La Gentica y el cncer

Dra. Beatriz De la Fuente Gentica mdica

3 Mayo 2006

EL CANCER ES MULTIFACTORIAL

+
REQUIERE AMBOS FACTORES

FACTORES AMBIENTALES

El 50% del cncer se atribuye a factores ambientales

Virus Alimentos genotxicos (aflatoxinas) Exposiciones laborales Tabaquismo

75-85% de cncer de pulmn 800,000 nuevos casos/ao en EU. Incrementa 2.5 veces el riesgo de cncer de colon

Exposicin a LUV Grasas de origen animal

COMPONENTE GENETICO DEL CANCER

Riesgo relativo 3 1 Riesgo acumulado ~12% 30% 90%

Riesgo poblacional

espordico ~80%

familiar 15%
Contribucin de factores ambientales

hereditarios 5%

Contribucin de factores genticos

TODAS LAS FORMAS DE CANCER SON GENETICAS

Estados en el desarrollo de una neoplasia.

FACTORES GENTICOS QUE PREDISPONEN AL CNCER

Aneuploidas Sndromes de inestabilidad cromosmica Inmunodeficiencias Enfermedades mendelianas AD, AR, RLX con riesgo per se Sndromes de cncer familiar Neoplasias embrionarias Marcadores citogenticos Oncogenes

Aneuploidas

Sd. Down: LLA, tumores slidos, prob. inmunolgicos Sd. Patau: Leucemia aguda y crnica Sd. Klinefelter: Leucemia aguda, Ca. de mama 45,X/46,XY: Gonadoblastoma del 11p13: Tumor de Wilms del 13q14: Retinoblastoma del 10q11.2: Neoplasia Endcrina Mltiple tipo II

ANEMIA DE FANCONI Predisposicin a cncer

24% desarrolla alguna neoplasia 60% hematolgica (AML, ALL, MDS, CMMOL, Burkitt) 40% tumores slidos (cabeza y cuello, regin ano- genital, hgado, piel, cerebro y renal)

Ms de un tumor primario Asociados a factores de riesgo (alcohol, tabaco, Virus de papiloma, TMO)

Sndrome de Bloom

RCIU/Talla baja Dismorfias Fotosensibilidad ENORME PREDISPOSICION A CANCER

Gran variedad de tipos celulares y localizaciones (similar a la poblacin general), inicio ms temprano Mltiples primarios Carcinomas (Piel, colon y pulmn),Leucemia mieloide aguda, Linfoma no-Hodgkin

Herencia Autosmica recesiva

Xeroderma pigmentoso

Defecto en el sistema de Endonucleasas de reparacin de ADN

Gentica y Cncer Inmunodeficiencias

Agammaglobulinemia tipo Bruton RLX Disgammaglobulinemia Sndrome de Chediak-Higashi AR Inmunodeficiencia severa combinada o tipo suizo AR Sndrome de Wiskott-Aldrich RLX Deficiencia de IgA AD

Enfermedades Mendelianas y Cncer

Neurofibromatosis tipo I Neurofibromatosis tipo II Von Hippel Lindau I y II Esclerosis tuberosa Sd. Werner Stein Leventhal Testculo feminizante Exostosis mltiple familiar Porfirias Albinismo Sd. Beckwith Wiedemann Sd. WARG Sd. Peutz-Jegher`s

Sndromes de cncer familiar

Li-fraumeni
AD Sarcomas

p53

de huesos o tejidos blandos Edad temprana 1 familiar de primer o segundo grado con cncer de inicio temprano o sarcoma a cualquier edad. Mutaciones en p53

17p13 Fosfoprotena nuclear Factor de transcripcin. Control del ciclo celular Regula apoptosis y reparacin del dao ADN.

MARCADORES MARCADORES CITOGENTICOS CITOGENTICOS

LEUCEMIAS LEUCEMIAS
L. L.LINFOCTICA LINFOCTICACRNICA CRNICA L. L.LINFOCTICA LINFOCTICAAGUDA AGUDA L1-L2 L1-L2 L2 L2y yL3 L3 8(q24): 8(q24):c-myc c-myc 14(q32) 14(q32)cadenas cadenaspesadas pesadasIg Ig 2(p12) 2(p12)cadenas cadenasligeras ligeras 22(q11) 22(q11)cadenas cadenasligeras ligeras L. L.MIELOCTICA MIELOCTICACRNICA CRNICA 85% 85%presente presentepor porcitogentica citogentica 100% 100%biologa biologamolecular molecular 14, 14,+12, +12,t(11;14) t(11;14) t(9;22), t(9;22), t(4;11)* t(4;11)* t(8;14) t(8;14)(q24;q32)* (q24;q32)* t(8;22)(q24;q11)* t(8;22)(q24;q11)* t(2;8)(p12;q24) t(2;8)(p12;q24)

Cr. Cr.Ph1 Ph1t(9;22) t(9;22)((q34;q11)* ((q34;q11)*

t (9;22)(q34;q11)

del (13)(q13-14)

Gen (Cromosoma) ABL (9q34.1) BCR (22q11) AML1 (21q22) EAP (3q26) EVI1 (3q26) ATF1 (12q13) EWS (22q12) BCL1 (11q13.3) IgH (14q32) BCL2 (18q21.3) IgH (14q32) BCL3 (19q13.1) IgH (14q32) ERG (21q22.3) EWS (22q12)

Translocacion (9;22)(q34;q11) (3;21)(q26;q22)

Neoplasia Leucemia Mieloctica Crnica Leucemia Mieloide Aguda, mielodisplasia Melanoma Maligno de tejidos blandos Linfoma Linfoma folicular Leucemia linfoctica crnica de clulas B Sarcoma Ewing's

(12;22)(q13;q12) (11;14)(q13;q32) (14;18)(q32;q21) (14;19)(q32;q13) (22;21)(q12;q22)

FLI1 (11q24) EWS (22q12) LCK (1p34) TCRB (7q35)

(11;22)(q24;q12) (1;7)(p34;q35)

Sarcoma Ewing's LAL LAL LB LAL Tumor dermoplstico de clulas pequeas Myxoid liposarcoma Liposarcoma Mixoide Rabdomisarcoma Alveolar Rabdomisarcoma Alveolar Carcinoma papilar de tiroides

MLL/ALL1/HRX (11q23) (4;11)(q21;q23) myc (8q24) TAN1 (9q34) deletion WT1 (11p13) EWS (22q12) TLS/FUS (16p11) CHOP (12q13) PAX3 (2q35) FKHR/ALV(13q14) PAX7 (1p36) KHR/ALV(13q14) ret (10q11.2) (8;14)(q24;q32) (7;9)(q34;q34) (11;22)(p13;q12) (12;16)(q13;p11) (2;13)(q35;q14) (1;13)(p36;q14) (10;17)(q11.2;q23)

IMPORTANCIA DEL DIAGNSTICO CITOGENTICO

Identificar alteraciones citogenticas caractersticas de cada tipo de leucemia Identificacin de genes Diagnosticar y pronosticar el curso de la neoplasia Predecir la aparicin de la fase blstica (LMC) Calcular el perodo de sobrevida del paciente Cariotipo: en sangre venosa perifrica (2-3ml) en mdula sea (1 ml)

GENES QUE PREDISPONEN A CANCER

Oncogenes Genes Genes

Supresores de Tumores que reparan el dao al ADN.

Oncogenes
NORMALMENTE ESTAN
INACTIVOS (protooncogenes)

la divisin celular

Promueven

Cuando se expresa causa

que las clulas se vuelvan cancerosas.

Algunos Oncogenes que causan cncer

erb-B- Factor de crecimiento epidrmico, Glioblastoma, cncer cerebral, cncer de mama erb-B2 (HER-2 or neu). Mama, ovario y glndulas salivales Ki-ras- pulmn, ovario, colon, y pncreas N-ras - leucemias c-Myc, N-myc, L-myc- Leucemias, mama, estomago, and pulmn (c-Myc, L-myc); neuroblastoma (N-myc) Bcl-1 mama y cabeza/cuello

Genes Tumor Supresores

NORMALMENTE EVITAN LA DIVISION CELULAR Requiere que ambas copias del gen esten mutadas

SON RESPONSABLES DE LA MAYORIA DE SINDROMES CON PREDISPOSICION A CANCER

AMPLIFICACIN GNICA

Definicin: Incremento del nmero de copias de una regin cromosmica especfica llamada: AMPLICN El amplicn contiene 1-varios genes. Puede involucrar genes de resistencia a drogas u otros que confieran ventajas selectivas (de crecimiento o supervivencia) ejemplo metotrexate El nmero de copias vara de 6-500. Deteccin: Citogentica, FISH o tcnicas moleculares Mecanismo: desconocido Significado: supervivencia celular.

AMPLIFICACIN DE ONCOGENES
Tipo de tumor Neuroblastoma Ca. de clulas peq. de pulmn Glioblastoma Ca. de mama Ca. Gstrico Ca. colorrectal Gen amplificado MYCN MYC ERBB1 MYC ERBB2 CCND1(Ciclina D) KRAS MYB HRAS KRAS Frecuencia 20-25% 15-20% 33-50% 20% 20% 15-20% 10% 15-20% 29% 22%

CGH: Cncer de celulas pequeas de pulmn

Fundamento sencillo DNA tumoral-azul/DNA normal rojo NORMAL-VERDE DELECION-ROJO AMPLIFICACION-AZUL

HIBRIDACION GENOMICA COMPARATIVA CON MICROARREGLOS

Fundamento similar Hibridacin con placas que contienen segmentos de DNA (BAC)
Cr. p 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

GENTICA Y CNCER
HIPTESIS DE KNUDSON o de iniciacin-promocin
En los tumores hereditarios debe ocurrir una primera mutacin en clulas germinales seguida de una mutacin en clulas somticas. En los no hereditarios, se presenta una mutacin somtica como primer evento, seguida de otra mutacin somtica que ocasiona una prdida del control del ciclo celular.

HIPTESIS DE MATSUNAGA
La presencia de una neoplasia depende de los factores de resistencia del husped.

Hiptesis de Knudson .

Primer evento mutacional

.
Cigoto

Cigoto

.. ..

..
Clulas somticas

..
.
Cr. mutado

.. ..

Segundo evento mutacional

.. ..

..

..

. Cr. normal

Desarrollo del Tumor

Propiedades de oncogenes, genes tumor supresor y genes mutadores

PROPIEDAD ONCOGEN TUMOR SUPRESOR
dos (recesivo) prdida de la funcin heredada o somtica regulacin negativa del ciclo celular

REPARADOR
dos (recesivo) prdida de la funcin heredada o somtica fidelidad de la replicacin de DNA enzimas de reparacin en la replicacin del DNA

uno nmero de eventos mutacionales requeridos (dominante) para presentar un cncer funcin del alelo mutado origen de la mutacin mecanismos de accin ejemplos ganancia de la funcin somtica factor de transcripcin

h. de crecimiento protenas reguladoras de receptores, prot. G los fact. de transcripcin, oncogenes y factores de protein-cinasas transcripcin ciclinas, factores de transcripcin

Retinoblastoma

Gen Rb localizado en 13q14 Longitud de 200 kb 27 exones RNAm de 4.7 kb Protena Rb de 928 aminocidos y 110 kd Funcin de gen tumor supresor Regula factor de transcripcin E2F

DATOS DE CNCER HEREDITARIO

Presencia del cncer en 2 o ms familiares confirmados Edad de inicio del cncer ms joven que la habitual (aproximadamente 10 a 15 aos antes que los espordicos) Alta incidencia para afectar en forma bilateral los rganos pareados. La transmisin es paterna o materna sugiriendo un mecanismo autosmico dominante

Retinoblastoma Alteracin genmica en el gen RB1 y tumores asociados

Gen RB1
247 405 462 369 429 571 RB119 600 538 RB74 543 RB104 570 RB119 RB88 RB2 RB53 412

WERI-RB1, 530,537,LA-RB128B,LARB112,LA-RB157

Alteraciones en Retinoblastoma
622

[ ] RB145 [ ] [ ]

RB139 RB1

RB369 [

[ ]

] [ ] RB355, WERI-27 [

RB3

[ ] [ ] ] [ ]

[] [

LA-RB151[

LA-RB165 LA-RB74

Alteraciones en Osteosarcoma Alteraciones en Cncer de mama

[ ]

OSV,KS-54 KS-22

[]
KS-81 ]

[ ] KS-41

410,411,346,DU4475

[ ] [ ]

BT549

MDA-MB-468 MB468

ANALISIS DE EXPRESION GENICA

>95% de lo que se hace actualmente es inmunohistoquimica: ELISA o citometra de flujo RT-PCR se ha usado poco

MICROARREGLOS: EL FUTURO
Miden el perfil de expresin de RNA expression. Capacidad para medir la expresin de cientos de genes simultaneamente en un solo tumor. Se pueden elaborar grupos tumorales basados en la expresin y optimizar su manejo

van de Vijver et al. NEJM 2002

Sobrevida sin metstasis

POR EJEMPLO..

Sarcoma de Ewing : Cirugia, QTX, RTX Le va bien Linfoma de Burkitt: QTx Les va excelente . Rabdomiosarcoma: IQX, QTX les va ms o menos. Neuroblastoma: IQX, QTX, RTX (o nada)les va ms o menos.
Los primeros 3 uniformemente fatales si no se tratan correctamente

TERAPIAS TERAPIASGNICAS GNICASEXPERIMENTALES EXPERIMENTALESEN EN PACIENTES PACIENTESCON CONCNCER CNCER Terapia antisentido bloqueo de la sntesis de protenas determinadas por genes deletreos Quimioproteccin adicin de protenas a clulas normales para protegerlas de la quimioterapia Inmunoterapia estimulacin de las defensas inmunitarias vs. cncer Colaboracin con los frmacos o de suicidio gnico sensibilizacin de las clulas tumorales a frmacos seleccionados

TERAPIAS TERAPIASGNICAS GNICASEXPERIMENTALES EXPERIMENTALESEN EN PACIENTES PACIENTESCON CONCNCER CNCER

Genes supresores de tumores sustitucin de un gen bloqueador del cncer, alterado o defectuoso. Genes que determinan anticuerpos obstruccin de la actividad de protenas relacionadas con el cncer en clulas tumorales. Regulacin-Inhibicin de oncogenes represin de genes que favorecen el crecimiento descontrolado y la diseminacin de clulas tumorales.

Gentica y cncer
Prevencin Asesora gentica