INSUFICIENCIA RENAL NEFROTOXICIDAD

FRMACOS

QUE

CAUSAN

El rin en condiciones normales, es el rgano especializado para retener sustancias que le son tiles al organismo y para desechar lo que es innecesario y txico. El rin recibe un flujo sanguneo muy abundante a travs de las arterias renales. Los capilares del glomrulo tienen poros grandes lo que hace que sean una estructura ms permeable a los solutos que los capilares de otras partes del cuerpo. Los frmacos se eliminan por filtracin glomerular si su tamao molecular no es muy grande, lo que implica que se encuentren en forma libre, sin unirse a protenas como albmina y globulinas. Estas caractersticas permiten que se filtren a travs de la cpsula de Bowman del glomrulo renal de 100 a 130 mL/ min de plasma, es decir, aproximadamente 180 L al da. De este volumen solo el 0.9% se convierte en orina (1.5 a 2 L en 24 horas), que junto con otros solutos y medicamentos como tales, o sus metabolitos es expulsada del cuerpo, el resto del agua es reabsorbida en los tbulos renales. Adems de la filtracin glomerular, existen mecanismos de secrecin activa para eliminar diversos compuestos, endgenos y exgenos, incluyendo metabolitos y medicamentos. El sitio de excrecin activa de tales compuestos, desde el plasma a la orina es el tbulo proximal. Este mecanismo de secrecin activa ocurre bsicamente por dos sistemas de transporte dependientes de energa; un mecanismo para aniones y otro para cationes. Estos sistemas de transporte activo son poco especficos y pueden transportar numerosos compuestos e incluso puede haber competencia entre frmacos por tales depuradores. Adicionalmente se debe considerar que numerosos medicamentos se pueden reabsorber desde la orina tubular, es decir, regresar a la circulacin sistmica una vez que hayan sido excretados por la filtracin glomerular. La reabsorcin se facilita si el frmaco o sus metabolitos poseen un alto coeficiente de particin lpido/ agua, es decir, son liposolubles y no estn ionizados La importancia el pH urinario sobre la excrecin y eliminacin de frmacos se puede resumir de la siguiente manera: Si un frmaco cido se encuentra en un medio cido, el frmaco se ioniza poco y por lo tanto su fraccin predominante es ms liposoluble y por tanto, reabsorbible. En contraste, si un frmaco bsico se encuentra en un medio bsico se ioniza, por lo tanto predomina la forma ionizada que es ms hidrosoluble, ms eliminable, menos liposoluble y menos reabsorbible. Lo anterior seala que la reabsorcin pasiva de los medicamentos de naturaleza cida o bsica depende en gran medida del pH urinario, condicin que se puede modificar farmacolgicamente con agentes alcalinizantes o acidificantes urinarios para promover la eliminacin o absorcin de numerosos frmacos de naturaleza cida o bsica.

Figura 1. Excrecin renal de frmacos. Recuperado [http://www.portalesmedicos.com/publicaciones/articles/796/5/Farmacocinetica]

de

Dado que la mayora de los frmacos se elimina principalmente por la va renal, es de suma importancia saber la eficiencia renal de un paciente para determinar si este requiere un ajuste posolgico de algn frmaco que se le administre, particularmente para los que se depuran principalmente por esta va como algunos antibiticos y los diurticos. La depuracin de Creatinina se utiliza como indicador cuantitativo de la eficiencia renal. El clculo de la depuracin real de creatinina (Clr) se realiza con un sencillo clculo, como se indica en la tabla 1. El rango normal de la depuracin de creatinina comprende de 130 a 100 mL /min, de tal manera que cuando este valor disminuye, se trata de insuficiencia renal.

Tabla 1. Clculos para la determinacin de la depuracin renal de creatinina CALCULO DE LA DEPURACIN CALCULO DE LA DEPURACIN RENAL DE RENAL DE CREATININA CREATININA POR LA MEDICIN DE CREATININA SRICA Datos U= Creatinina Urinaria Vu= Volumen de orina t= Tiempo de recoleccin de la orina en minutos c= Creatinina en sangre La depuracin se da en L/h Frmula

En la actualidad la nefrotoxicidad (NF) por frmacos representa la principal causa de iatrogenia renal en los pases avanzados. Podemos considerar la nefrotoxicidad Podemos considerar la NF segn su forma de manifestacin clnica, aguda o crnica, su sustrato histolgico, necrosis tubular aguda (NTA), nefritis intersticial aguda (NIA) o crnica (NIC) o cualquier tipo de nefropata glomerular (NG) y, finalmente, en funcin de su etiologa, aceptando que las tres formas de clasificarla estn interrelacionadas y que, desde el punto de vista prctico, lo ms til es considerarla en funcin del grupo farmacolgico implicado. Los riones concentran y eliminan una gran cantidad de productos metablicos, qumicos y frmacos, por lo que pueden estar sometidos a concentraciones txicas. Los diferentes productos nefrotxicos pueden afectar a diferentes elementos anatmicos del rin, y da lugar a sndromes clnicos caractersticos (Vase tabla 2). Las nefrotoxinas actan sobre los vasos sanguneos produciendo una disminucin del flujo sanguneo renal. En el tbulo, la nefrotoxina provoca necrosis celular por distintos mecanismos, conduciendo a una obstruccin tubular y a un backleak o escape del lquido desde la luz tubular. La disminucin del flujo sanguneo renal y la obstruccin tubular tienen un efecto negativo sobre el gradiente de presin hidrosttica en el glomrulo. Una sustancia nefrotxica puede ejercer su efecto sobre la clula renal bien de forma directa (por unin a la membrana plasmtica o captacin celular), o bien, de forma indirecta (por liberacin de mediadores vasoactivos y produccin de isquemia). La citotoxicidad directa es la causa ms comn de nefrotoxicidad, aunque la isquemia concomitante es capaz de agravar el efecto txico renal de una determinada sustancia

Tabla 2. Mecanismos de Nefrotoxicidad Lugar de Accin Glomrulo Tubo proximal Necrosis Tubular Aguda Disfuncin Asa ascendente Obstruccin intratubular Disfuncin del tbulo distal Hipercalcemina

Ejemplo Au, d-penicilamina, AINE Aminoglucsidos, cisplatino contrastes, forscarnet Aminoglucsidos Anfotericina, contrastes, CsA Aciclovir, sulfadiazina metales,

IECA, AINE, CsA, pentamidina, trimetoprim-sulfametoxazol Acidosis tubular renal Anfotericina Hipocalcemia Anfotericina Diabetes inspida nefrognica Anfotericina, aminoglucsidos, Li, demeclociclina CsA: Ciclosporina A, IECA= Inhibidores de la enzima conversiva de la angotensina, AINE: Antiinflamatorios no esteroideos . Los frmacos ms frecuentemente implicados en la generacin de dao renal son los siguientes:

ANFOTERICINA B Es un antifngico de amplio espectro usado para infecciones severas en pacientes inmunocomprometidos. Su uso se ha extendido en los ltimos tiempos por el aumento en las infecciones por hongos y adems por un mejor entendimiento de estas infecciones que permiten su diagnstico temprano. Su uso clnico se ha visto limitado por la nefrotoxicidad que genera, pues este frmaco altera la permeabilidad de la membrana, comprometiendo de esta forma la funcin tubular y del msculo liso vascular llevando a alteraciones en el transporte tubular y vasoconstriccin respectivamente. La reduccin del Flujo Sanguneo Renal (FSR) conlleva a una menor Tasa de Filtracin Glomerular (TFG). La anfotericina B altera la permeabilidad de la membrana fngica al unirse al ergosterol, con el fin de formar poros que favorezcan la salida de material intracelular fundamental para la viabilidad del hongo. Sin embargo, este mecanismo no es selectivo para los hongos pues se ha visto que tambin se puede unir al colesterol de las membranas celulares con menor afinidad. Las complicaciones que trae esta unin se ven evidenciadas en las alteraciones del paso de iones alterando as la funcin de las clulas tubulares que llevan a la nefrotoxicidad.

CICLOSPORINA La ciclosporina es un medicamento utilizado para evitar el rechazo a transplantes de rin, hgado y corazn. Su mecanismo de accin principalmente consiste en la inhibicin de la calcineurina fosfatasa, la cual es necesaria para la produccin de interleucina 2, necesaria para la activacin de linfocitos T helper y citotxicos. Los mecanismos por los cuales se ha visto relacionada con la induccin de nefrotoxicidad pueden ser inmunolgicos y no inmunolgicos, a pesar de que su eliminacin no es principalmente renal. Mecanismos no inmunolgicos La administracin por largos periodos de tiempo est asociada con una disminucin en la tasa de filtracin glomerular, vasoconstriccin de la arteria renal o resistencia vascular a la estimulacin por parte del sistema nerviosos simptico, lo que conduce finalmente a una isquemia tubular. La isquemia crnica tambin est asociada con la produccin de radicales libres de oxgeno y la peroxidacin de lpidos. El fenmeno de vasoconstriccin se ha explicado principalmente por la activacin del eje renina-angiotensina, desequilibrio en la funcin de prostaglandinas y tromboxanos, y por la hipersecrecin de endotelina-1; este ltimo mediador se ha asociado adems con alteracin de la arquitectura renal, debido a su acumulacin en la matriz extracelular llevando a fibrosis tubulointersticial. De igual forma, la endotelina-1 se ha visto implicada en la induccin de resistencia al sistema nervioso simptico impidiendo el estmulo de vasodilatacin. Por otro lado, la activacin del eje renina-angiotensina est asociado con la estimulacin inducida por el frmaco en las clulas yuxtaglomerulares, promoviendo la liberacin de renina por parte de ests. Las consecuencias que traen consigo esta activacin van a ser la vasoconstriccin y la liberacin de mediadores de la inflamacin, como el factor de crecimiento beta-1 y factor de crecimiento endotelial vascular, llevando as a una induccin de la apoptosis de las clulas renales y de los linfocitos T. Por otra parte, tambin se ha demostrado que el uso de este medicamento conduce a una disminucin en la expresin de acuaporinas 1-4 y de los transportadores de urea A2, A3 y B, los cuales son esenciales para la adecuada funcin de la concentracin de la orina, llevando as a la alteracin de este proceso que se ve evidenciado en el paciente con poliuria, debido a la incapacidad para la reabsorcin de agua y un aumento en la excrecin de sodio. Mecanismos inmunolgicos Dentro de los mecanismos relacionados con la nefrotoxicidad, se encuentra la sobreexpresin de la osteopontina por parte de las clulas renales, la cual es un importante quimio-atrayente de macrfagos que se infiltran en el intersticio, llevando a una fibrosis tubulointersticial.El aumento de los niveles del factor de crecimiento beta-1, que fue nombrado anteriormente, se caracteriza por ser un efecto dosis dependiente. Este se ha visto asociado con alteraciones en el intersticio debido a que su mecanismo de activacin es mediado por una enzima llamada queratoepitelina, que en su mayora es sintetizada en el intersticio renal, haciendo que haya una acumulacin del factor de

crecimiento beta-1 activado solo en este sitio en especfico conduciendo a la fibrosis del mismo. Es importante mencionar que en la actualidad, la mayora de pacientes trasplantados reciben tacrolimus antes que ciclosporina, reservndose el uso de este ltimo medicamento para pacientes transplantados positivos para el virus de la hepatitis C. LITIO El litio es un medicamento indicado en el manejo de patologas psiquitricas como el trastorno afectivo bipolar, ya que pertenece al grupo de estabilizadores del nimo y permite un control adecuado de los sntomas. Su eliminacin es exclusivamente renal, lo que explica el amplio espectro de cambios histopatolgicos en este rgano diana. Se han descrito algunos mecanismos de lesin renal inducido por el litio, los cuales producen una alteracin de la funcin renal relacionada con la duracin del tratamiento, la cual es progresiva desde la primera dcada de la terapia. Existe una acumulacin del frmaco en el tbulo colector, que se traduce en una disminucin en la capacidad de produccin de adenosina en respuesta a un estmulo dado por la vasopresina; por otro lado, la expresin de acuaporina 2 a nivel del tbulo colector disminuye, alterando la capacidad de concentrar la orina con un concomitante aumento de los volmenes urinarios y de la sensacin de sed en estos pacientes. Los cambios clsicos asociados con el tratamiento con litio son fibrosis intersticial, atrofia tubular y glomeruloesclerosis focal y segmentaria. El sndrome nefrtico se presenta por la previa aparicin de una glomerulonefritis de cambios mnimos, que altera la filtracin glomerular. Es importante resaltar que en la mayora de casos, los cambios histopatolgicos pueden ser reversibles si se suspende el tratamiento oportunamente. Considerando adems que la eliminacin del litio es 100% renal, la insuficiencia renal predispone a un riesgo ms alto de nefrotoxicidad por este medicamento.

MEDIOS DE CONTRASTE Debido al frecuente uso en el medio hospitalario para el diagnstico de diferentes patologas, es necesario mencionar el papel que juegan en la induccin de nefropata. Para poder identificar estos daos oportunamente, se ha propuesto un criterio que evidencia la nefrotoxicidad que se est presentando como consecuencia de la administracin de los medios de contraste y corresponde a un incremento de las concentraciones de creatinina srica a las 48 horas del 25%, 50%, 0,5 mg/dl o ms del valor basal de creatinina del paciente. Se han podido explicar tres factores que contribuyen al desarrollo de la alteracin renal inducida por medios de contraste: osmticos, txicos y hemodinmicos. 1. Efectos osmticos Se ha podido evidenciar que durante las primeras horas despus de administrado el medio de contraste, este induce un aumento severo en la osmolaridad de la orina

acompaada de un incremento marcado en la excrecin de agua y sodio en los primeros minutos de la administracin, la cual explica un aumento en la presin hidrosttica intratubular que compromete la presin del filtrado glomerular, conduciendo finalmente a una disminucin de la filtracin glomerular. Esto corresponde a un mecanismo compensatorio tbulo glomerular que se explica por el aumento de la carga de sodio en la macula densa del tbulo distal, con un aumento de la actividad metablica y un incremento en el consumo de oxgeno que puede favorecer hipoxia a este nivel. 2. Obstruccin tubular. Este fenmeno se observa principalmente en pacientes con antecedente de mieloma mltiple, ya que se ha evidenciado una precipitacin masiva de protenas de BenceJones predisponiendo una obstruccin tubular. 3. Efecto hemodinmico Este es el efecto principal que inducen los medios de contraste para producir insuficiencia renal agua, la cual es causada por la vasoconstriccin que se genera en relacin con los siguientes factores: a. Cambios en la presin intracapsular renal. b. Efecto sobre la contractibilidad del msculo liso a travs de la alteracin de la hidratacin intracelular. c.Cambios agudos en la perfusin renal secundaria a una vasodilatacin inicial. c. Alteracin de las concentraciones de calcio intracelular. d. Respuesta del msculo liso endotelial, secundario a la liberacin de mediadores vasoactivos como la endotelina y adenosina. e. Agregacin de glbulos rojos en la circulacin medular. Es importante mencionar que los medios de contraste inducen vasodilatacin en todos los lechos vasculares exceptuando el rin, lo cual es explicado por la interaccin de mediadores endgenos como la endotelina, adenosina, iones de calcio y radicales libres. La endotelina produce vasoconstriccin por el aumento en su sntesis y la disminucin en la produccin de xido ntrico; la administracin de los medios de contraste estimula la produccin de radicales libres, los cuales inducen apoptosis en las clulas renales contribuyendo an ms al dao renal. AINES Los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) han sido utilizados ampliamente para el tratamiento de la inflamacin y el dolor. Estos actan inhibiendo la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la conversin de cido araquidnico en prostaglandinas, prostaciclinas y tromboxanos. Se ha demostrado su alto potencial nefrotxico, especialmente cuando se usan de manera inadecuada o en tratamientos crnicos. El rin mantiene la filtracin glomerular por la regulacin del tono de la arteriola aferente y eferente, gracias a la accin de varias molculas con actividad vasodiltadora o

vasoconstrictora. En pacientes con deplecin de la volemia, la perfusin renal depende de la circulacin de las prostaglandinas para vasodilatar las arteriolas aferentes, as como de la vasoconstriccin de las arteriolas eferentes secundaria a la accin de la angiotensina II, con el fin de mantener una tasa de filtracin glomerular adecuada. El dao renal inducido por los AINEs se explica por la disminucin en la concentracin de las prostaglandinas, lo cual se va a traducir en una respuesta vasodilatadora ineficiente a nivel de la arteriola aferente, un cambio en la presin intraglomerular y un detrimento en la tasa de filtracin a este nivel. Esta alteracin de la hemodinmica intraglomerular puede conducir a una necrosis tubular aguda isqumica en la mayora de los casos. Sin embargo, pueden describirse otras alteraciones histolgicas como necrosis intersticial aguda, enfermedad de cambios mnimos, glomerulopata membrano proliferativa, necrosis papilar aguda y esclerosis papilar. La utilizacin de AINES se asocia ms que todo por su amplio uso y automedicacin, al deterioro de la funcin renal y por lo tanto a nefrotoxicidad, situacin la cual se relaciona incluso con el sndrome de abuso de analgsicos. Aunque todos los AINEs tienen la posibilidad de generar nefrotoxicidad de carcter funcional, el consumo crnico de acetaminofn y diclofenaco ha sido clsicamente asociado con la generacin de nefritis intersticial. Desde el punto de vista clnico, los AINEs producen hipertensin, proteinuria secundaria a enfermedad glomerular, hiperkalemia y fracaso renal agudo, especialmente en pacientes con insuficiencia renal previa. ANTINEOPLSICOS El cisplatino es uno de los mejores antineoplsicos usados para el tratamiento de tumores en testculos, ovario, crvix, pulmn, cabeza y vejiga, entre otros; sin embargo, tiene como efecto adverso la nefrotoxicidad. Aproximadamente el 20% de los pacientes que reciben altas dosis de cisplastino desarrollan falla renal. Las clulas renales son expuestas a las concentraciones de cisplastino durante la terapia del cncer, por lo tanto, esta circunstancia es la mayor limitante para su uso. Se ha demostrado que un tercio de los pacientes que reciben este tratamiento, presentaron una disminucin en la tasa de filtracin glomerular, incremento de nitrgeno ureico, la creatinina srica y un desequilibrio electroltico. Se ha demostrado que hay un enlace cruzado entre el cisplastino, el ADN en las clulas tumorales y otras clulas que estn en divisin. Estudios recientes sugieren que la inflamacin, el estrs oxidativo y la apoptosis, probablemente explican parte de este dao. Concomitantemente, se ha visto que el gen p53 juega un papel importante en la nefrotoxicidad inducida por cisplastino. En un estudio se observ un aumento de los niveles nucleares de p53 en el ncleo de clulas tubulares proximales de ratas, despus de cuatro horas del tratamiento con ciplastino, produciendo tanto activacin de la caspasa 3 como activacin de la apoptosis. Por otra parte, se han demostrado otros mecanismos implicados en la nefrotoxicidad; uno de ellos es el rol que cumple la enzima Transpeptidasa Gamma Glutamil Tranferasa (GGT). La expresin de esta enzima en clulas tumorales increment la resistencia a ciplastino, mientras que la expresin de sta enzima por parte de las clulas renales produjo mayor sensibilidad al antineoplsico,

produciendo as la apoptosis de stas ante la exposicin al cisplastino. En las clulas en divisin rpida, la cistena puede llegar a ser limitante para el crecimiento celular y la sntesis de glutatin intracelular. ANTIMICROBIANOS a) Aminoglucsidos

Los aminoglucsidos inducen nefrourotoxicidad de forma directa, la cual puede ser explicada por varios mecanismos. Una primera hiptesis de este dao es que los aminoglucsidos son retenidos en las clulas en cepillo que revisten el tbulo proximal despus de ocurrida la filtracin glomerular. As, estos se unen al borde en cepillo estando en su forma catinica lo que favorece la adhesin principalmente a la fosfatidilserina. Esta unin favorece entonces la acumulacin y fuga simultneamente de iones intracelulares como el potasio, magnesio y calcio, protenas como la Beta-2 microglobulina, a-2 macroglobulina y la lisozima, al igual que enzimas como la Alanilamino-peptidasa y la Nacetil-glucosamina, cuyo resultado es la disminucin en la tasa de filtracin glomerular. Una segunda hiptesis enuncia que la toxicidad se produce debido a que, una pequea porcin (5%) de los aminoglucsidos ingeridos, son retenidos en las clulas epiteliales del tbulo proximal despus de la filtracin glomerular y posteriormente se acumulan en vacuolas lisosomales y endosomales, as como tambin en el aparato de Golgi. All, generan cambios morfolgicos que se traducen en la toxicidad renal. Existen ciertos factores de riesgo que favorecen la aparicin de nefrotoxicidad inducida por aminoglucsidos. Dos de estos son bien conocidos: la frecuencia de las dosis y las concentraciones ms altas del frmaco. Otros factores de riesgo para la aparicin de toxicidad renal son: edad avanzada, sexo femenino, enfermedad renal de base, duracin de terapia antibitica por ms de 10 das, disminucin del volumen circulante efectivo, enfermedad heptica o administracin simultanea de otros medicamentos que causen disfuncin renal. Con respecto a los aminoglucsidos la nefrotoxicidad por gentamicina ha sido estudiada con mayor profanidad. Este antibitico puede generar nefrotoxicidad subclnica en respuesta a sepsis por gram negativos. Esto ocurre debido a que este frmaco altera endotoxinas tales como los lipopolisacridos, generando un aumento de los mismos, lo cual media el incremento del factor de necrosis tumoral alfa por interacciones gnicas con el RNAm que est implicado en su formacin. Segn estudios realizados, la gentamicina induce el aumento tanto de los RNAm renales y hepaticos del factor de necrosis tumoral alfa, de la protena quimiotctica de monocitos 1 y de la Interleucina-10 (IL-10) mediados por lipopolisacridos. Lo anterior culmina en una alteracin de mltiples genes renales proinflamatorios y antiinflamatorios que terminan en un importante dao renal. Vancomicina

El mecanismo por el cual la vancomicina genera nefrotoxicidad no es bien conocido, pero puede estar relacionado con la alteracin que produce en el transporte de cationes

orgnicos a travs de la membrana basolateral renal, afectando directamente las mitocondrias. Cuando se administra como monoterapia se ha encontrado nefrotoxicidad en el 5% de los casos, pero asociada a otros agentes nefrotxicos, se eleva la incidencia hasta en un 35%, como cuando se administra junto a aminoglucsidos.

b)

Penicilinas y Cefalosporinas

Los efectos nefrotxicos de este grupo de antibiticos son poco frecuentes, y cuando aparecen se expresan clnicamente como una necrosis tubular intersticial aguda debida a hipersensibilidad. La presentacin tpica de enfermedad aguda tubulointersticial es la de una disminucin repentina de la funcin renal, que se produce con ms frecuencia en pacientes asintomticos que acaban de superar un proceso infeccioso tratados con alguno de estos frmacos. El paciente puede presentar signos y sntomas clsicos de un proceso alrgico, como erupcin cutnea mculopapular, fiebre y eosinofilia.

ANTIVIRALES El uso de medicamentos antivirales, cada vez ms frecuentes, y que incluye medicamentos ms potentes y eficaces, se ha relacionado con varios efectos adversos, entre ellos uno potencialmente serio como la nefrotoxicidad. Resalta el uso de antirretrovirales en la terapia para el Virus de Inmunodeficiencia humana (VIH), un grupo poblacional predispuesto a la nefropata, ya que se han reportado casos de insuficiencia renal incluso antes del inicio de la terapia con antivirales. Por esta razn, se debe evaluar antes del inicio de la terapia antirretroviral la funcin renal del paciente, teniendo en cuenta la nefrotoxicidad aditiva relacionada con el uso de estos medicamentos. En primer lugar, entre los mecanismos asociados que han sido relacionados con antivirales, se encuentran los defectos de los transportadores renales, induccin de apoptosis y lesin mitocondrial. Debido a estas alteraciones, se produce como consecuencia una disfuncin renal que se evidencia en: lesin renal, entre las cuales se encuentran necrosis tubular aguda (foscarnet, aciclovir, cidofovir), efectos tubulares aislados, sndrome de Fanconi (cidofovir, tenofovir, adefovir), obstruccin intratubular por depsitos de cristales (aciclovir, indinavir, ganciclovir), glomerulopatas (foscarnet), microangiopatia trombotica (valaciclovir) e insuficiencia renal crnica. Los frmacos antirretrovirales se agrupan en tres categoras distintas: los inhibidores nuclesidos de la transcriptasa inversa, los inhibidores no nuclesidos de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa.

OTROS MEDICAMENTOS NEFROTXICOS Alopurinol. El mecanismo por el cual este frmaco induce nefrotoxicidad no es bien conocido. Sin embargo, se ha descrito necrosis tubular con depsitos fibrinoides en pacientes que experimentan reacciones de hipersensibilidad generalizada a este medicamento, as como casos de nefritis intersticial. Quinina La quinina causa comnmente microangiopata trombtica, trombocitopenia autoinmune y generacin de anticuerpos contra glbulos blancos y clulas endoteliales. Adems se han descrito casos de nefritis intersticial alrgica. Antihistamnicos Los antihistamnicos implicados en nefrotoxicidad son la difenhidramina y doxilamina. Se cree que estos pueden generar rabdomilisis, un cuadro de dao muscular favorecido por la lisis de las clulas musculares de modo que se produce una liberacin de mioglobina y creatinin-cinasa al plasma. La mioglobina puede inducir dao renal secundario a toxicidad directa, obstruccin tubular y alteraciones en la tasa de filtracin glomerular. Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECA) y Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARAII) El efecto que producen los IECAs se relaciona con el papel de la angiotensina II de mantener la perfusin renal en casos de escasa volemia o de una disminucin de la cifras tensionales. Cuando la perfusin renal disminuye, se produce una vasodilatacin de las arteriolas aferentes mediada por prostaglandinas y una vasoconstriccin de las arteriolas eferentes por accin de la angiotensina II, para mantener la perfusin renal y as conservar una tasa de filtracin glomerular adecuada. Con el uso de IECAs se inhibe el efecto de la angiotensina II, inducindose una vasodilatacin selectiva de las arteriolas eferentes y reducindose de esta forma la tasa de filtracin glomerular. Un ejemplo del uso frecuente de estos medicamentos es en pacientes ancianos con mltiples comorbilidades y por ende polimedicados, en los cuales se han reportado la combinacin de terapias de IECAs o ARA II con AINES. Todo lo anterior convierte a este tipo de poblacin en un blanco importante para el compromiso de la funcin renal, lo cual sumado a otras condiciones como una pobre funcin miocrdica, enfermedad vascular y una deplecin en el volumen sanguneo, poner en verdadero riesgo a estos pacientes.Normalmente, una reduccin compensatoria de la resistencia vascular sistmica aumentara el gasto cardaco y el flujo sanguneo renal, pero en pacientes ancianos con reserva miocrdica limitada y con deplecin en el volumen debido al uso de diurticos, no se incrementara suficientemente el gasto cardaco, conduciendo a una hipoperfusin renal. De este modo, el efecto neto de combinar una terapia de AINES e IECAs o ARA II sera el decremento de la tasa de filtracin glomerular potencialmente

agravada por la deplecin de volumen y por la funcin miocrdica deteriorada. A su vez, los IECAs pueden generar nefropata membranosa, nefritis intersticial aguda y necrosis tubular aguda. Es importante recordar adems que, todos los frmacos que modifican la actividad del eje renina angiotensina aldosterona (IECA, ARA II, aliskirn) generan hiperkalemia como efecto adverso frecuente, lo cual limita su empleo en pacientes con un antecedente de disfuncin renal. Inhibidores de la bomba de protones Los inhibidores de la bomba de protones son ampliamente utilizados en el mundo, principalmente para el manejo de la enfermedad cido pptica, los cuales se caracterizan por ser bien tolerados y por un perfil de seguridad bastante bueno. Se ha descrito la presencia de reacciones adversas aproximadamente en un 3% y aunque el compromiso renal es muy poco frecuente, se han descrito casos de nefritis intersticial aguda, la cual a su vez es una posible causa de falla renal aguda aproximadamente en un 15% de los casos. Esta ha sido reportada como complicacin asociada al uso de la mayora de estos medicamentos: Omeprazol, Pantoprazol, Lanzoprazol, Esomeprazol o Rabeprazol. El mecanismo de accin por el cual se induce toxicidad por estos medicamentos en el rin es desconocido, pero se cree que tiene bases inmunolgicas subyacentes. Se ha planteado que el frmaco se puede unir a un componente normal de la membrana basal tubular, actuando como hapteno o simulando un antgeno dentro de la membrana o del intersticio, activando as la respuesta inmune. Otra hiptesis corresponde a que ste se une a la membrana basal tubular o se deposita en el intersticio actuando como un antgeno atrapado, o induce la produccin de anticuerpos que se depositan en el intersticio y actan tambin como complejos inmunes circulantes.

Refrencias [1] Bello J. y Cerain A. (2001). Fundamentos de toxicologa. Daz de Santos. Madrid [2] Caldren-Ospina C. et al. Nefrotoxicidad indicuida por Medicamentos. Recuperado de http://www.medicasuis.org/anteriores/volumen24.1/Nefrotoxicicidad.pdf [3] Gmez F. y Rodrguez P. Nefrotoxicidad por frmacos. Recuperado de http://www.elsevier.es/sites/default/files/elsevier/pdf/1/1v63n1441a13034651pdf001.pdf [4] Mendoza Patio N. (2008). Farmacologa Mdica. Mdica Panamericana. Mxico D.F. [5] Rivas-Cabaero L. et al. (1995). Mecanismos bsicos de nefrotoxicidad. Recuperado http://www.revistanefrologia.com/revistas/P7-E119/P7-E119-S140-A2564.pdf