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Herencia monognica (mendeliana)

Herencia autosmica
Dra. Dora Gilda Mayn M

Objetivos
OMIM (Catlogo de McCusick)
Terminologa Herramientas de estudio
Historia clnica, rbol genealgico y cuadros de Punet Estudios de laboratorio, gabinete y moleculares

Herencia autosmico dominante


Factores que modifican la herencia

Ejemplos y ejercicios

Herencia autosmico recesiva


Ejemplos y ejercicios

Impacto biopsico-social e implicaciones bioticas Presentacin de artculos

MIM (Mendelian Inheritance in Man)


Cdigo de clasificacin: 1 2 3 6 * AD AR XR Otras herencia confirmada

Victor A. McKusick, M.D., is University Professor of Medical Genetics at the Johns Hopkins University School of Medicine.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Autosmico Dominante
Riesgo recurrencia 50%

Autosmico Recesiva
Riesgo recurrencia 25 %

Herencia Monognica

Dominante Ligada al X
Riesgo recurrencia 50%

Recesiva Ligada al X
Riesgo recurrencia 25 %

TERMINOLOGA

Terminologa
Alelo Locus Loci Homocigoto Heterocigoto Dominante Codominante Recesivo

Herencia Monognica (Mendeliana)

homocigoto

heterocigoto

Gen dominante

Se manifiesta como:
Heterocigoto Homocigoto

Afecta protena estructural, generalmente

Gen recesivo

Se manifiesta como: Homocigoto

Afecta protena enzimtica, generalmente

HERRAMIENTAS DE ESTUDIO

Diagnstico
Historia clnica
Preguntas dirigidas rbol genealgico Exploracin fsica de afectados y familiares

Estudios de laboratorio y gabinete Estudios moleculares

A a Aa AA aa

alelo dominante (mutado) alelo normal (silvestre no mutado) heterocigoto afectado (generalmente) homocigoto afectado (ms severo) sano

H. AUTOSMICO DOMINANTE (A.D.)

AD, caractersticas
Aparece en todas las generaciones y se transmite por alguno de los progenitores (en lnea vertical)
El afectado es heterocigoto y tiene riesgo de 50% de heredar el gen a su descendencia. Se transmite por igual en ambos sexos Hay transmisin directa de hombre a hombre

AD, factores que modifican la herencia


Penetrancia
Salto de generacin Ausencia de expresin del gen Todo o nada Se expresa en porcentaje para cada enfermedad Por ejemplo: Neurofibromatosis 100% (completa)

Expresividad variable
Diversos grados de severidad

Heterogeneidad gentica
La mutacin ocurre en diferentes partes de un gen La mutacin ocurre en genes localizados en cromosomas diferentes

Heterogeneidad:
Allica, mutaciones en diferentes sitios del gen, cuadro clnico diferentes, diferentes entidades. Ej, FGFR3 de locus, la enfermedad se origina por genes localizados en diferentes cromosomas. Ej. NF1 y NF2 Fenotpica, mutaciones en el mismo gen producen enfermedades diferentes Ej. Hirshprung y Neoplasia endocrina mltiple

AD, otros factores


Mutacin de novo Mosaicismo

AD, ejemplos
Hipercolesterolemia familiar Acondroplasia Neurofibromatosis Osteognesis imperfecta

Polidactilia

Autosmico Dominante
Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor Gametos de otro progenitor

Aa

aa

Aa

aa

AA: afectado homocigoto (severo) 0% Aa: afectado heterocigoto 50% aa: sano 50%

Autosmico Dominante
Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor Gametos de otro progenitor

AA

Aa

Aa

aa

AA: afectado homocigoto (severo) 25% Aa: afectado heterocigoto 50% aa: sano 25%

A a aa Aa AA

alelo normal (silvestre o no mutado) alelo recesivo (mutado) homocigoto afectado (generalmente) heterocigoto sano (portador) homocigoto sano

H. AUTOSMICO RECESIVA (A.R.)

AR, caractersticas
Ambos progenitores son sanos, pero portadores y tienen el 25% de riesgo de heredar el gen a su descendencia.
El afectado es homocigoto. Los afectados se presentan generalmente en lnea horizontal.

Se presenta por igual en ambos sexos


Frecuente consanguinidad o endogamia

Genealoga

Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor Gametos de otro progenitor

AA

Aa

Aa

aa

aa: afectado 25% Aa: portador 50% AA: sano 25%

Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor
Gametos de otro progenitor

AA

AA

Aa

Aa

aa: afectado 0% Aa: portador 50% AA: sano 50%

Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor
Gametos de otro progenitor

aa

aa

aa

aa

aa: afectado 100% Aa: portador 0% AA: sano 0%

Riesgo de recurrencia
Gametos de un progenitor
Gametos de otro progenitor

Aa

Aa

aa

aa

aa: afectado 50% Aa: portador 50%

PSEUDODOMINANCIA

Consanguinidad
Dos personas comparten un ancestro en comn La probabilidad de que dos miembros de una pareja sean portadores del mismo alelo mutado se incrementa si pertenecen a la misma familia. Todo individuo tiene en su genoma de 8 a 10 alelos mutados en forma heterocigota.

Parentesco
II II II II

III

II

II

IV

II
I

III

IV II

Genes en comn
Grado de parentesco Ejemplos proporcin de genes en comn

Primer

Padres-hijos hermano-hermano Tos , sobrinos y abuelos

1/2

Segundo

1/4

Tercer

primos hermanos, bis- abuelos

1/8

Tipos de uniones consanguneas

Consanguinidad
El antecedente de consanguinidad es ms frecuente en enfermedades poco comunes. Parentesco entre primos terceros o ms alejado, no significancia gentica

Riesgo malformaciones poblacin general


Riesgo malformaciones primos hermanos
(3 a 5% enfermedades graves)

3%
8%

Endogamia
Grupos que se separaron por barreras geogrficas, religiosas o lingsticas. Mayor riesgo de enfermedades Autosmico Recesivas
Judos Ashkenazi Menonitas Poblaciones pequeas

Heterocigoto compuesto

G542X

F508

G542X/F508

Dos mutaciones diferentes para la misma enfermedad: en el mismo locus. Ej: Fibrosis qustica: F508 y G542X

Doble heterocigoto
Portador de alelo anormal En un locus hipoacusia Neurosensorial Cromosoma 6 Portador de alelo diferente anormal en diferente locus, Hipoacusia neurosensorial Cromosoma 9

Sano No portador

Sano Portador

Sano Portador

No afectado Portador ambas mutaciones

Dos mutaciones diferentes en dos loci distintos, para una misma enfermedad. Ej: Hipoacusia neurosensorial

AR, ejemplos
Fibrosis qustica Hiperplasia suprarrenal congnita Atrofia muscular espinal Ataxia telangiectasia

Errores del metabolismo

Manifestaciones clnicas errores del Metabolismo


Retraso mental (hipotiroidismo, fenilcetonuria)

Crisis convulsivas (acidemias orgnicas)


Cataratas y ceguera (galactosemia) Anemia (hemoglobinopatas, galactosemia) Enf. heptica (tirosinemia,galactosemia) Enf. renal (cistinosis) Inmunodeficiencias (def. de biotinidasa) Alt. diferenciacin sexual (hiperplasia suprarrenal congnita) Alt. digestivas y respiratorias (fibrosis qustica) Trast. neuromusculares y cardiacos (def. carnitina, ac.grasos)

Conclusiones
La herramienta de diagnstico ms importante es la historia clnica, genealoga y exploracin de los afectados y su familia con el fin de orientar los estudios que confirmen la presencia o no del padecimiento:
Laboratorio y gabinete Estudios moleculares

El cariotipo no es una herramienta de diagnstico para este tipo de padecimientos.