a SVS/MS, num prazo de 30 (trinta) dias as informaes de carter restritivo de que trata o art.8, para que os textos publicados em d.o.u. sejam imediatamente atualizados. art. 11 enquanto no houver publicao do texto, conforme determina o art.3, as bulas aprovadas de medicamentos j registrados continuam em vigor, devendo contudo obedecer os itens descritos no art. 2 da presente portaria quanto ordem e contedo. Portaria n. 344, Aprova o art. 77, 80, 81, 82, 83, 84 de 12 de maio de regulamento da embalagem 1998 tcnico sobre art. 77 atribuio da secretaria de vigilncia sanitria do ministrio da sade a padronizao de bulas, rtulos e substncias e embalagens dos medicamentos que contenham substncias constantes das listas deste regulamento tcnico e de medicamentos suas atualizaes. sujeitos a controle art. 80 os rtulos de embalagens de medicamentos a base de substncias constantes das listas "a1"e "a2" especial. (entorpecentes) e "a3" (psicotrpicos), devero ter uma faixa horizontal de cor preta abrangendo todos os lados, na altura do tero mdio e com largura no inferior a um tero da largura do maior lado da face maior, contendo os dizeres: "venda sob prescrio mdica" - "ateno: pode causar dependncia fsica ou psquica". pargrafo nico. nas bulas dos medicamentos a que se refere o caput deste artigo dever constar obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "ateno: pode causar dependncia fsica ou psquica". art. 81 os rtulos de embalagens de medicamentos a base de substncias constantes das listas "b1" e "b2" (psicotrpicos), devero ter uma faixa horizontal de cor preta abrangendo todos seus lados, na altura do tero mdio e com largura no inferior a um tero da largura do maior lado da face maior, contendo os dizeres: "venda sob prescrio mdica" - "o abuso deste medicamento pode causar dependncia". pargrafo nico. nas bulas dos medicamentos a que se refere o caput deste artigo, dever constar, obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "o abuso deste medicamento pode causar dependncia". art. 82 nos casos dos medicamentos contendo a substncia anfepramona (lista "b2", psicotrpicosanorexgenos) dever constar, em destaque, no rtulo e bula, a frase: "ateno: este medicamento pode causar hipertenso pulmonar". art. 83 os rtulos de embalagens dos medicamentos a base de substncias constantes das listas "c1" (outras substncias sujeitas a controle especial), "c2" (retinides de uso tpico) "c4" (anti-retrovirais) e "c5"

Caput

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Legislao Caput Portaria n. 344, de 12 de maio de 1998 (cont.)

Determinao sobre a bula (anabolizantes) deste regulamento tcnico e de suas atualizaes, devero ter uma faixa horizontal de cor vermelha abrangendo todos os seus lados, na altura do tero mdio e com largura no inferior a um tero da largura do maior lado da face maior. 1 nas bulas e rtulos dos medicamentos a que se refere o caput deste artigo para as listas "c1" (outras substncias sujeitas a controle especial), "c4" (anti-retrovirais) e "c5" (anabolizantes), dever constar, obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "venda sob prescrio mdica"- "s pode ser vendido com reteno da receita". 2 nas bulas e rtulos dos medicamentos que contm substncias anti-retrovirais, constantes da lista "c4" deste regulamento tcnico e de suas atualizaes, dever constar, obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "venda sob prescrio mdica" - "ateno - o uso incorreto causa resistncia do vrus da aids e falha no tratamento". 3 nas bulas e rtulos dos medicamentos de uso tpico, manipulados ou fabricados, que contm substncias retinicas, constantes da lista "c2" deste regulamento tcnico e de suas atualizaes, dever constar, obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "venda sob prescrio mdica" - "ateno - no use este medicamento sem consultar o seu mdico, caso esteja grvida. ele pode causar problemas ao feto". 4 na face anterior e posterior da embalagem dos medicamentos a base da substncia misoprostol constante da lista c1 (outras substncias sujeitas a controle especial) deste regulamento tcnico dever constar obrigatoriamente, em destaque um smbolo de uma mulher grvida dentro do crculo cortado ao meio e as seguintes expresses inseridas na tarja vermelha: "ateno: uso sob prescrio mdica" "s pode ser utilizado com reteno de receita" "ateno: risco para mulheres grvidas" "venda e uso restrito a hospital". 5 nas bulas e rtulos do medicamento que contem misoprostol deve constar obrigatoriamente ao expresso: "ateno: risco para mulheres grvidas" "venda e uso restrito a hospital". art. 84 os rtulos de embalagens dos medicamentos de uso sistmico, a base de substncias constantes das listas "c2" (retinicas) deste regulamento tcnico e de suas atualizaes, devero ter uma faixa horizontal de cor vermelha abrangendo todos os seus lados, na altura do tero mdio e com largura no inferior a um tero da largura do maior lado da face maior, contendo os dizeres "venda sob prescrio mdica" - "ateno: risco para mulheres grvidas, causa graves defeitos na face, nas orelhas, no corao e no sistema nervoso do feto". pargrafo nico. nas bulas dos medicamentos a que se refere o caput deste artigo, dever constar,

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Legislao

Determinao sobre a bula obrigatoriamente, em destaque e em letras de corpo maior de que o texto, a expresso: "venda sob prescrio mdica" - "ateno: risco para mulheres grvidas, cau olharrr Portaria n. 802, Considerando a Art. 3 as empresas produtoras ficam obrigadas a informar, em cada unidade produzida para a venda final: de 08 de outubro necessidade de a. o nome do produto farmacutico - nome genrico e comercial; de 1998 garantir maior b. nome e endereo completo do fabricante/telefone do servio de atendimento ao consumidor; controle sanitrio c. nome do responsvel tcnico, nmero de inscrio e sigla do conselho regional de farmcia; na produo, d. nmero de registro no ministrio da sade conforme publicado em d.o.u., sendo necessrio somente os nove distribuio, primeiros dgitos; transporte e e. data de fabricao; armazenagem dos f. data de validade; produtos g. nmero de lote a que a unidade pertence; farmacuticos; h. composio dos produtos farmacuticos; Considerando que i. peso, volume lquido ou quantidade de unidades, conforme o caso; todo o segmento j. finalidade, uso e aplicao; envolvido na k. precaues, cuidados especiais. produo, 1 os estabelecimentos de distribuio, comrcio atacadista e de dispensao, comrcio varejista, devem distribuio, garantir a permanncia das informaes de cada produto, na forma especificada no caput deste artigo. transporte e 2 os estabelecimentos de distribuio e de dispensao, no podero aceitar a entrada de produtos armazenagem farmacuticos com especificaes incompatveis com as constantes do caput deste artigo. de medicamentos 3 nas bulas devero constar todos os itens constantes neste artigo, exceto os itens "e, f, e g". os itens de "a a responsvel g" devero constar obrigatoriamente na embalagem. solidrio pela identidade, eficcia, qualidade e segurana dos produtos farmacuticos, resolve:

Caput

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Legislao Decreto n 3.181, de 23 de setembro de 1999

Caput Regulamenta a lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que dispe sobre a vigilncia sanitria, estabelece o medicamento genrico, dispe sobre a utilizao de nomes genricos em produtos farmacuticos Resoluo RDC Dispe sobre o n 17, de 24 de registro de fevereiro de 2000 medicamentos fitoterpicos.

Determinao sobre a bula .art. 1 constaro, obrigatoriamente, das embalagens, rtulos, bulas, prospectos, textos, ou qualquer outro tipo de material de divulgao e informao mdica, referentes a medicamentos, a terminologia da denominao comum brasileira - dcb ou, na sua falta, a denominao comum internacional - dci.

6 Revalidao do registro de medicamentos fitoterpicos registrados at 31/01/1995 6.2 apresentar at 31.01.2001 os estudos sobre toxicidade do medicamento fitoterpico, de acordo com o item 2.2.7 desta Resoluo. Neste interstcio, as bulas e rtulos devem conter obrigatoriamente os seguintes dizeres: MEDICAMENTO EM ESTUDO PARA AVALIAO CIENTFICA DA TOXICIDADE E DAS INDICAES TERAPUTICAS". 6.3 apresentar at 31.01.2005 os estudos de comprovao da eficcia do medicamento fitoterpico, segundo o item 2.2.8 deste Regulamento; neste interstcio, as bulas e rtulos devem conter obrigatoriamente os seguintes dizeres: "MEDICAMENTO EM ESTUDO PARA AVALIAO CIENTFICA DAS INDICAES TERAPUTICAS". EMBALAGEM E BULA 7.1 Embalagem externa (cartucho ou etiqueta no caso de inexistncia de cartucho) 7.1.1 No deve conter dizeres que induzam automedicao, utilizao indevida do medicamento, ou referncias a "Medicamento Natural" ou congneres, que transmitam ao consumidor a idia de produto incuo

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Legislao Caput Resoluo RDC n 17, de 24 de fevereiro de 2000 (cont.)

Resoluo-RDC n 92, de 23 de outubro de 2000 (*)

Determinao sobre a bula ou possuidor de propriedades especiais. 7.1.2 A designao "MEDICAMENTO FITOTERPICO" deve ser utilizada. 7.1.3 Os medicamentos fitoterpicos tradicionais devem exibir a expresso "MEDICAMENTO FITOTERPICO TRADICIONAL". 7.1.4 Atender aos demais aspectos previstos na legislao especfica em vigor. 7.2 Na bula devero constar: 7.2.1 Nomenclatura botnica oficial (gnero, espcie, variedade, autor do binmio e famlia). 7.2.2 Parte utilizada da planta. 7.2.3 Composio do medicamento, indicando a relao real, em peso ou volume, da matria prima vegetal usada e a correspondncia em marcadores e/ou princpios ativos, quando conhecidos . 7.2.4 atender aos demais aspectos previstos na legislao especfica em vigor. 7.3 Conforme a indicao teraputica, o medicamento fitoterpico dever ser vendido somente sob prescrio mdica. A diretoria Considerando os arts. 7 e 8 do decreto n 3.181, de 1999, que regulamenta a lei n 9.787, de 1999; colegiada da Considerando a necessidade de estipular o fim do perodo de transio do nome comercial ou marca adotado agncia nacional como nome da empresa, anterior ao nome da substncia ativa; de vigilncia Considerando o disposto na lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976 e seu regulamento - decreto n 79.094, de sanitria, no uso 1977, e a lei n 6.480, de 1 de dezembro de 1977; da atribuio que Considerando a necessidade de se estabelecer critrios para rotulagem de todos os medicamentos; lhe confere o Considerando a necessidade de uma diferenciao das rotulagens entre os medicamentos genricos e os demais art.11, inciso iv do medicamentos; regulamento da Considerando que, de acordo com a lei n 9.787, de 1999 e com o decreto n 3.181, de 1999, os medicamentos anvs aprovado similares somente podero ser comercializados com nome comercial ou marca; pelo decreto n Considerando que as questes de rotulagem e embalagem interferem nos requisitos de segurana e combate 3.029, de 16 de fraudes em medicamentos; abril de 1999, em Considerando que a portaria anvs/ms n 802, de 1998, estabelece normas e critrios adicionais de segurana em reunio realizada embalagens e rotulagem de medicamentos, em 18 de outubro at. 2 todas as embalagens, rtulos, bulas, prospectos, textos e quaisquer materiais de divulgao e informao de 2000, mdica, referentes a medicamentos, devem ostentar no mesmo destaque e de forma legvel, localizado no

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Legislao Resoluo-RDC n 92, de 23 de outubro de 2000 (*) (cont.) Resoluo-RDC n 132, de 29 de maio de 2003

Caput

Resoluo-RDC n 133, de 29 de maio de 2003

Determinao sobre a bula mesmo campo de impresso, imediatamente abaixo do nome comercial ou marca, em tamanho igual a 50% destes, a denominao genrica da substncia ativa, empregando a denominao comum brasileira - dcb ou a denominao comum internacional - dci, ou na sua ausncia a denominao descrita no chemical abstract substance (cas), respeitando-se esta ordem de prioridade o e no sistema nervoso do feto Dispe sobre o I - do registro/cadastro registro de 2. no ato do protocolo de pedido de registro/cadastro de um medicamento dentro da esfera de abrangncia deste medicamentos regulamento, o proponente deve apresentar relatrio contendo as seguintes informaes tcnicas; especficos. a) dados gerais que devero constar na bula, esboo do "lay-out" de rtulo e embalagem, conforme a legislao vigente. No caso de apresentaes em gotas (solues orais e oftlmicas, emulses orais e suspenses orais, nasais e oftlmicas), deve ser determinado o nmero de gotas que corresponde a 1 ml, indicando-se a concentrao do frmaco por ml. 6. os fabricantes ou seus representantes que pretendam comercializar medicamentos isentos de registro ou medicamentos de registro especfico, produzidos em territrio estrangeiro, e importados a granel, na embalagem primria ou como produto terminado, alm dos dispositivos anteriores, tero que apresentar: i) todo material que compe o dossi do produto, tais como os relatrios de produo e controle de qualidade, as informaes contidas em rtulos, bulas e embalagens, devem estar em idioma portugus, atendendo legislao em vigor. os documentos oficiais em idioma estrangeiro usados para fins de registro/cadastro, expedidos pelas autoridades sanitrias, devero ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei III - das medidas do ps-registro/cadastro 5. todas as empresas, no primeiro semestre do ultimo ano do qinqnio de validade do registro/cadastro j concedido, devero apresentar os seguintes documentos para efeito de renovao a anvisa. f) a ltima verso de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. Dispe sobre o II - do registro registro de 2. no ato do protocolo de pedido de registro de um produto como medicamento similar, o proponente dever medicamento apresentar relatrio contendo as seguintes informaes tcnicas: similar e d outras a) dados gerais: texto de bula, esboo de "lay-out" de rtulo e embalagem, conforme a legislao vigente. com providncias relao bula dos medicamentos produzidos por laboratrios farmacuticos oficiais, estes devero seguir regulamentaes especficas. no caso de apresentaes em gotas (solues orais e oftlmicas, emulses orais e suspenses orais, nasais e oftlmicas), dever ser determinado o nmero de gotas que corresponde a 1 ml,

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Legislao Resoluo-RDC n 133, de 29 de maio de 2003 (cont.)

Caput

Resoluo-RDC n 134, de 29 de maio de 2003

Dispe sobre a adequao dos medicamentos j registrados Aprova o Regulamento Tcnico para Medicamentos Genricos.

Determinao sobre a bula indicando-se a concentrao do frmaco por ml.; 4. os fabricantes ou seus representantes que pretendam comercializar medicamentos similares produzidos em territrio estrangeiro, e importados a granel, na embalagem primria ou como produto terminado, alm dos dispositivos anteriores, tero que apresentar h) todo material que compe o dossi do produto, tais como os relatrios de produo e controle de qualidade, as informaes contidas em rtulos, bulas e embalagens, devem estar em idioma portugus, atendendo legislao em vigor. os documentos oficiais em idioma estrangeiro usados para fins de registro, expedidos pelas autoridades sanitrias, devero ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei. III - das medidas do ps registro 4. todas as empresas, no primeiro semestre do ultimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido, devero apresentar os seguintes documentos para efeito de renovao a anvisa: e) a ltima verso de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. nico o enquadramento dos produtos conforme o caput deste artigo d direito a no apresentar testes de equivalncia farmacutica e biodisponibilidade relativa neste momento, e ter destaque no compndio de bulas de medicamentos da ANVISA

Resoluo-RDC n 135, de 29 de maio de 2003(*)

III - documentao para registro a) o processo para solicitao de registro de medicamentos genricos nacionais e importados dever ser composto pela documentao descrita a seguir, sendo vedada a anlise de processos com documentao incompleta. 10. modelo de bula, rtulo e cartucho. as informaes contidas na bula do medicamento genrico no podem ser inferiores quelas contidas na bula do medicamento de referncia, reservando-se anvisa o direito de exigir a complementao de dados sempre que houver recomendao tcnica. deve estar anexa ao processo cpia da bula do medicamento de referncia V - medidas ps-registro 4. critrios e condies para renovao de registro 4.6. cpia da ltima verso da bula que acompanha o produto em suas embalagens comerciais;

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Legislao Resoluo-RDC n 136, de 29 de maio de 2003

Caput Dispe sobre o registro de medicamento novo.

Resoluo-RDC n 137, de 29 de maio de 2003

Determinao sobre a bula II - do registro 2. no ato do protocolo de pedido de registro de um produto como medicamento novo, o proponente dever apresentar relatrio tcnico contendo as seguintes informaes: a) dados gerais: texto de bula, esboo de "lay-out" de rtulo e embalagem, conforme a legislao vigente. no caso de apresentaes em gotas (solues orais e oftlmicas, emulses orais e suspenses orais, nasais e oftlmicas), dever ser determinado o nmero de gotas que corresponde a 1 ml, indicando-se a concentrao do frmaco por ml; 3. os fabricantes ou seus representantes que pretendam importar medicamentos novos, alm dos dispositivos anteriores, tero que d) apresentar comprovante de registro emitido pela autoridade sanitria de um pas onde esteja localizada a empresa e o respectivo texto de bula. a falta deste documento no impedir a submisso, mas impedir a aprovao final. i) todo material que compe o dossi do produto, tais como os relatrios de produo e controle de qualidade, as informaes contidas em rtulos, bulas e embalagens, devem estar em idioma portugus, atendendo legislao em vigor. os documentos oficiais em idioma estrangeiro usados para fins de registro, expedidos pelas autoridades sanitrias, devero ser acompanhados de traduo juramentada na forma da lei III - das medidas do ps registro 4. todas as empresas, no primeiro semestre do ultimo ano do qinqnio de validade do registro j concedido, devero apresentar os seguintes documentos para efeito de renovao anvisa: e) a ltima verso de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais. Autoriza, apenas, considerando que as informaes contidas nas bulas e embalagens so de suma importncia para os o profissionais prescritores e usurios a respeito das caractersticas de determinado frmaco, inclusive registro/renovao advertncias de uso; de registro de considerando que interesse da anvisa complementar os contedos de bulas e das embalagens das diversas medicamentos classes de medicamentos comercializados no pas com vistas a dar maior qualidade e segurana aos usurios e pertencentes s prescritores ; classes/ princpios considerando que diversas classes de medicamentos comercializados amplamente no pas merecem ativos, s se as advertncias anotaes especiais objetivando proteger os pacientes; bulas e considerando a necessidade de harmonizar os dizeres contidos nas bulas e embalagens dos medicamentos;

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Caput embalagens contiverem a advertncia pertinente

Determinao sobre a bula adota a seguinte resoluo e eu, diretor-presidente, determino a sua publicao art. 1 o registro/renovao de registro de medicamentos pertencentes s classes/ princpios ativos relacionadas em anexo, s sero autorizados se as bulas e embalagens contiverem a advertncia pertinente, conforme relao anexa. Anexo os medicamentos cuja formulao exija advertncias especficas devero fazer const-las em suas bulas e embalagens, obrigatoriamente, com dimenses que permitam fcil leitura, em destaque e seguindo os modelos de frases listados nos itens abaixo: 1. os medicamentos base de cido brico e seus derivados, destinados ao uso adulto, apresentar em sua bulas e rotulagem de embalagens primrias e secundrias, as advertncias: 1.1. "no poder ser aplicado em grandes reas do corpo, quando existirem leses de qualquer tipo, feridas ou queimaduras". 1.2. "produto de uso exclusivo em adultos. o uso em crianas representa risco sade". 2. os produtos contendo acitretina em suas formulaes, apresentar na bula as seguintes advertncias: 2.1 "a acitretina um composto altamente teratognico proibida sua utilizao em mulheres grvidas. no deve ser utilizado em mulheres com potencial para engravidar, portanto necessrio que se utilizem mtodos contraceptivos eficazes 30 dias antes, durante e trs anos aps o trmino do tratamento". 2.2. "a doao de sangue absolutamente contra-indicada durante e at dois anos aps o trmino do tratamento com acitretina" 2.3. "o uso concomitante de lcool durante e at dois meses aps o tratamento com acitretina potencializa a formao de etretinato, agente altamente teratognico". 3. os produtos polivitamnicos destinados a crianas com idade inferior a 12 anos ou de uso peditrico, que apresentem uma concentrao mxima de etanol no superior a 0.5% em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens primrias e secundrias a advertncia: "contm 0.5% de etanol". 4. os produtos polivitamnicos destinados ao uso adulto que apresentem uma concentrao de etanol no superior a 2,0% em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens primrias e secundrias a advertncia: "produto de uso exclusivo em adultos. o uso em crianas representa risco sade". 5. os produtos de uso tpico contendo cnfora em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens primrias e secundrias a advertncia: "este medicamento no deve ser utilizado em crianas

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Caput

Determinao sobre a bula menores de 2 anos de idade". 6. os produtos contendo cetorolaco em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "a durao do tratamento base de cetorolaco se restringir a: via oral : no deve ser superior a 5 dias; injetvel: no deve ser superior a 2 dias as doses se restringiro a: dose mxima para jovens : 90 mg/dia dose mxima para idosos: 60 mg/dia." 7. os produtos contendo clozapina em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "a clozapina pode produzir agranulocitose (diminuio do nmero das clulas de defesa do sangue) e portanto requer controles hematolgicos peridicos. recomenda-se que a freqncia da contagem de glbulos brancos seja semanal nos seis primeiros meses de tratamento e quinzenal aps esses seis primeiros meses. este medicamento no deve ser utilizado para pacientes com diagnstico de desordens psicticas severas que no responderam a outros neurolpticos." 8. os produtos contendo ciproterona em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilncia mdica estrita e acompanhado por controles peridicos da funo heptica (bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (txico para o fgado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento. este medicamento no aprovado para uso como anticoncepcional." 9. os produtos contendo vasodilatadores perifricos em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "a eficcia deste medicamento depende da capacidade funcional do paciente." 10. os produtos de uso peditrico contendo cido acetilsaliclico em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens primrias e secundrias a advertncia: "crianas ou adolescentes no devem usar esse medicamento para catapora ou sintomas gripais antes que um mdico seja consultado sobre a sndrome de reye, uma rara, mas grave doena associada a esse medicamento". 11. os produtos contendo o excipiente corante amarelo tartrazina (fdc n 5) em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias a advertncia: "este produto contm o corante amarelo de tartrazina que pode causar reaes de natureza alrgica, entre as quais asma brnquica, especialmente em pessoas alrgicas ao cido acetilsaliclico". 12. os produtos contendo clemastina e promelizina em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "este

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Caput

Determinao sobre a bula medicamento no deve ser utilizado em crianas menores de 3 anos de idade." 13. os produtos contendo sedativos da tosse e expectorantes em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias a advertncia: "este medicamento no deve ser utilizado em crianas menores de 2 anos de idade". 13.1. para os sedativos da tosse com codena em sua frmula, devero incluir na bula a seguinte expresso: "este medicamento contm narctico capaz de causar dependncia fsica e psquica com uso prolongado." 14. os produtos contendo o excipiente glten em suas formulaes, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias uma das seguintes advertncias: 14.1. "ateno portadores de doena celaca ou sndrome celaca: contm glten". 14.2. "ateno: este medicamento contm glten e, portanto, contra-indicado para portadores de doena celaca ou sndrome celaca." 15. os produtos de uso peditrico contendo cidos flufenmico e mefenmico em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "o tratamento no deve se prolongar por mais de 7 dias." 16. os produtos contendo o excipiente sacarose, ou outros sacardeos prejudiciais aos diabticos, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias uma das seguintes advertncias: 16.1. "ateno diabticos: contm acar". 16.2. "ateno: este medicamento contm acar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes." 17. os produtos adicionados de edulcorantes artificiais contendo fenilalanina, apresentar na bula e rotulagem das embalagens primria e secundria a advertncia: "ateno fenilcetonricos: contm fenilalanina" 18. os medicamentos que contenham noretisterona e medroxiprogesterona em suas frmulas, apresentar na bula a advertncia: "este medicamento pode interromper a menstruao por perodo prolongado e/ou causar sangramentos intermenstruais severos." 19. os medicamentos que contenham nitroimidazol em suas frmulas, apresentar na bula a advertncia: "a substncia nitroimidazol produziu o aparecimento de cncer em experimentao com animais, portanto deve ser considerado como potencialmente perigoso a seres humanos." 20. os medicamentos que contenham paracetamol em suas frmulas, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias a advertncia: "no use outro produto que contenha paracetamol". 21. os medicamentos a base de diclofenaco sdico e potssico, apresentar na bula a advertncia: "no indicado

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Caput

Determinao sobre a bula para crianas abaixo de 14 anos, com exceo de casos de artrite juvenil crnica" 21.1. os medicamentos injetveis a base de diclofenaco sdico e potssico, apresentar na bula e rotulagem das embalagens secundrias a advertncia: "ateno: aplicar exclusivamente no glteo. no injetar no brao.." 22. os medicamentos a base de ansiolticos (com exceo da ipsapirona), anti-histamnicos (com exceo da antazolina e da pentigetida), anti-psicticos, analgsicos opiides, antidepressivos (com exceo da amineptina, da dibenzepina e da sibutramina), apresentar na bula a advertncia: "durante o tratamento, o paciente no deve dirigir veculos ou operar mquinas, pois sua habilidade e ateno podem estar prejudicadas." 23. os produtos que contenham tacrina em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilncia mdica estrita e acompanhado por controles peridicos da funo heptica (bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (txico para o fgado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento." 24. os medicamentos que contenham tolrestat em suas frmulas, apresentar na bula a advertncia: "este medicamento requer uso cuidadoso, sob vigilncia mdica estrita e acompanhado por controles peridicos da funo heptica (bilirrubinas e transaminases) por causar hepatotoxicidade (txico para o fgado) aos 8, 15, 30 e 90 dias de tratamento." 25. os medicamentos que contenham imunossupressores em suas frmulas, apresentar na bula a advertncia: "medicamentos imunossupressores podem ativar focos primrios de tuberculose. os mdicos que acompanham pacientes sob imunossupresso devem estar alertas quanto possibilidade de surgimento de doena ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnstico precoce e tratamento." 26. os produtos contendo ribavarina, lovastatina, flurastatina, provastatina, sinvastatina, aminopterina, glicerol iodinado, etretinato, leuprolide, fenciclidina, quazepam, temazepam, triazolam, chenodiol, danazol, mifepristona, radiofrmacos, estrgenos e progestgenos. em suas formulaes, apresentar na bula a advertncia: "este medicamento causa malformao ao bebe durante a gravidez." 27. Os medicamentos sujeitos a controle especial cuja formulao exija advertncias especficas devero fazer const-las em suas embalagens primrias e secundrias com dimenses que permitam fcil leitura em destaque e seguindo os modelos de frases listados nos itens abaixo: 27.1. na face anterior e posterior da embalagem secundria dos medicamentos a base da substncia misoprostol, constante da lista "c1" (outras substncias sujeitas a controle especial) da portaria svs/ms n 344/98, e suas atualizaes deve exibir obrigatoriamente e em destaque, um smbolo de uma mulher grvida dentro de um

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Caput

Determinao sobre a bula crculo cortado ao meio, e as seguintes expresses, inseridas na faixa vermelha: "ateno: uso sob prescrio mdica" - "ateno: risco para mulheres grvidas" - "venda e uso restritos a hospital". 27.1.1. nos rtulos de medicamentos que contm misoprostol deve constar obrigatoriamente a expresso: "ateno: risco para mulheres grvidas" - "venda e uso restritos a hospital". 27.2. nos rtulos dos medicamentos de uso tpico, manipulados ou fabricados, que contm substncias retinicas, constantes da lista "c2" da portaria svs/ms n 344/98, e suas atualizaes, devem constar, obrigatoriamente, em destaque, as expresses: "venda sob prescrio mdica" - "ateno - risco para mulheres grvidas. pode causar problemas ao feto". 27.3. os rtulos de embalagens dos medicamentos de uso sistmico, a base de substncias constantes das listas "c2" (retinicas) da portaria svs/ms n 344/98, e suas atualizaes, devem ter os seguintes dizeres na faixa vermelha: "venda sob prescrio mdica" - "ateno: risco para mulheres grvidas, causa graves defeitos na face, nas orelhas, no corao e no sistema nervoso do feto". 27.4. nos rtulos dos medicamentos que contm substncias antiretrovirais, constantes da lista "c4" portaria svs/ms n 344/98, e suas atualizaes devem constar, obrigatoriamente, em destaque, as expresses: "venda sob prescrio mdica" - "ateno - o uso incorreto causa resistncia do vrus da aids e falha no tratamento". 27.5. os rtulos das embalagens dos medicamentos contendo as substncias da lista "c3" (imunossupressoras) da portaria svs/ms n 344/98, e suas atualizaes e do medicamento talidomida devem seguir as regras dos itens abaixo. 27.5.1. a embalagem primria de acondicionamento do produto farmacutico talidomida deve ter imprimido em cor preto pantone processo black c em destaque, de forma legvel e clara, o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo cortado por um "x" indicativo de proibio tendo ao lado os dizeres: 27.5.2. "proibido para mulheres em idade de ter filhos". 27.5.3. "pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas". 27.6. a embalagem secundria do medicamento talidomida deve ser apresentada na cor branca, obedecendo as seguintes especificaes: 27.6.1. frente 27.6.1.2. conter a identificao do produto gravada em letras vermelhas. 27.6.1.3. conter texto em letras legveis, de no mnimo 2 mm de altura, obedecendo proporcionalidade. devem

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Caput

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Determinao sobre a bula ainda, guardar entre si, as devidas propores de distncia, indispensveis sua fcil leitura e em destaque gravado em letras pretas "talidomida pode causar o nascimento de crianas sem braos e sem pernas - no deixe que isto acontea na sua famlia" 27.6.1.4. conter o desenho indicativo (pictograma) de um rosto de mulher tomando o medicamento inserido em um crculo de no mnimo 20 mm de dimetro, cortado por um "x" vermelho indicativo de proibio. 27.6.1.5. conter uma faixa inclinada de cor preta abrangendo a frente do cartucho com o seguinte texto gravado em letras brancas e legveis: "proibido para mulheres em idade de ter filhos", em letras pretas e legveis constar: "uso sob prescrio mdica". 27.6.2.1. deve conter as seguintes informaes de maneira clara e legvel, de no mnimo 2 mm de altura, obedecendo proporcionalidade. devem ainda, guardar entre si, as devidas propores de distncia, indispensveis sua fcil leitura e em destaque: identificao e concentrao do produto gravadas em letras vermelhas. gravao em letras vermelhas do texto: "este medicamento s seu. no passe para ningum". espao delimitado para anotaes do nome do usurio, dose, horrio da tomada do medicamento, durao do tratamento e data. Gravao em letras pretas do texto: "este medicamento no provoca aborto e no evita filhos"Dispe sobre o Art. 5 as empresas detentoras de registro de produtos que necessitem alterao de enquadramento na categoria enquadramento na de venda para adequao a esta resoluo, devero fazer no momento da primeira renovao apresentando a categoria de venda documentao necessria para alterao de rotulagem e texto de bula de acordo com a legislao vigente. de medicamentos Adota definies, instrues ou avisos que favorecem o uso correto, prudente e seguro do medicamento, para Art. 1 Para os efeitos desta resoluo, alm das definies estabelecidas nos incisos I, II, III, IV, V e VII do art. 4 da Lei n 5.991 de 17 de dezembro de 1973, do art. 3 da Lei n 6.360 de 23 de setembro de 1976 e da Lei n 9.787 de 10 de fevereiro de 1999, sero adotadas as definies descritas abaixo. Advertncias: instrues ou avisos que favorecem o uso correto, prudente e seguro do medicamento, para prevenir um agravo sade, mas que, no necessariamente, o contra-indique. Bula para o profissional de sade: documento legal sanitrio que contm informaes tcnico-cientficas e orientadoras sobre medicamentos para o seu uso racional, as quais so disponibilizadas aos profissionais de

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Caput prevenir um agravo sade, mas que, no necessariamente, o contra-indique considerando que as informaes relativas a um medicamento e a respectiva classe teraputica devem orientar adequadamente o paciente e o profissional de sade, em prol do uso racional de medicamentos;con siderando que os textos de bula de medicamentos no mercado devem ser reavaliados, em face da heterogeneidade das informaes para o paciente e para os profissionais de

Determinao sobre a bula sade. Bula para o paciente: documento legal sanitrio que contm informaes tcnico-cientficas e orientadoras sobre medicamentos, as quais so disponibilizadas aos usurios em linguagem apropriada, ou seja, de fcil compreenso; nos estabelecimentos com atividade de dispensao de medicamentos, conforme lei vigente. Bulrio Eletrnico da ANVISA: banco de dados eletrnico que contm textos de bula de medicamentos e outras informaes sobre educao em sade. Contra indicao: qualquer condio de sade, relativa a uma doena ou ao doente, que leva a uma limitao do uso do medicamento contra-indicao relativa), ou at a no utilizao (contra-indicao absoluta). Caso essa condio no seja observada, poder aca graves efeitos nocivos a sade do usurio do medicamento. Compndio de Bulas de Medicamentos (CBM): publicao anual do conjunto de bulas de medicamentos comercializados, editada pela ANVISA, e com os contedos da bula para o paciente e da bula para o profissional de sade. Grupos de risco: sub-grupo da populao que apresenta caractersticas comuns, tais como: lactentes, diabticos, alrgicos a um ou mais componentes de formulao farmacutica, cardiopatas, renais crnicos, que necessitam ateno mdica especial ao utilizar um medicamento. Interao medicamentosa: uma resposta farmacolgica ou clnica, causada pela combinao de medicamentos, diferente dos efeitos de dois medicamentos dados individualmente. O resultado final pode aumentar ou diminuir os efeitos desejados e, ou, os eventos adversos. Podem ocorrer entre medicamentomedicamento, medicamento-alimentos, medicamento-exames laboratoriais e medicamento-substncias qumicas. A confiabilidade dos resultados dos exames laboratoriais pode ser afetada por sua interao com medicamentos. Memento teraputico: conjunto de informaes tcnico-cientficas orientadoras sobre medicamentos para o seu uso racional, editado pelos laboratrios oficiais, disponibilizado aos profissionais de sade. Reao adversa a medicamentos: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no-intencional, e que ocorra nas doses normalmente utilizadas, em seres humanos, para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas; ou para a modificao de uma funo rretar pelos laboratrios oficiais, disponibilizado aos profissionais de sade. Reao adversa a medicamentos: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no-intencional, e

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Caput sade;adota a seguinte Resoluo e eu Diretor-Presidente determino a sua publicao:

Determinao sobre a bula que ocorra nas doses normalmente utilizadas, em seres humanos, para profilaxia, diagnstico e tratamento de doenas; ou para a modificao de uma funo fisiolgica. Forma e contedo das bulas Art. 2 Sem prejuzos do disposto nos artigos 93, 94, 95 e 96, do Decreto n 79094/77, as bulas devero apresentar letra de tamanho mnimo 1,5 milmetros e seguir a seqncia do contedo preconizado abaixo: I) Identificao do medicamento Nome comercial ou marca do medicamento. Denominao genrica dos princpios ativos, utilizando a Denominao Comum Brasileira - DCB ou, em sua ausncia, a Denominao Comum Internacional - DCI, ou ainda, Chemical Abstract Service - CAS. Para fitoterpicos, usar a nomenclatura oficial botnica Formas farmacuticas, vias de administrao e apresentaes comercializadas. Inserir a frase "Uso peditrico e, ou, adulto", em destaque. Composio: descrio qualitativa e quantitativa (indicar equivalncia sal-base) para os princpios ativos, e qualitativa (indicando o nome da substncia) para os demais componentes da formulao. Peso, volume lquido ou quantidade de unidades, conforme o caso. II) Informaes ao paciente As informaes ao paciente so obrigatrias e devem ser escritas em linguagem acessvel, de acordo com as terminologias preconizadas pela Classificao Internacional de Doenas, CID 10, ao referir sinais, sintomas e doenas. O texto deve ser de fcil compreenso para o paciente e pode ser na forma de perguntas e respostas, contendo as seguintes orientaes em destaque: 1. Ao do medicamento ou Como este medicamento funciona? Descrever as aes farmacolgicas de forma sumarizada. Informar o tempo mdio estimado do incio da ao farmacolgica do medicamento. 2. Indicaes do medicamento ou Por que este medicamento foi indicado? Descrever as indicaes do uso do medicamento. 3. Riscos do medicamento ou Quando no devo usar este medicamento? Descrever as contra-indicaes, advertncias, precaues e principais interaes medicamentosas, inclusive com alimentos e testes laboratoriais. Salientar risco de uso por via de administrao no recomendada. Incluir restries a grupos de risco. Incluir as frases de alerta de acordo com o Guia para "Frases de Alerta Associadas

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Caput

Determinao sobre a bula s Categorias de Risco de Frmacos Destinados s Mulheres Grvidas". Incluir as seguintes expresses com destaque: "Este medicamento contra-indicado na faixa etria _____." ou "No h contra-indicao relativa a faixas etrias"; "Informe ao mdico ou cirurgio-dentista o aparecimento de reaes indesejveis"; No use medicamento sem o conhecimento do seu mdico. Pode ser perigoso para a sua sade" (para os medicamentos vendidos sob prescrio mdica). 4. Modo de uso ou Como devo usar este medicamento? Descrever o aspecto fsico e caractersticas organolpticas do produto. Descrever como usar o medicamento. Indicar a posologia descrevendo a dose para cada forma farmacutica com as respectivas instrues de uso, intervalos de administrao, durao do tratamento, bem como suas vias de administrao. Detalhar posologia para doenas especficas e situaes especiais, quando for o caso. Descrever a conduta necessria caso haja esquecimento de administrao (dose omitida), quando for o caso. Incluir as seguintes expresses com destaque: "Siga a orientao de seu mdico, respeitando sempre os horrios, as doses e a durao do tratamento", para os medicamentos vendidos sob prescrio mdica; "No interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu mdico", para os medicamentos vendidos sob prescrio mdica; "Siga corretamente o modo de usar. No desaparecendo os sintomas, procure orientao mdica ou de seu cirurgio-dentista", para os medicamentos isentos de prescrio mdica; "No use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento" e "Este medicamento no pode ser partido ou mastigado", para comprimidos revestidos, medicamentos com liberao controlada, cpsulas, drgeas e plulas. 5. Reaes adversas ou Quais os males que este medicamento pode causar? Citar as reaes adversas mais importantes por ordem de freqncia ou gravidade. Incluir a seguinte expresso com destaque: "Ateno: este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico". Esta frase dever ser includa durante os primeiros cinco anos de uso de um medicamento novo, em condies

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Determinao sobre a bula normais de comercializao ou dispensao 6. Conduta em caso de superdose ou O que fazer se algum usar uma grande quantidade deste medicamento de uma s vez? Descrever os sintomas que caracterizam a superdose e o que fazer antes de procurar socorro mdico. 7. Cuidados de conservao e uso ou Onde e como devo guardar este medicamento? Descrever cuidados especficos para a guarda do medicamento e armazenamento antes e depois da abertura da embalagem ou preparo. Incluir as seguintes expresses com destaque: "Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianas"; "Este medicamento, depois de aberto, somente poder ser consumido em___dias", para medicamentos que uma vez abertos, sofram reduo de sua estabilidade antes do final de seu prazo de validade original. III) Informaes tcnicas aos profissionais de sade As informaes aos profissionais de sade so obrigatrias e devem estar de acordo com as terminologias preconizadas pela Classificao Internacional de Doenas, CID 10, ao referir sinais, sintomas e doenas. 1. Caractersticas farmacolgicas Descrever o medicamento com as suas propriedades farmacolgicas (farmacodinmicas e farmacocinticas) fundamentadas tcnico-cientificamente. 2. Resultados de eficcia Citar a porcentagem de cura ou preveno do grupo interveno e o grupo de comparao, quando disponveis, citando a referncia bibliogrfica. Na inexistncia destes dados, justificar para a ANVISA. 3. Indicaes Descrever as indicaes teraputicas devidamente registradas na ANVISA. 4. Contra indicaes Descrever as contra-indicaes. 5. Modo de usar e cuidados de conservao depois de aberto Descrever as condies de conservao, modo correto do preparo, manuseio e aplicao; informe a via de administrao correta. 6. Posologia Dose e durao do tratamento, dose mxima diria, vias de administrao; detalhar a posologia para doenas especficas e situaes especiais, quando for o caso. Descrever a conduta necessria caso haja esquecimento de

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Determinao sobre a bula administrao (dose omitida), quando for o caso. Detalhar a equivalncia em peso entre o composto qumico da apresentao farmacutica com a substncia terapeuticamente ativa. Incluir a seguinte expresso com destaque somente para medicamentos similares, quando for o caso: "Ateno: este medicamento um similar que passou por testes e estudos que comprovam a sua eficcia, qualidade e segurana, conforme legislao vigente". 7. Advertncias Descrever as advertncias, recomendaes sobre uso adequado do medicamento e restries. Salientar risco de uso por via de administrao no recomendada. Incluir ajuste de dose, para pacientes idosos e outros grupos de risco. Indicar a categoria de risco na gravidez, incluindo as frases de alerta de acordo com o Guia para "Frases de Alerta Associadas s Categorias de Risco de Frmacos Destinados s Mulheres Grvidas". 8. Uso em idosos, crianas e outros grupos de risco Descrever as advertncias e recomendaes sobre o uso adequado de medicamentos por grupos de risco 9. Interaes medicamentosas Informar, em ordem de gravidade e, ou, freqncia as interaes medicamentosas com alimentos, exames de laboratrio, outros medicamentos, tabaco, lcool, alm de incompatibilidades, com especificao das substncias ou grupos de substncias, quando aplicvel. Para medicamentos novos, descrever interaes potenciais. 10. Reaes adversas a medicamentos Informar em ordem de gravidade e, ou, freqncia as reaes adversas. Incluir a seguinte expresso com destaque: "Ateno: este um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficcia e segurana aceitveis para comercializao, efeitos indesejveis e no conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu mdico". Esta frase dever ser includa durante os primeiros cinco anos de uso de um medicamento novo, em condies normais de comercializao ou dispensao. 11. Superdose Descrever as condutas gerais e especficas na superdose. 12. Armazenagem Descrever condies de ambiente para conservao do produto para estocagem. IV) Dizeres legais

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Caput

Determinao sobre a bula Nmero do registro na ANVISA/MS; facultado descrever somente os nove primeiros dgitos Farmacutico responsvel e respectivo nmero de inscrio no Conselho Regional de Farmcia da Unidade Federativa. Nome completo e endereo do fabricante e do titular do registro. Cadastro Nacional de Pessoa Jurdica, CNPJ. Telefone do Servio de Atendimento ao Consumidor da empresa. Incluir os seguintes dizeres, quando for o caso: "Uso restrito a hospitais"; "Venda sob prescrio mdica"; "Dispensao sob prescrio mdica" (para laboratrios oficiais) e "Proibida a venda ao comrcio". Art. 3 Qualquer frase obrigatria a ser inserida no texto de bula direcionado ao paciente, deve apresentar modificao em sua redao a fim de facilitar o entendimento por parte do usurio do medicamento. O contedo no pode ser alterado a ponto de comprometer a informao. Art. 4 permitido utilizar duas ou mais logomarcas de empresas fabricantes de medicamentos em bulas, desde que esta solicitao j tenha sido aprovada no ato do registro ou em alterao de rotulagem de ps-registro. Art. 5 Os dizeres de bulas de medicamentos sujeitos a legislao sanitria especfica seguiro o que ela prev, sem prejuzo do disposto nesta resoluo. Pargrafo nico. Para os medicamentos importados, observar o disposto no pargrafo 2 do artigo 12 do Decreto 79094/77. Art. 6 Os textos de bula dos produtos farmacuticos com apresentao lquida para uso sistmico, devero conter na descrio Modo de uso (item II do artigo 2) e Posologia (item III do artigo 2), a dose expressa em unidade de peso do medicamento/kg corpreo e, ou, unidade de peso do medicamento/superfcie corporal e a concentrao do(s) medicamento(s) por unidade de volume, ou seja, unidade de peso do(s) medicamento(s) por um (1) mililitro (ml). 1 Para medicamentos que utilizam Unidades Internacionais (UI) podero ser descritos UI do frmaco/kg corpreo e, ofrmaco/superfcie corporal, na posologia. 2 Todos produtos farmacuticos com apresentao lquida em gotas devero apresentar, com destaque, na bula, a equivalncia de gotas para cada mililitro.

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Caput

Determinao sobre a bula 3 Em caso de soluo concentrada ou em p, o procedimento para reconstituio e, ou, diluio, antes da administrao e o volume final do medicamento devero ser includos, com detalhe. 4 Para injetveis liofilizados e p para reconstituio de uso oral, informar o (s) diluente (s) e o perodo de uso, aps a diluio, por condio de conservao. Art. 7 Os textos de bula dos medicamentos com apresentao em formulaes de liberao controlada para absoro transdrmica, de acordo com o artigo 5 devero conter, na descrio Modo de Uso (item II do artigo 2) e Posologia (item III do artigo 2), a concentrao do produto ativo, em cada unidade posolgica e a dose mdia absorvida pelo paciente, por unidade de tempo. Do perodo de atualizao de acordo com a nova forma e contedo das bulas do medicamento padro para texto de bula u, UI do Art. 8 Em at cento e oitenta (180) dias, a partir da data de republicao desta resoluo, as empresas que tenham medicamentos que constem na "Lista de medicamentos padro para texto de bula", devem encaminhar, ANVISA, as bulas dos seus medicamentos comercializados, com as informaes descritas no artigo 2 dessa resoluo, e declarando seu status de venda de acordo com a legislao vigente, acompanhadas de documentos e formatos explicitados nos pargrafos deste artigo. 1 As bulas referenciadas no caput deste artigo, devero ser encaminhadas em formato eletrnico conforme Guia de Submisso Eletrnica de Bulas, disponvel no portal da ANVISA. Todas as informaes enviadas por meio do Sistema de Gerenciamento Eletrnico de Bulas e inclusive a atualizao de dados cadastrais, so de inteira responsabilidade da empresa. 2 Deve-se acompanhar um documento declaratrio de venda, correspondente aos ltimos doze (12) meses, que dever conter os nmeros das notas fiscais, com respectiva relao de estabelecimentos compradores, at um mximo de trs (3) notas, por forma farmacutica do produto. As excees sero avaliadas isoladamente. 3 A empresa titular do registro do medicamento padro para texto de bula, que tenha obtido o primeiro registro em outro pas, antes que no Brasil, dever encaminhar a cpia da bula mais recente registrada naquele pas com traduo juramentada, quando o idioma no for o ingls nem o espanhol, sem suprimir ou alterar as informaes do texto de bula, originalmente aprovado pela autoridade sanitria do pas em questo. As alteraes implementadas na bula do pas do primeiro registro, sero encaminhadas ANVISA acompanhadas da traduo da atualizao, sob responsabilidade legal e tcnica da empresa, para anlise dessa Agncia. Estes

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Caput

Determinao sobre a bula encaminhamentos sero eletrnicos, de acordo com as instrues contidas no Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. 4 A empresa titular do registro do medicamento padro para texto de bula, registrado primeiramente no Brasil, dever encaminhar a cpia da bula atualizada de acordo com esta resoluo apontando as referncias bibliogrficas de revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts, Biological Abstracts), devidamente indicadas no corpo do texto. Este encaminhamento ser eletrnico de acordo com as instrues contidas no Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. 5 A "Lista de medicamento padro para texto de bula", acessvel pelo portal da Anvisa - rea de Farmacovigilncia, ser atualizada na medida em que se reconheam novos medicamentos padro para texto de bula. A partir da data de incluso do medicamento nessa Lista, os detentores do registro tero cento e oitenta (180) dias para submeter as respectivas bulas, de acordo com o Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. 6 Os textos de bula, analisados pela Farmacovigilncia da ANVISA, sero apensados ao processo de origem do medicamento, quando concluda a anlise, a fim de documentar as alteraes realizadas. 7 Ser considerada infrao sanitria o no-envio de qualquer das documentaes exigidas nos pargrafos acima, no prazo estipulado no caput deste artigo. Art. 9 Os laboratrios oficiais podero optar pelo uso de Bula ou de Memento Teraputico observando as atualizaes publicadas no Compndio de Bulas de Medicamentos. Do perodo de harmonizao de contedos das bulas dos medicamentos genricos, similares e fitoterpicos Art. 10 Aps a publicao no D.O.U., acerca da disponibilizao do Bulrio Eletrnico da ANVISA, no portal dessa Agncia, as bulas de medicamentos genricos, similares e fitoterpicos devem ser harmonizadas com as bulas do respec texto de bula e encaminhadas ANVISA, em formato eletrnico conforme o Guia de Submisso Eletrnica de Bulas, at o prazo mximo de cento e oitenta dias (180) dias, de acordo com os critrios abaixo: 1 Para medicamentos genricos, similares e fitoterpicos, as bulas no podero conter menos informaes do que as contidas na bula do medicamento padro para texto de bula. 2 As empresas titulares de medicamentos genricos, similares e fitoterpicos, que identificarem informaes restritivas no-incorporadas nas bulas disponibilizadas no Bulrio Eletrnico da ANVISA, devero encaminhar estas informaes Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA por ofcio. Art. 11 Aps o cumprimento do dispositivo no artigo 8 desta resoluo, a empresa titular do registro do

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Caput

Determinao sobre a bula medicamento padro para texto de bula, cujas informaes restritivas na bula sofreram qualquer alterao de contedo, informado e, ou, alterado pela empresa matriz ou autoridade sanitria do pas que originalmente registrou o medicamento, dever, no prazo mximo de noventa (90) dias, enviar, ANVISA, as alteraes ocorridas na bula do medicamento, em forma eletrnica, conforme o Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. 1 Ser considerada infrao sanitria a no-harmonizao de contedos entre a bula do pas que originalmente registrou o medicamento e a bula registrada no Brasil, no prazo estipulado no caput deste artigo. 2 Cabe Unidade de Farmacovigilncia desta Agncia, atualizar o Bulrio Eletrnico da ANVISA e ser responsvel pelo encaminhamento ao D.O.U. das alteraes de contedo de bulas dos medicamentos padres para texto de bulas. Art. 12 A empresa titular de registro de medicamento genrico, similar e fitoterpico dever, no prazo de noventa (90) dias, aps a publicao no D.O.U. da data de alteraes de bulas do medicamento padro para texto de bula, encaminhar ANVISA a harmonizao entre as bulas conforme o Guia de Submisso Eletrnica de Bulas. Pargrafo nico. Ser considerada infrao sanitria a no-harmonizao de contedos entre bula de medicamento genrico, similar e fitoterpico com o medicamento padro para texto de bula, no prazo estipulado no caput deste artigo. Do perodo de comercializao de medicamentos com os novos formatos de bulas tivo medicamento padro para Art. 13 Fica estabelecido que, a partir da data da divulgao oficial da primeira edio do Compndio de Bulas de Medicamentos, as empresas com produtos citados no Compndio liberaro, no mercado, as bulas atualizadas em dois formatos: bula para pacientes e bula para profissionais de sade, de acordo com as definies do artigo 1 desta resoluo. 1 A bula para o paciente, destinada aos estabelecimentos que tm atividade de dispensao de medicamentos prevista em lei vigente, conter os itens Identificao do medicamento, Informaes ao paciente e Dizeres legais conforme descrito no artigo 2, o que permitir mais aproveitamento do espao de impresso pela excluso do item Informaes tcnicas aos profissionais de sade do artigo 2, e isso possibilitar um aumento do tamanho de letra acima do preconizado legalmente. 2 A bula para profissional de sade, estar disponvel nos medicamentos com destinao hospitalar, e conter os itens Identificao do medicamento, Informaes tcnicas aos profissionais de sade e Dizeres legais,

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Caput

Determinao sobre a bula conforme descrito no artigo 2, o que possibilitar um aprofundamento do contedo tcnico, sem duplicao de informaes. Art. 14 Aps a data de publicao da 1 edio do CBM, todas as bulas em novo formato devero estar contidas nas embalagens dos lotes a serem fabricados, at o mximo de cento e oitenta (180) dias, para todos os medicamentos citados no CBM. Bulas a serem atualizadas da em diante, devero estar contidas nas embalagens dos lotes a serem fabricados, at o mximo de cento e oitenta (180) dias, para todos os medicamentos contidos na "Lista de medicamento padro para texto de bula". Os demais medicamentos tero este prazo estendido at duzentos e setenta (270) dias, a partir da publicao no D.O.U. das alteraes de bula do medicamento padro para texto de bula. 1 Todos os medicamentos comercializados e dispensados, apenas em embalagem primria, devero ter uma bula acompanhando cada unidade. 2 Em caso de informaes de restrio que representem risco vida de pacientes, a ANVISA pode exigir que se coloque imediatamente, na embalagem, um adendo bula. Art. 15 Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA reserva-se o direito de exigir a alterao e, ou, complementao de quaisquer dados nas bulas, sempre que julgar necessrio, por razes tcnico-cientficas e, ou, para esclarecimento dos usurios de medicamentos. Art. 16 Compete autoridade de vigilncia sanitria estadual e municipal proceder, nas inspees rotineiras, nas indstrias farmacuticas ou importadoras de medicamentos, a verificao das alteraes de bula, em consonncia com as datas de fabricao dos lotes e datas de publicao das alteraes no D.O.U. Art. 17 At a primeira publicao do CBM, para efeito de registro de medicamento novo, vlido o modelo desta resoluo, sendo que a bula contida na embalagem de venda apresentar os quatro itens descritos no artigo 2. Pargrafo nico: at o momento em que ocorra o primeiro envio eletrnico da bula, para efeito de alterao e, ou, incluso de ps-registro de medicamento, fica vlido o modelo da bula j aprovado. Art. 18 Os casos omissos ou no-tratados nesta resoluo sero avaliados pela Unidade de Farmacovigilncia da ANVISA. Art. 19 Esta resoluo entrar em vigor na data de sua publicao.

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Legislao Cdigo de Defesa do Consumidor Lei n 8.078, de 11 de setembro de 1990

Caput Dispe sobre a proteo do consumidor e d outras providncias

Determinao sobre a bula CAPTULO II DA POLTICA NACIONAL DE RELAES DE CONSUMO Art. 4 - A Poltica Nacional de Relaes de Consumo tem por objetivo o atendimento das necessidades dos consumidores, o respeito sua dignidade, sade e segurana, a proteo de seus interesses econmicos, a melhoria de sua qualidade de vida, bem como a transferncia e harmonia das relaes de consumo, atendidos os seguintes princpios: IV - educao e informao de fornecedores e consumidores, quanto aos seus direitos e deveres, com vistas melhoria do mercado de consumo CAPTULO III DOS DIREITOS BSICOS DO CONSUMIDOR Art. 6 - So direitos bsicos do consumidor I - a proteo da vida, sade e segurana contra os riscos provocados por prticas no fornecimento de produtos e servios considerados perigosos ou nocivos; II - a educao e divulgao sobre o consumo adequado dos produtos e servios, asseguradas a liberdade de escolha e a igualdade nas contrataes; III - a informao adequada e clara sobre os diferentes produtos e servios, com especificao correta de quantidade, caractersticas, composio, qualidade e preo, bem como sobre os riscos que apresentem; IV - a proteo contra a publicidade enganosa e abusiva, mtodos comerciais coercitivos ou desleais, bem como contra prticas e clusulas abusivas ou impostas no fornecimento de produtos e servios; CAPTULO IV DA QUALIDADE DE PRODUTOS E SERVIOS, DA PREVENO E DA REPARAO DOS DANOS SEOI DA PROTEO SADE E SEGURANA Art. 8 - Os produtos e servios colocados no mercado de consumo no acarretaro riscos sade ou segurana dos consumidores, exceto os considerados normais e previsveis em decorrncia de sua natureza e fruio, obrigando-se os fornecedores, em qualquer hiptese, a dar as informaes necessrias e adequadas a seu respeito. Pargrafo nico - Em se tratando de produto industrial, ao fabricante cabe prestar as informaes a que se refere este artigo, atravs de impressos apropriados que devam acompanhar o produto

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