Marcadores tumorales serolgicos

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Qumica Clnica 2007; 26 (2) 77-85

Marcadores tumorales serolgicos

Sociedad Espaola de Bioqumica Clnica y Patologa Molecular Comit Cientfico Comisin de Marcadores Biolgicos del Cncer Documento A, Fase 3, Versin 3. Preparado por A. Fernndez Surez, A. Martnez Peinado, MJ Gaspar, X. Filella, R. Molina y AM Ballesta

NDICE
0. Introduccin 1. Objeto y campo de aplicacin 2. Definicin 3. Clasificacin 4. Estrategias para optimizar el uso de los marcadores tumorales 5. Principales marcadores tumorales 6. Utilidad clnica de los marcadores tumorales 7. Perspectivas de futuro de los marcadores tumorales 8. Bibliografa

0. INTRODUCCIN
En los inicios del siglo XXI, el cncer es la tercera causa de muerte en los pases desarrollados. Segn estudios realizados por el rea de Epidemiologa Ambiental y Cncer del Instituto de Salud Carlos III, se estima que cada ao se diagnostican en Espaa unos 150.000 casos (90.000 en hombres y 60.000 en mujeres). Adems es, en trminos absolutos, la primera causa de muerte por enfermedad en hombres y la segunda en mujeres; as, en el ao 2000 se produjeron en nuestro pas 91.623 muertes, de las que 57.382 correspondieron a hombres y 34.241 a mujeres. Dentro de la Unin Europea, Espaa ocupa un lugar intermedio en cuanto a incidencia de cncer, aunque por lo que hace referencia a tumores de laringe y de vejiga, presenta las tasas ms altas de todo el continente (1). El trmino cncer agrupa a ms de un centenar de enfermedades que se caracterizan por la aparicin en un tejido, de una serie de clulas que poseen como caracterstica primordial, una capacidad proliferativa anormalmente elevada. En su evolucin natural, las clulas cancerosas son capaces de invadir los tejidos vecinos, diseminarse y colonizar a distancia, pudiendo ocasionar a la postre la muerte del paciente. Los genes que regulan los procesos de proliferacin y diferenciacin celular se han dado en llamar proto-oncogenes. La activacin o sobre expresin de sus formas alteradas o mutadas, los oncogenes, son junto a la inactivacin de los genes supresores de tumores o antioncogenes, los responsables del inicio de la oncognesis. Adems, en las clulas cancerosas se detectan con frecuencia

alteraciones en las vas de transmisin de las seales que regulan el crecimiento y la proliferacin celular. Otros genes igualmente importantes en la carcinognesis son aquellos que regulan la apoptosis, los que inducen inestabilidad gentica o los que promueven la angiognesis (2). Las diferencias entre la clula normal y la neoplsica pueden ser utilizadas para el diagnstico del cncer, especialmente en etapas precoces de la enfermedad. Estas diferencias, desde el punto de vista morfolgico y estructural, han sido empleadas clsicamente por los patlogos para establecer el diagnstico de neoplasia. Ms recientemente se ha podido demostrar que dichas diferencias van acompaadas por cambios bioqumicos, inmunolgicos y genticos, algunos de los cuales pueden ser detectados a nivel perifrico (3). La deteccin de estos cambios es uno de los fines primordiales de la investigacin oncolgica. Los avances en estos campos han dado lugar a lo que hoy se conoce, genricamente, como marcadores tumorales.

1. OBJETO Y CAMPO DE APLICACIN

El objeto de este documento es desarrollar recomendaciones para el correcto manejo de los principales marcadores tumorales serolgicos que habitualmente se utilizan en los laboratorios clnicos, posibilitando el aumento de la eficacia en el diagnstico, evolucin y pronstico del cncer.

2. DEFINICIN
El trmino marcador tumoral, desde el punto de vista clsico del laboratorio clnico, se aplica a toda sustancia producida por las clulas tumorales o por el husped, cuya presencia puede ser detectada en el suero u otros lquidos biolgicos, y que es susceptible de utilizarse en la deteccin precoz, diagnstico, pronstico, diagnstico precoz de recidivas o control evolutivo del tumor. Por tanto, los marcadores tumorales se comportan como indicadores, o seales a distancia de la presencia de una neoplasia. Desgraciadamente estos marcadores no son especficos de las neoplasias, pudiendo encontrarse concentraciones apreciables en gran nmero de situaciones fisiolgicas o patolgicas no tumorales. Por este motivo, es importante destacar que los cambios que se deben apreciar en un determinado marcador tumoral son fundamentalmente cuantitativos, es decir, la seal de alarma aparece cuando existen incrementos anormales en las concentraciones del mismo. Esta definicin afecta nicamente a los marcadores tumorales circulantes (a los que se refiere este primer documento), ya que a nivel tisular y sin expresin perifrica, existen una serie de

Composicin de la Comisin: Francisco Caizares Hernndez, Antonio Fernndez Surez, Mara Jess Gaspar Blzquez, Xavier Filella Pla, Carmen Gonzlez Valverde, Mara Luisa Maestro de las Casas, Antonio Martnez Peinado, Joana Mass Sol, Rafael Molina Porto, Lus Prez Surez, Josep Maria Aug Fradera y Antonio M. Ballesta Gimeno (Presidente).

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marcadores que son igualmente tiles para el estudio y caracterizacin de los tumores malignos.

3. CLASIFICACIN
Se podran agrupar los marcadores tumorales siguiendo dos criterios, uno basado en su origen y otro, y quizs el ms interesante, basado en su utilidad clnica, expresada en trminos de sensibilidad y especificidad. En base a su origen (tabla I), clsicamente se ha clasificado a los marcadores en dos grupos: los producidos por las clulas tumorales, que se denominan derivados del tumor, y los inducidos por la presencia del mismo y producidos por el husped, que se llaman asociados al tumor. La siguiente tabla no pretende en ningn modo ser exhaustiva en la descripcin de los tipos de marcadores, sino que se citan los ms representativos de cada grupo a modo de ejemplo.

lmite de deteccin y con las interferencias analticas, respectivamente. En base a su utilidad clnica, el marcador tumoral ideal sera aquel que slo pudiera ser detectado en pacientes con cncer (especificidad 100%), y que adems esta deteccin pudiera llevarse a cabo en los estadios ms precoces de la enfermedad (sensibilidad 100%). De acuerdo con este criterio, sensibilidad y especificidad, los marcadores tumorales podran clasificarse en tres grandes grupos: 1) Marcadores tumorales de muy elevada especificidad y sensibilidad. Son aquellos que a pesar de que pueden ser detectados en diversas situaciones fisiolgicas, en ausencia de stas o ante incrementos importantes, indican siempre la existencia de un tumor maligno. Los mximos exponentes de este grupo son la subunidad beta de la hormona gonadotrofina corinica (-hCG) y la calcitonina. La deteccin de concentraciones sricas elevadas de -hCG en ausencia de gestacin, o la escasa o nula disminucin de sus concentraciones tras un aborto o embarazo a trmino, son sugestivos de la existencia de un coriocarcinoma, as como la deteccin de esta hormona en el suero de un varn, signo muy sugerente de la existencia de un tumor testicular. Un caso similar lo constituye la calcitonina, cuyas concentraciones elevadas son un signo de gran utilidad para el diagnstico precoz del cncer medular de tiroides. 2) Marcadores tumorales de sensibilidad y especificidad variable. Son marcadores tumorales con una sensibilidad y especificidad baja en los estadios iniciales, con valores sricos en la mayora de casos indistinguibles de los hallados en sujetos sanos o en pacientes con algunas enfermedades benignas. Por el contrario, en los estadios avanzados, las concentraciones sricas de estos marcadores permiten asegurar que se trata de un tumor maligno. Responden a esta definicin el PSA y la tiroglobulina, empleados en el cncer de prstata y en el cncer de tiroides respectivamente; en pacientes tratados con una prostatectoma radical o con una tiroidectoma radical estos marcadores se comportan con una elevada especificidad, por lo que su deteccin en el seguimiento define la existencia de una recidiva del tumor. Este grupo incluye adems a una amplia mayora de los marcadores tumorales usados en la prctica clnica, entre ellos la alfa-fetoprotena (AFP), el antgeno carcinoembrionario (CEA), los antgenos carbohidratos 19.9 (CA 19.9), 125 (CA 125), 15.3 (CA 15.3) y 72,4 (CA 72.4), la protena S-100 (S-100), el pptido asociado a la gastrina (Pro-GRP), la enolasa neuronal especfica (NSE) y el antgeno asociado a clulas escamosas (SCC). 3) Marcadores tumorales de baja especificidad. Se incluiran en este grupo marcadores con una sensibilidad dependiente del estadio, pero cuya especificidad es baja, incluso en las fases avanzadas de la enfermedad. Es el caso de la mayora de enzimas glucolticas como la fosfohexosaisomerasa (PHI) o la lactato deshidrogenasa (LDH) que presentan una elevada actividad en fases avanzadas, pero indistinguibles de las que pueden encontrarse en diversas enfermedades, como la hepatitis aguda o el infarto agudo de miocardio. Tambin podran incluirse aqu los antgenos asociados a citoqueratinas, como el antgeno polipeptdico tisular (TPA), el antgeno polipeptdico tisular especfico (TPS) o la citoqueratina 19 (CYFRA 21-1).

Tabla I. Clasificacin tradicional de los marcadores tumorales circulantes

Clase Derivados del tumor Tipo Marcadores Antgenos oncofetales AFP, CEA Antgenos oncoplacentarios -hCG, SP-1 Antgenos tisulares PSA, PSA-libre, SCC, S100, Pro-GRP, MIA Hormonas ectpicas ACTH, PTH, Calcitonina Mucinas CA 125, CA 19.9, CA 15.3 Enzimas NSE, GGT, FA Inmunoglobulinas Componentes monoclonales Protenas oncognicas HER-2/neu, TP53 Protenas de fase aguda PCR, Ferritina Moduladores sistema Citocinas inmune

Asociados al tumor

AFP: alfa-fetoprotena; CEA: antgeno carcinoembrionario; -hCG: subunidad beta de la hormona gonadotrofina corinica; SP-1: beta-1-glicoprotena especfica del embarazo; PSA: antgeno prsttico especfico; SCC: antgeno asociado a los carcinomas escamosos; S-100: protena S-100; Pro-GRP: pptido asociado a la gastrina; MIA: antgeno inhibidor del melanoma; ACTH: hormona adenocorticotropa; PTH: hormona paratiroidea; CA: antgeno carbohidrato; NSE: enolasa especfica neuronal; GGT: gammaglutamil transpeptidasa; FA: fosfatasa alcalina; HER-2/neu: protena producida por el gen c-erb-2; TP53: protena p53; PCR: protena C-reactiva.

Esta clasificacin inicial, basada principalmente en los tejidos o situaciones fisiolgicas donde se describieron los marcadores, tiene escaso inters, ya que hay marcadores que segn esta clasificacin pueden incorporarse en ms de un grupo (por ejemplo, las citocinas pueden ser producidas por los tumores) o subgrupo (por ejemplo, el antgeno especfico de la prstata [PSA] tambin es una enzima). El correcto uso de los marcadores tumorales y su aplicacin clnica requiere el conocimiento preciso de los conceptos de sensibilidad y especificidad en trminos epidemiolgicos, y la diferenciacin de estos mismos conceptos en el mbito analtico. Se considera sensibilidad al porcentaje de pacientes portadores de un determinado tumor, con valores patolgicos, superiores a la normalidad, de un determinado marcador (su opuesto seran los falsos negativos). Se considera especificidad al porcentaje de pacientes sin un tumor maligno, con valores normales de un determinado marcador (su opuesto seran los falsos positivos). Estos conceptos no deben confundirse con la sensibilidad y especificidad analticas que se relacionan con el ms bajo

4. ESTRATEGIAS PARA OPTIMIZAR EL USO DE LOS MARCADORES TUMORALES

Para utilizar un nuevo marcador tumoral en la deteccin de un determinado tumor y conseguir la mxima utilidad clnica, es

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preciso disponer de informacin sobre las caractersticas del tumor, del marcador, de su metabolismo y de las prestaciones del mtodo empleado en su determinacin. Por ello, se hace imprescindible el planteamiento de estudios en el seno de grupos multidisciplinares para poder estandarizar el procedimiento de utilizacin en forma de protocolo. Ante la deteccin de un valor elevado de cualquier marcador, es necesario discriminar si dicha elevacin es debida o no a la presencia de una neoplasia, y para ello se utilizan tres criterios (4,5): A) Concentraciones sricas del marcador. Por regla general, las concentraciones sricas de la mayora de los marcadores, que se pueden observar en ausencia de neoplasia, suelen ser moderadas, y en cualquier caso, muy inferiores a las que se detectan en pacientes con metstasis. Cuanto mayor es la concentracin de un marcador tumoral detectado en un paciente, mayor es la probabilidad de tratarse de un tumor maligno. Por ejemplo, valores de NSE inferiores a 40 ng/mL pueden detectarse en numerosas enfermedades benignas, pero es muy infrecuente que valores superiores a dicho valor se hallen en pacientes sin cncer o en especimenes bien recogidos (con ausencia total de hemlisis). Igual ocurre con concentraciones de CA 125 y/o CA 19.9 superiores a 500 U/mL, o CEA superiores a 20 ng/mL, que indican con una probabilidad superior al 95% la existencia de un tumor maligno. B) Descartar patologa benigna. Para mejorar la especificidad es necesario conocer las causas, ajenas al desarrollo del tumor, que pueden producir elevacin de la concentracin srica del marcador (falsos positivos) y tenerlas en cuenta antes de emitir un informe que pueda confundir al clnico. Las hepatopatas crnicas y la insuficiencia renal son las dos principales causas de falsos incrementos (en general moderados) de los marcadores tumorales. Adems, hay que conocer el marcador que se est utilizando, porque puede mostrar una fuente especial de falsos positivos, como ocurre con las enfermedades dermatolgicas y el SCC, la colestasis y el CA 19.9 o la existencia de derrames en relacin al CA 125 (6,7). C) Control evolutivo. El hallazgo de concentraciones elevadas de cualquier marcador, de forma aislada, tiene un valor limitado. Es necesario realizar dos o tres determinaciones seriadas con un intervalo de tiempo superior al de la semivida plasmtica del marcador (tiempo que tarda una sustancia en descender su concentracin a la mitad) y estudiar en conjunto dos o tres resultados, con respecto al tiempo. En general el plazo mnimo que debe transcurrir entre las determinaciones es de quince das, y los incrementos o decrementos han de superar el 20% para ser significativos, fuera del intervalo de referencia. Si las cifras del marcador sufren un incremento continuo, se puede afirmar con relativa seguridad un origen tumoral, y por el contrario, si los valores sricos no se modifican o tienen una tendencia a descender, el origen habr que buscarlo en otra patologa. La sensibilidad de un marcador vara no slo en relacin al estadio tumoral, sino tambin con otros factores, asociados al propio tumor y al paciente. Puesto que el marcador es sintetizado y liberado por la clula neoplsica, siendo posteriormente catabolizado y eliminado del organismo, es lgico esperar que todos los mecanismos implicados en estos procesos influyan en los valores sricos del marcador. Todos estos factores van a condicionar la semivida plasmtica del marcador. Alteraciones de la funcin biliar o urinaria pueden generar elevaciones de la concentracin srica en aquellos marcadores que son eliminados por dichas vas. Por ltimo, tambin es necesario considerar las modificaciones provocadas en el tumor por los trata-

mientos administrados y que pueden modular o eliminar ms o menos selectivamente las clulas productoras de un determinado marcador. La mayora de marcadores no pueden ser empleados con fines diagnsticos. No obstante, tras el diagnstico se inicia una nueva fase en la historia de una neoplasia, en la que es necesario obtener la mxima informacin posible para establecer el pronstico, fijar el tipo de terapia adecuada, controlar la evolucin clnica y establecer la eficacia del tratamiento. Es en estas etapas, donde los marcadores tumorales son de indudable utilidad, para suministrar al clnico informacin fiable que ayude en la toma de decisiones teraputicas.

5. PRINCIPALES MARCADORES TUMORALES

A continuacin se describen los principales marcadores empleados actualmente (4,7) en la prctica diaria de un laboratorio clnico, para el estudio de pacientes con tumores malignos de diversa localizacin (tabla II).

Tabla II. Principales marcadores tumorales utilizados en el laboratorio clnico

Marcador* AFP CEA -hCG Calcitonina Tiroglobulina CA 125 Tumor asociado Hgado; Testculo; Seno endodrmico Neoplasias epiteliales Tumores trofoblsticos; Testculo Carcinoma medular de tiroides Carcinoma papilar y folicular de tiroides Ovario; Endometrio; Pulmn Pncreas; Estmago; Colon y recto; Ovario Mama; Ovario Colon y recto; Pncreas; Ovario; Estmago Neoplasias epiteliales Prstata Pulmn clulas pequeas; Carcinoide; Wilms Carcinomas epidermoides Mama; Ovario; Prstata; Pulmn Carcinoide Falsos positivos Hepatopatas Hepatopatas; Insuficiencia renal; EPOC Embarazo Insuficiencia renal Tiroiditis; Embarazo Derrames serosos; Insuficiencia renal; Endometriosis Ictericia; Insuficiencia renal Hepatopatas; Insuficiencia renal Hepatopatas; Insuficiencia renal Hepatopatas Prostatitis; Hiperplasia benigna de prstata Hemlisis; Insuficiencia renal Insuficiencia renal; Eccemas; Pnfigo Hepatopatas. Factores alimentarios; (pltanos, pia, caf, etc.)

CA 19.9 CA 15.3 CA 72.4 CYFRA 21-1 PSA NSE SCC HER2/neu 5-HIAA

* Se ha omitido consignar los valores de referencia, por variar de unos mtodos a otros. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crnica; 5-HIAA: cido 5-hidroxiindolactico.

Alfa-fetoprotena (AFP)
La AFP es una glicoprotena de 69 kDa que presenta una composicin aminoacdica muy similar a la albmina. Transporta

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diversas sustancias como cidos grasos, bilirrubina e iones como el cinc o el cobre. Durante la embriognesis, la sntesis de AFP comienza en el saco vitelino y despus en el hgado fetal, siendo durante algn tiempo la protena mayoritaria del suero fetal. Pocas semanas despus del nacimiento, la concentracin srica de AFP desciende drsticamente, situndose en adultos sanos por debajo de los 10 ng/mL. Los valores sricos de AFP se incrementan de forma moderada en la cirrosis heptica, sin superar los 50 ng/mL, mientras que son muy elevados en casi el 60% de los pacientes con cncer primitivo de hgado, en tumores testiculares no seminomatosos, en tumores del seno endodrmico y en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gastrointestinales (5,8-11).

tiroglobulina negativa, debe determinarse la existencia de autoanticuerpos anti-tiroglobulina, presentes en aproximadamente un 15% de los carcinomas diferenciados, ocasionando frecuentes falsos negativos.

Antgeno carbohidrato 125 (CA 125)

Descrito en 1981(18), el CA 125 es una glucoprotena compleja, de elevado peso molecular, sintetizado por clulas de las estructuras derivadas de los conductos de Mller (trompas de Falopio, endocrvix y fondo vaginal) y de los mesotelios (pleura, pericardio, peritoneo). La concentracin srica de CA 125 en adultos sanos se sita por debajo de las 35 U/mL. Se pueden encontrar valores sricos por encima de este lmite, en procesos como peritonitis, derrames pleurales, pericrdicos, ascticos y en la endometriosis (19-21). En pacientes con cirrosis heptica y ascitis se pueden encontrar concentraciones de CA 125 similares a las halladas en pacientes con cncer de ovario (21). La principal aplicacin de la determinacin del CA 125 es el estudio de pacientes con tumores epiteliales del ovario, sobre todo los de estirpe serosa y en algunas variedades histolgicas del cncer de pulmn (17,22).

Fraccin beta de la hormona gonadotrofina corinica (-hCG)

La hCG es una hormona glucoproteica sintetizada por las clulas sincitiotrofoblsticas de la placenta. Est compuesta por dos subunidades, alfa y beta. La subunidad alfa es idntica, en cuanto a su secuencia aminoacdica, a la subunidad alfa de las hormonas FSH, LH y TSH. La subunidad beta es especfica con distinta composicin de aminocidos, principalmente en su porcin carboxiterminal (12). La sntesis de hCG se inicia a partir del octavo da despus de la fecundacin, dobla su concentracin cada 2-4 das, alcanza su pico mximo entre las 10-12 semanas, y posteriormente sus valores sricos descienden durante el resto del embarazo. Fuera del periodo de embarazo, no se detecta -hCG en el suero de adultos sanos. La determinacin de -hCG en el suero se emplea como marcador en pacientes con tumores trofoblsticos, en tumores testiculares no seminomatosos y en tumores derivados de clulas germinales (10,11). Aumentos moderados de los valores sricos de -hCG, se han encontrado en un escaso porcentaje de pacientes con tumores gstricos y pulmonares.

Antgeno carbohidrato 19.9 (CA 19.9)

Es un antgeno glucoproteico complejo, aislado por Koprowski a partir de una lnea celular de carcinoma colorrectal (23). En el suero de adultos sanos, se observan valores inferiores a las 37 U/ mL. Incrementos de la concentracin de CA 19.9 se pueden detectar principalmente en el suero de pacientes con enfermedades hepticas que cursan con colestasis y en pacientes con pancreatitis. El CA 19.9 es empleado principalmente para el estudio de neoplasias gastrointestinales, siendo el marcador de eleccin en el cncer de pncreas (9). Tambin pueden detectarse incrementos de CA 19.9 en el suero de pacientes con neoplasias ovricas, principalmente adenocarcinomas mucinosos, o en algunos tipos histolgicos del cncer de pulmn (24, 25).

Antgeno carcinoembrionario (CEA)

Es una glucoprotena de elevado peso molecular (180 kDa) identificada por Gold en cultivo de clulas metastsicas de carcinoma colorrectal (13). La concentracin srica de CEA en adultos sanos se sita por debajo de los 5 ng/mL, si bien cifras entre 5 y 10 ng/mL pueden ser detectadas en un pequeo porcentaje de fumadores, y entre 15 y 20 ng/mL en diversas patologas, como la cirrosis heptica, la EPOC, la insuficiencia renal y enfermedades inflamatorias intestinales (6,7,14,15). El CEA es un marcador genrico de neoplasias de estirpe epitelial, pudiendo detectarse aumentos notables de su concentracin srica en tumores de colon y recto (14), pulmn, mama y laringe (4,16,17).

Antgenos mucnicos mamarios

Se han descrito diversos anticuerpos monoclonales que reaccionan con protenas localizadas en las clulas neoplsicas mamarias como: el antgeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), el antgeno mucnico asociado al cncer de mama (MCA) y el antgeno carbohidrato 549 (26,27). Todos estos antgenos comparten una semejanza estructural, son glicoprotenas complejas relacionadas con las mucinas con alto contenido en carbohidratos (28) y una especificidad de rgano, presentando valores sricos elevados en pacientes con carcinomas mamarios, ovricos y pulmonares (29); esto permite explicar los resultados similares obtenidos en todos ellos. Su principal utilidad se encuentra en el seguimiento clnico de pacientes con cncer de mama, si bien pueden detectarse alteracin de los valores sricos en otras neoplasias epiteliales, principalmente en carcinomas de ovario, endometrio y en carcinomas no diferenciados de clulas pequeas de pulmn (6,26,30).

Calcitonina y tiroglobulina
Los carcinomas medulares del tiroides son neoplasmas neuroendocrinos derivados de clulas C de dicha glndula. Las clulas de los carcinomas medulares secretan calcitonina, cuya medicin es importante tanto en el diagnstico como en el seguimiento postoperatorio de los pacientes. En algunos casos, las clulas tumorales tambin producen otros marcadores tumorales como el CEA. Por otra parte, la tiroglobulina, producida por las clulas foliculares tiroideas normales o neoplsicas, es fundamental en el seguimiento del carcinoma diferenciado de tiroides despus del tratamiento inicial con ciruga o ciruga ms tratamiento con yodo radiactivo; ante una sospecha del cncer tiroideo con

Enolasa (NSE)
La NSE es una isoenzima glicoltica neuroespecfica de la enolasa. Est constituida por dos cadenas polipeptdicas prcticamente idnticas de 39 kDa. Se utiliza en tumores de origen neuroectodrmico como son los tumores carcinoides intestinales, los neuroblastomas y los carcinomas de pulmn indiferenciados de clulas pequeas (CICP) (4,31). Al ser los hemates ricos en

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enolasa, la fuente principal de falsos positivos de NSE la constituyen las muestras hemolizadas que deben ser descartadas siempre (6). Discretos incrementos de NSE se pueden encontrar en el 1015% de los carcinomas no de clulas pequeas (NCICP). Incrementos moderados o importantes (depende del mtodo utilizado) indican con elevada probabilidad carcinoma indiferenciado de clulas pequeas (17,32). La NSE es un factor pronstico tanto en los NCICP como en los CICP, aunque su principal aplicacin es el control evolutivo de los pacientes con CICP en tratamiento quimioterpico (33-35).

TAG-72
Es una mucina de alto peso molecular identificada a travs de los anticuerpos monoclonales CC49 y B72.3. Se emplea principalmente en neoplasias gastrointestinales (36) aunque se pueden encontrar elevaciones en tumores mamarios, ovricos y pulmonares.

resultando de utilidad para la monitorizacin de pacientes con lesin cerebral de diversa etiologa. Se utiliza principalmente como marcador srico en pacientes con melanoma, presentando una elevada especificidad en la diferenciacin de patologas cutneas no neoplsicas. Los falsos positivos se asocian a insuficiencia renal, hepatopatas y patologas del sistema nervioso, objetivndose pequeos incrementos durante la gestacin sin clara relacin con el periodo de embarazo (42,43). La sensibilidad de la S-100 depende del estadio tumoral del melanoma, siendo inferior al 5% en los estadios I-II y alcanzando el 60% en los estadios avanzados. Incrementos de S-100 en pacientes con estadios I-II aconsejan reevaluar al paciente. La principal utilidad de la S-100 es el diagnstico precoz de recidiva tumoral y la monitorizacin teraputica (44-47).

Antgeno inhibidor del melanoma (MIA)

Es una protena soluble de 11 kDa codificada por un gen localizado en el cromosoma 19. Es secretada por las clulas del melanoma y por los condrocitos. Diversos estudios han mostrado la relacin entre MIA y el estadio o evolucin de los pacientes con melanoma; los falsos positivos de este marcador se asocian con insuficiencia renal y hepatopatas (46-48). La sensibilidad del MIA parece ser inferior a la de la S-100 en pacientes con melanoma maligno. La principal aplicacin del MIA es en el seguimiento de los pacientes con melanoma, como complemento a la S-100.

Antgeno prosttico especfico (PSA)

Es una serinproteasa de 33 kDa que forma parte de la familia de las calicrenas. A causa de su actividad enzimtica, el PSA circula unido, de forma mayoritaria, a inhibidores de las proteasas, mientras que slo un pequeo porcentaje del mismo circula en forma libre. El PSA se describi como un antgeno producido exclusivamente por las clulas epiteliales de la prstata. No obstante, tras la aparicin de mtodos ultrasensibles para su determinacin, diversos grupos han detectado la presencia de PSA de origen extraprosttico, en sistemas tan dispares como el suero de mujeres con cncer de mama, el lquido amnitico, la leche de mujeres lactantes, o el lquido de quistes mamarios (37-39). En varones sanos, las concentraciones de PSA se encuentran bajas, admitindose en general un punto de corte de 4 ng/mL. Estos valores se modifican con la edad, as la normalidad oscilara entre 2,5 ng/mL, para hombre entre los 40 y 49 aos y los 6,5 ng/mL para edades de 70 a 79 aos (40). En la actualidad el PSA es uno de los marcadores tumorales ms utilizados en la rutina clnica, usndose fundamentalmente, junto con otras pruebas, como el tacto rectal y la utrasonografa transrrectal, en programas de cribaje y diagnstico precoz; pero tambin en seguimiento clnico, valoracin de tratamientos y deteccin precoz de recidivas en pacientes con cncer de prstata.

Antgeno asociado a los carcinomas escamosos (SCC)

El antgeno SCC pertenece a la familia de inhibidores de las serinproteasas, y constituye la fraccin ms neutra del antgeno TA-4 descrito por Kato et al (49). Existen dos isoformas principales de SCC, el SCCA-1 y el SCCA-2, con grandes similitudes entre ambas, en cuanto se refiere al contenido en aminocidos. El SCC puede detectarse en tejidos escamosos normales: crvix, vagina, vulva y esfago. En el suero pueden detectarse al menos cuatro isoformas de SCC, las formas libres de las ya mencionadas SCCA1 y SCCA-2, y las correspondientes formas complejadas con sus respectivas serinproteasas. En adultos sanos, los valores de SCC se sitan por debajo de los 2 ng/mL, pudindose detectar cifras por encima de este lmite en el 1-7% de pacientes con enfermedades ginecolgicas benignas y en casi el 60% de pacientes con insuficiencia renal (50,51). La principal causa de falsos positivos en la cuantificacin de los valores SCC son las enfermedades dermatolgicas, con incrementos de hasta 40 veces el valor de referencia (52). El SCC se emplea como marcador en pacientes con neoplasias de estirpe epidermoide de diferente origen principalmente de laringe, pulmn y cuello uterino (16,17,32,33,53).

Pro-GRP
El Pro-GRP o pptido asociado a la gastrina es un pptido de 27 aminocidos que juega un importante papel en la diseminacin metastsica, bien por mecanismos autocrinos o mediante interaccin clula-clula. Se consideran fisiolgicas concentraciones inferiores a 50 pg/mL, con incrementos moderados en algunos pacientes con insuficiencia renal, en general inferiores a 80 pg/mL. Valores superiores a 100 pg/mL, indican con elevada probabilidad carcinoma pulmonar, y si las concentraciones superan los 150 pg/mL existe una alta sospecha de CICP. Se considera como marcador de eleccin en CICP, por ser ms sensible que la NSE y no modificarse por la hemlisis. A pesar de ello, la NSE complementa a la Pro-GRP, aconsejndose el empleo simultneo de ambos marcadores (32,35,41).

Citoqueratinas
Son principalmente tres las citoqueratinas que se emplean como marcadores tumorales: el antgeno polipeptdico tisular (TPA), el antgeno polipeptdico tisular especfico (TPS) y el CYFRA 21-1. Las diferencias entre estos tres marcadores viene definida por la especificidad de los anticuerpos utilizados en cada mtodo; as, los anticuerpos empleados en el TPA detectan las citoqueratinas 8 y 18, los del TPS la 18 y 19 y los del CYFRA 21-1 la 19 (54). Esta clara diferenciacin a nivel tisular, no se refleja a nivel perifrico, pues en el suero se obtienen resultados similares usando tanto el TPA como el TPS, siendo algo diferente el comportamiento del

S-100
La S-100 pertenece a una familia de protenas acdicas intracelulares fijadoras de calcio de bajo peso molecular. Se han descrito incrementos de esta protena en lquido cefalorraqudeo,

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CYFRA 21-1. Numerosas enfermedades benignas presentan incrementos en la concentracin srica de citoqueratinas; no obstante, se han utilizado como marcadores en el estudio de pacientes con tumores de mama (6), colorrectales (14), de ovario (6), broncopulmonares (35) y de vejiga principalmente (55-58). Otros marcadores de importancia (pero no serolgicos, sino urinarios), empleados frecuentemente en la deteccin y seguimiento del cncer de vejiga son la protena 22 de la matriz nuclear (NMP-22) y el antgeno tumoral vesical (BTA). No obstante, ambos marcadores presentan falsos positivos en presencia de hematuria o en afecciones benignas del tracto genitourinario (por ejemplo, en las infecciones de orina).

broncopulmonar (60). A nivel tisular la principal aplicacin del HER-2/neu es la seleccin de pacientes para tratamiento con Trastuzumab (Herceptin) (26); en este sentido, existen estudios intentando demostrar su aplicacin en suero, si bien no hay resultados concluyentes (61).

6. UTILIDAD CLNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES

Los marcadores tumorales son un importante complemento al diagnstico que no implica ningn procedimiento invasivo para el paciente, puesto que generalmente su determinacin se realiza en suero. No obstante, la escasa sensibilidad de la mayora de marcadores tumorales en los estadios iniciales de la enfermedad, hace que a pesar de ciertas excepciones, no sean tiles en el diagnstico del cncer (tanto precoz como diferencial), pero cobran su verdadera importancia en la evaluacin de la eficacia del tratamiento primario, en el establecimiento del pronstico de la progresin de la enfermedad, en el seguimiento clnico y en el diagnstico precoz de las recidivas. En la tabla III se resean las principales aplicaciones clnicas de los marcadores tumorales ms frecuentemente utilizados en el laboratorio clnico para el manejo de pacientes con tumores malignos de diversa localizacin.

Marcadores de tumores neuroendrocrinos

Los tumores carcinoides producen grandes cantidades de serotonina que es metabolizada en cido 5-hidroxi-indolactico (5HIAA). La determinacin de este marcador urinario es til tanto para el diagnstico de un tumor carcinoide o un sndrome carcinoide, como para el control teraputico de la enfermedad. Las catecolaminas son molculas derivadas del catabolismo del aminocido tirosina. Las principales catecolaminas son la dopamina, la norepinefrina y la epinefrina (o adrenalina). Las catecolaminas se catabolizan en el cerebro y el hgado, y aparecen en la orina (entre otros metabolitos) como cido homovalnico (HVA) (degradacin de la dopamina) y cido vanilmandlico (VMA) (degradacin de norepinefrina y epinefrina). Ambos marcadores se emplean principalmente para diagnosticar feocromocitomas y neuroblastomas, y controlar la efectividad de sus tratamientos. Las cromograninas son protenas secretoras acdicas ubcuas en el sistema neuroendocrino. La cromogranina A se encuentra principalmente en la mdula adrenal e hipfisis, si bien aparece distribuida en clulas neuroendocrinas en diversos rganos. Es un marcador srico til de tumores neuroendocrinos, feocromocitomas, neuroblastomas, carcinoides, y carcinoma de tiroides. Sus valores tambin se incrementan en presencia de adenomas.

7. PERSPECTIVAS DE FUTURO DE LOS MARCADORES TUMORALES

El desarrollo de la bioinformtica y de las tcnicas de biologa molecular han permitido un avance espectacular en la genmica y en la protemica, ampliando considerablemente el concepto de marcador tumoral. Hoy es posible estudiar directamente la biologa del tumor, mediante el anlisis de sus caractersticas moleculares y genticas. Los perfiles biolgicos de cada tumor, o incluso de cada paciente portador de un tumor, permitirn, en un futuro no muy lejano, y ms all de la morfologa y la estructura aparente, diagnosticar precozmente, predecir el comportamiento y personalizar el tratamiento del cncer. En futuros documentos se abordarn estos nuevos marcadores tumorales que se podran denominar genticos. Por ltimo, es tambin una prioridad de esta Comisin abordar la realizacin documentos especficos centrados en cada una de las principales patologas tumorales y sus respectivos marcadores de actualidad.

Oncoprotenas
Los oncogenes son formas alteradas de los genes que en condiciones normales regulan los procesos de proliferacin y diferenciacin celular. La deteccin de las alteraciones genticas, o la deteccin de sus protenas mutadas, pueden ser utilizadas como verdaderos marcadores tumorales pues dan informacin sobre las caractersticas del tumor, de indudable valor clnico. La deteccin de mutaciones, como en el caso de los genes BRCA1 y BRCA-2, va a permitir clasificar los tumores de mama hereditarios. Detectar la sobre-expresin de protenas como la TP53, del gen p53, o la p185, del gen HER-2/neu, son signos de mal pronstico en tumores de diverso origen, como mama, colon y ovario. Recientemente se han puesto en marcha mtodos para la deteccin perifrica, en plasma o suero, de algunas de estas protenas, como es el caso de la mencionada p185 del oncogn HER-2/neu, con lo cual, puede ser utilizada como un marcador tumoral convencional, y ayudar en el seguimiento de aquellas pacientes con cncer, en las que se detect sobre-expresin de HER-2/neu en el tumor primario (59). La determinacin srica de esta protena parece ser til para el establecimiento del pronstico, el control evolutivo y la deteccin precoz de recidivas en pacientes con neoplasias mamarias, ovricas y en algunos subtipos histolgicos del carcinoma

8. BIBLIOGRAFA
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2. 3. 4. 5. 6.

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Marcadores tumorales serolgicos

Tabla III. Principales aplicaciones de los marcadores tumorales ms comnmente utilizados en el laboratorio clnico
Neoplasia Tumores trofoblsticos Gestacionales Marcadores -hCG Aplicaciones Diagnstico precoz Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnstico y clasificacin Histolgica Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnstico diferencial Indicador pronstico Evaluar y monitorizar tratamientos Cribaje en sndromes hereditarios Diagnstico diferencial Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronstico Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Diagnstico precoz Diagnstico diferencial Estadiaje clnico Indicador pronstico Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Monitorizacin teraputica Diagnstico en cncer avanzado Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Evaluar y monitorizar tratamientos Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas (?) Diagnstico precoz Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Deteccin precoz de recidivas Monitorizacin teraputica Indicador pronstico Deteccin precoz de recidivas Monitorizacin teraputica Diagnstico Control teraputico

Tumores germinales de ovario

AFP, -hCG

Tumores germinales de testculo

AFP, -hCG

Cncer de ovario

CA 125

Cncer de cuello uterino: Carcinoma epidermoide Adenocarcinoma Cncer de mama

SCC CA125, (SCC, CEA) CEA, CA 15.3, HER-2/neu

Cncer de prstata

PSA

Cncer de colon y recto

CEA, CA 19.9

Cncer de pncreas Cncer primitivo de hgado Cncer de Estmago

CA 19.9, TPA, TPS (CEA, TAG-12) AFP CEA, CA 19.9, TAG-72

Cncer de pulmn

SCC, NSE, CA 125, Pro-GRP, CEA, CYFRA 21-1

Cncer de vejiga Carcinoma medular de tiroides

NMP22, BTA, TPA, CYFRA 21-1 Calcitonina

Carcinoma diferenciado de tiroides Neoplasias de cabeza y cuello Melanoma Tumores neuroendocrinos

Tiroglobulina SCC, TPS, CEA, CYFRA 21-1 S-100, MIA Catecolaminas, Cromogranina A VMA, HVA

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Marcadores tumorales serolgicos

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Correspondencia Dr. Antonio Fernndez Surez rea de Biotecnologa (Anlisis Clnicos) Empresa Pblica Hospital Alto Guadalquivir Avda. Blas Infante s/n 23740, Andjar (Jan) afernandezsuarez@hotmail.com

FE DE ERRATAS

d) Otros componentes de la incertidumbre, como el ocasionado por la presin del aire y la densidad del agua, pueden ser ignorados por su escasa relevancia en las aplicaciones habituales del laboratorio clnico. La incertidumbre combinada tpica (uc) puede calcularse a partir de la suma de cuadrados de las incertidumbres de cada componente

En el Documento Recomendaciones para la calibracin de material volumtrico en el laboratorio clnico publicado en el nmero de Qum Cln 2006; 25 (2) 104-110, se han detectado los siguientes errores (marcados en negrita y sombreado): Apartado 5.4: a) Calcular la incertidumbre relativa combinada expandida para una probabilidad de cobertura de aproximadamente el 95% (Urel), expresada en %:

y la incertidumbre combinada expandida (Uc) para el intervalo de confianza de aproximadamente el 95% resulta de multiplicar la anterior por el factor de cobertura 2.

En el ANEXO-1 se detalla el origen de los trminos de esta ecuacin. Anexo-1:

Finalmente, la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel) resulta de dividir la incertidumbre absoluta combinada expandida por el valor medio (vm) medido de cada punto de calibracin (volumen)2 y, multiplicndola por 100, se expresa en porcentaje.

c) Incertidumbre debida al patrn (up): Se calcula a partir de los datos que proporciona el certificado de calibracin de la balanza: la incertidumbre expandida (Up) del punto de calibracin de la balanza ms cercano a la masa total que se mide (incluyendo recipiente)1, generalmente para el 95% de confianza, y el valor del factor de cobertura empleado (habitualmente kp = 2) Up kp Up 2

1 En caso de disponer nicamente del valor de la incertidumbre relativa combinada expandida (Urel) respecto al punto de calibracin de la balanza requerido, debe aplicarse la siguiente frmula para obtener el valor de Up:

up =

6 En esta frmula se ha despreciado, teniendo en cuenta el tamao habitual del EMP, la diferencia entre el volumen medido y el valor nominal.

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