VACUNAS CONTRA NEUMOCOCO

PIO LOPEZ.M.D . Director programa de especializacion en infectologia pediatrica Univalle. HUV. CEIP. Centro de Estudios en Infectologia Pediatrica. Cali

PIO LOPEZ
Investigador Principal en Colombia del Proyecto Compas. (GSK). Ponente en eventos cientificos patrocinados por: GlaxoSmith Kline. Bristol Meyer Squibb Wyeth Sanofi Aventis. Merck Colombia. Shering Novartis

Streptococcus Pneumoniae

Cpsula: Es el principal factor de virulencia; la estructura qumica de los polisacridos que componen la cpsula configura su distinto comportamiento antignico y permite su clasificacin en 91 serotipos

Streptococcus pneumoniae Factores de virulencia

POLISACRIDO CAPSULAR* Esencial para virulencia Antifagoctico ACS contra PC los ms Protectores contra neumococo

POLISACRIDO DE PARED Induce inflamacin Unin a receptores del PAF en endotelio activado

AUTOLISINA Lisa la pared Esencial para liberacin de neumolisina

NEUMOLISINA Toxina intracitoplasmtica Txica para muchas clulas Activa complemento

PROTEINA A DE SUPERFICIE pspA Inmunognicas Esenciales para virulencia

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE (neumococo) 91 serotipos capsulares en ~45 serogrupos

Una minora de serotipos (~15) causa la mayora de infecciones invasoras

Muertes por Infeccin Neumocccica

1.6 millones de personas mueren cada ao de Neumona o Meningitis 700.000 a 1 milln de estas muertes nios < 5 aos 61% de las muertes en Asia y Africa Muertes por neumococo ocupan la primera causa de muertes prevenibles por vacuna < 5 aos
11% de TODAS las muertes en nios son atribuibles al NEUMOCOCO
WHO. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization WHO position paper. Wkly Epidemiol Rec 2007; 82: 93104.

Muertes Inmunoprevenibles en Nios <5 Aos en las Americas

20,200 muertes son atribuidas a neumococo Muertes Inmunoprevenibles en Latinoamrica 3% 10% 10% 1% SP

Neumonia ~16,960
Meningitis ~3,220

RV

Casi la mitad de muertes inmunoprevenibles son causadas por neumococo.

2.25 nios cada hora por enfermedad neumococica

Hib NM s Pertussi

En Latinoamrica mueren

28%

HepB 48%

En Colombia mueren 3 a 4 nios < de 5 aos cada

da por enfermedad neumoccica
PAHO Newsletter June 2006: 5-6
1. INEC, Egresos Hospitalarios 2006. 2. Di Fabio J, et al PIDJ 2001;20:959-67

No existe infeccin neumocccica sin colonizacin nasofarngea previa

Fisiopatologa de la Enfermedad Neumocccica

BHE BHE

Invasin Directa

Infeccin Hematgena

Portacin Nasofaringea del S. pneumoniae en Nios y Adultos*

60%

60 50 Colonizacin (%) 40 30 20 10 0

Nios
35% 25%

Adultos
29%

6% Lactantes Escolares Adolescentes Con nios en casa Sin nios en casa

Lancet Infect Dis 2004; 4:144;

*promedios tomados de ms de 30 estudios en el mundo

J Antimicrob Chemother 2002; 50:S2, 59-73

No existe infeccin neumocccica sin colonizacin nasofarngea previa

Fisiopatologa de la Enfermedad Neumocccica

BHE BHE

Invasin Directa

Infeccin Hematgena

Fisiopatologa

Lancet Infect Dis 2004;4:144-54

Carga de Enfermedad Neumoccica*

In v a s o ra
Meningitis

1 1010-15

Nios <5 aos

Bact/Sepsis

Neumonia Sinusitis
N o - in v a s o ra

>100 >1000 (?)

Otitis Media

>2500

*Estimaciones (Pediatrics 2000;106:637-76; Am J Managed Care 1999; 5:S971)

VACUNAS CONTRA NEUMOCOCO

Proteja nios contra formas clnicas de enfermedad neumoccica Bacteriemia/Sepsis/Meningitis Neumona Otitis Media Aguda/Sinusitis Pueda incorporarse al calendario de inmunizacin infantil Cubra serotipos circulantes en todas las reas geogrficas Cubra serotipos involucrados en pacientes de diferentes edades Cubra serotipos ms virulentos y resistentes Ejerza un gran efecto rebao No induzca enfermedad de reemplazo Sea segura y barata

23 serotipos responsables de > 90% de enfermedad invasora en nios y adultos Recomendada en nios y adultos de alto riesgo para enfermedad neumoccica severa No inmunognica en nios menores de 2 aos

No reduce portacin nasofarngea Fenmeno de hipo-respuesta inmunolgica

VACUNAS CONJUGADAS

Vacunas Neumoccicas Conjugadas

PCV7 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F
CRM197

PHiD-CV PHiD-CV

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

NTHi proteina D T D

NTHi proteina D

1, 5, 7F

PCV13

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

CRM197

1, 5, 7F

3, 6A, 19A

Enfermedad Invasiva < 5 aos USA

Serotipos vacunales y no vacunales Serotipos vacunales

Impacto en la Incidencia de

CDC. MMWR. 2005; 54(No. 36): 893-897.

Vacuna PCV7 introducida en 2000

Efecto Rebao
(Inmunidad comunitaria)

Se observ este efecto en nios y adultos

-41% -20% -31%

JAMA 294;294 ; 2043 51;2005

Cambios en ENI 1998-99 a 2003

MMWR 2005;56:893-7

PCV7 ha logrado un gran impacto en aquellos lugares donde Efectivamente se ha usado !! masivamente!!! Sin
embargo.

Todava tenemos desafos pendientes!

Tipos capsulares

14 6B 23F 1 5 6A 19F 18C 9V 4 otros

29,2% 10,5% 10,1% 7,1% 7% 6,2% 5,7% 4,5% 1,7% 1,9% 15% No incluidos relacionados

Incluidos en vacuna

2004 - microbiologa@ins.gov.co

Tipos capsulares
12,2% 7,1% 6,7% 5,9% 5,8% 5,5% 4,2% 3,6% 4,1% 33%

Incluidos en vacuna

No incluidos
2004 -

relacionados microbiologa@ins.gov.co

La prevalencia de colonizacion nasofaringea de neumococo disminuy de 55.7%(137/246) en no vacunados a 44.2%(87/197) (p=o.01) en nios vacunados. La proporcin de nios portadores de serotipos incluidos en PCV7 disminuy de 23.6% (58/246) a 7.6% (15/197)(p<0.001). La disminucion en la portacin de los serotipos vacunales fue balanceada por un incremento en la proporcin de serotipos no incluidos en la vacuna heptavalente:Serotipos 15A,15B,15C 11A y 35B En relacin con enfermedad invasiva los serotipos incluidos en la vacuna disminuyeron de 69.1% (235/340) en los aos 2005-2009 a 38.0% (32/84) en los aos 2010/2011 (p<0.001) La resistencia a la penicilina en cepas productoras de enfermedad invasiva disminuy de 41.1% en la epoca pre vacunacin a 14.2 en el periodo post vacunacin VACCINE 31 (2013)

PHiD-CV

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

NTHi proteina D

1, 5, 7F
NTHi proteina D

Protena D
42 kDa. Lipoprotena (LPD). Expuesta a la membrana celular. Enzima. Fosfodiesterasa de glicerofosfodister.

Expresada en todas las cepas estudiadas de H. influenzae no tipificable.1 Genticamente estable entre cepas (~ 700 cepas de Hi).2 ADN (97,5%) y secuencia proteica (98,3%).

La Protena D de NTHi est expuesta a la superficie celular

Janson H et al. Infect Immun 1994 1. Akkoyunlu M et al. Inf Immun. 1991; 2. Forsgren A, et al., Clin Infect Dis 2008; 3. V. Bouchet 2007 ISRAOM-Tampa,US;

Protena D Rol en la patognesis de NTHi (3)

La Protena D facilita la infeccin con NTHi Contribuye al dao y a la inhibicin del movimiento ciliar de las clulas epiteliales del huesped.1 Disminuye la depuracin bacteriana de los pulmones y del odo medio.2,3
Prdida ciliar NTHi tipo silvestre

Cilios intactos Cepa mutante a la que le falta Protena D

La Protena D es un factor de virulencia

Microscopa electronica de cultivo de adenoides humana 48 horas despus de la inoculacin con NTHi

1. Janson et al. J Infect Dis 1999; 2. Poolman Vaccine 2001; 3. Bakaletz LO et al. Inf Immun. 1999

INMUNOGENICIDAD POST-DOSIS 3 PHiD-CV vs PCV7 (Corea del Sur)

% de sujetos alcanzando umbral
100
0.2 g/mL (22FELISA)

80 60 40 20 0
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

100 80 60 40 20 0

0PA 8

6B

9V

14

18C

PHiD-CV + Hib -TT

Serotipos

19F

23F

7F

PCV7 + Hib-TT

6A 19A Serotipos Cruzados

Study 10PN-PD-DIT-036 (NCT00680914) Kim K-H et al. ISPPD-7 Tel Aviv, 1418 March 2010 (Abstract 472)

Anti-D, T, P, HBV, polio y Hib: tasas de seroproteccin y seropositividad un mes post-dosis 3

Seroproteccin/Seropositividad (%)

100 80 60 40 20 0
Anti-D Anti-T Anti-Bp Anti-HBV Polio 1
8 dil.

0.1 IU/mL

0.1 IU/mL

5 EL.U/mL 10 mIU/mL

Polio 2
8 dil.

Polio 3
8 dil.

0.15 g/mL 1.0 g/mL

Anti-PRP

PHiD-CV + DTPw-HBV/Hib

7vCRM + DTPw-HBV/Hib
Knuf M et al. Pediatr Infect Dis 2009; 28(4): S97-S108

continentes

Synflorix cuenta con un programa de desarrollo clnico amplio en ms de 26 pases en 4 diferentes

Repblica Checa Dinamarca Finlandia Francia Alemania Grecia Holanda Noruega Polonia Eslovaquia Espaa Suecia

Argentina Chile Colombia Mxico Panam

Mal Nigeria Sudfrica

India Corea Malasia Filipinas Singapur Taiwn

Estudio clnicos de PHiD-CV (26 26 pases) pases

Meningitis por Neumococo

Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiolgica del Brasil (SAUDE)
Nmero acumulado de casos de meningitis por neumococo en nios <2 aos de edad
Introduccin de PHID-CV Marzo-Junio 2010. Esquema 3+1 & nivelacin 2 aos 41% cobertura para Dic 2010

2007

2008 2009 2010

Numero de casos

2011

~45% de reduccin de cualquier meningitis por neumococo 2011 vs promedio 2007-9

Brazil National Pneumococcal meningitis reporting. MoH-SAUDE: http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/visualizartexto.cfm?idtxt=37811 (accessed 21 March 2012); Domingues et al. ISPPD-8, Iguau Falls, Brazil, March 1115, 2012, abstract and poster #320

ESQUEMA DE VACUNACIN COLOMBIA 2012

Recin Nacido VACUNA Antituberculosa-BCG Hepatitis B 2 Meses nica De recin nacido DOSIS

Pentavalente

Difteria- Tos Ferina- Ttanos (DPT). Primera Haemophilus influenzae Tipo B Hepatitis B

Vacunacin de Polio VOP Vacuna Oral de rotavirus Vacuna contra el Neumococo

Primera Primera Primera

ESQUEMA DE VACUNACIN COLOMBIA 2012

Pentavalente Difteria- Tos FerinaTtanos (DPT). segunda 4 Meses Haemophilus influenzae Tipo B Hepatitis B Vacunacin de Polio VOP Vacuna Oral de rotavirus Vacuna contra el Neumococo segunda segunda segunda

6 MESES
Pentavalente

VACUNA Difteria Tos ferina- ttanos (DPT) Haemophillu Influenzae Tipo B Hepatitis B

DOSIS

Tercera

Vacuna Oral Polio- VOP

Tercera

6 -23 MESES

Primera Vacuna de Influenza Segunda a las cuatro semanas de primera

12 MESES

Sarampin -Rubeola paperas (SRP) Fiebre amarilla FA Vacuna contra Neumococo Vacuna contra Hepatitis A *

Primera nica Tercera nica

vacuna de trece serotipos

VACUNA PCV13
Licencia de aprobacin por FDA

Febrero 24, 2010 Febrero 24, 2010 Marzo 12, 2010

Recomendaciones aprobadas por ACIP Recomendaciones publicadas por CDC

MMWR MMWR 2010; 2010; 59(No. 59(No. 6):258-61. 6):258-61. Pediatrics Pediatrics 2010; 2010; 125:866 125:866 (Mayo) (Mayo)

G-2117 G-2119 G-2118 G-2116

(N=2117 NIOS ALEMANES) (N=613 NIOS FRANCESES) (N=278 NIOS INGLESES) (N=269 NIOS POLACOS)

SIMILAR SEGURIDAD E INMUNOGENICIDAD A LA HEPTAVALENTE + >0.35mcg/ml CONTRA 6 SEROTIPOS ADICIONALES (>90% VACUNADOS) *ICAAC/IDSA, WASHINGTON OCT 2008

VACUNA DE TRECE SEROTIPOS

RECOMENDACIONES AAP
Vacunacion rutinaria a todos los nios entre 2 a 59 meses :24-6 meses mas un refuerzo a los 15 meses Vacunacion con PCV13 a los nios entre 60 a 71 meses con factores de riesgo que incremente su posibilidad de adquirir infeccion por neumococo Nios que habian iniciado su vacunacin con PCV7 pueden Continuar con PCV13 Pediatrics 2010

RECOMENDACIONES PCV 13
Una dosis suplementaria de PCV13 se debe aplicar a nios sanos de 14 a 59 meses de edad, que hayan recibido vacunacin completa con PCV7, al menos 8 semanas de la ultima dosis de PCV7. Una dosis nica de PCV13 puede ser administrada a personas entre 6 a 18 aos , con factores de riesgo para adquirir infeccin neumococica. Nios mayores de 2 aos con factores de riesgo deben recibir PPSV23 tan pronto se conozca el Dx,el esquema de PCV13 debe ser completado antes de recibir la dosis de PPSV23, con un refuerzo 5 aos despus. Red Book 2012

Proporcin de enfermedad neumoccica peditrica prevenible por vacunacin

1313-valente
89% 73% 87% 87%
PneumoADIP 2006

92%

86%

Conclusiones
La infeccin neumoccica invasora representa una de las principales causas de morbilidad, mortalidad y secuelas en todos los pases del mundo. Una gran cantidad de limitaciones diagnsticas contribuye a menospreciar la carga de enfermedad neumoccica invasora, particularmente en regiones subdesarrolladas. El impacto econmico que produce la enfermedad neumoccica invasora es substancial, tanto en el sistema sanitario, como en la sociedad como en el individuo afectado. La prevencin por vacunas es la mejor estrategia para reducir considerablemente la carga y severidad de la enfermedad neumoccica invasora mediante una relacin costo-beneficio ampliamente favorable.
57 27Oct06

EXCELENTE EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA VACUNA PCV7. LAS NUEVAS VACUNAS (SYNFLORIX, PREVENAR13) APORTAN BENEFICIOS ADICIONALES IMPORTANTES DECISIN DE INCORPORAR SYNFLORIX O PREVENAR13 AL CALENDARIO INFANTIL DE INMUNIZACIONES DEBE TOMAR EN CUENTA DATOS EPIDEMIOLGICOS LOCALES, OBJETIVOS PERSEGUIDOS Y ESTUDIOS DE COSTO-BENEFICIO

EN EMBARAZADAS DESPUS DE LA SEMANA 20

VACUNA dTpa

DOSIS Dosis nica

MUJERES EN POSTPARTO Y POST ABORTO SUCEPTIBLES

Sarampin- Rubeola

Dosis nica

MUJERES MAYORES DE 9 AOs

Papiloma Virus

Dos dosis.

Porcentaje de anticuerpos anti-neumococo 0,2 g/ml un mes post-dosis 3 (ELISA 22F

PHiD-CV + DTPw-HBV/Hib

7vCRM + DTPw-HBV/Hib

100
% ELISA 0.2 g/m l

80 60 40 20 0

6B

9V

14

% de lactantes con anticuerpos 0.2g/mL estuvo dentro del mismo rango para ambos grupos para ST comunes (PHiD-CV: 91.2%; 7vCRM: 86.3%).

ST de neumococo

18C 19F

23F

7F

Ttulos de Anticuerpos antineumoccicos (GMCs) un mes post-dosis 3 (ELISA 22F)

PHiD-CV + DTPw-HBV/Hib 7vCRM + DTPw-HBV/Hib

102
ELISA CGM ( g/mL) (Log)

10

1 10-1 10-2
1

6B

9V

14

18C 19F 23F

7F

Serotipos neumoccicos
Las CGMs de anticuerpos ms altas fueron observadas en el grupo PHiD-CV para los ST 1, 5, 7F, 18C y 19F.
Bermal N. et. Ped Infect Dis J 2009; 28(4): S89-S96

Porcentaje de respuestas OPA contra neumococo 8 un mes postdosis 3

PHiD-CV + DTPw-HBV/Hib 7vCRM + DTPw-HBV/Hib

100 80
% O P A 8

60 40 20 0
4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F
1

Serotipos neumoccicos
% de lactantes con actividad de OPA 8 estuvo dentro del mismo rango para ambos grupos para la mayora de ST comunes.
Bermal N et al. Ped Infect Dis J 2009; 28(4): S89- S96

anticuerpos funcionales OPA se han observado frente a serotipos relacionados, no incluidos en la vacuna, como 6A y 19A.8

% de sujetos que alcanzaron una concentracin de anticuerpos antineumoccicos 0.2 g/ml un mes post-3ra dosis (22F-ELISA)
% d e su je to s co n co n cen tra ci n d e an ticue rpos > 0 .2 g /m l 100 0 20 40 60 80

6A

9V

7F

14

6B

19

23

PHiD-CV + Infanrix hexaTM

HavrixTM control + Infanrix hexaTM

18

Lagos et al., ISPPD6, Reykjavik, Iceland 2008 GSK Clinical Data [Phase II Clinical Study (Chile) 10-Pn-PD-DIT-005]_ Data on file

Confidencial

19

Informacin sobre Synflorix (Vacuna anti-S. pneumoniae conjugada a protena D de H. influenzae no tipificable)

Comparacin de la inmunogenicidad de esquemas 2+1 de PCV7 en nios de RU

Reino Unido (RU):
PrevenarTM administrado de acuerdo con esquema 2-3 2-4 meses PediacelTM /Men C co-administrado

ELISA (% >or = 0,35 ug/mL) Esquema 2-3 meses 6B 20-30% 23F 30-40% Comentarios 6 casos de ENI debidos a 6B (ST incluido en la vacuna)

2-4 meses

45-50%

57-63%

PrevenarTM Respuestas ELISA post-primarias pobres (% >o = 0,35 ug/mL) para 6B 23F en RU en 2 esquemas diferentes de dosis
Southern et al. ESPID 2008, Graz, Austria, ISPPD-6 2008, Reykjavik, Iceland,
PCV7 Prevenar: vacuna neumoccica conjugada heptavalente Marca Registrada de Wyeth Pharmaceuticals Pediacel DTPa-IPV-Hib Marca Registrada de Sanofi-Pasteur-MSD

LAT-SFX-HCP-SK-0269-058

Proporcin de enfermedad neumoccica peditrica prevenible por vacunacin

7-valente
71% 86% 38% 62% 60% 73%
PneumoADIP 2006

Proporcin de enfermedad neumoccica peditrica prevenible por vacunacin

1313-valente
89% 73% 87% 87%
PneumoADIP 2006

92%

86%

Proporcin de enfermedad neumoccica peditrica prevenible por vacunacin

1010-valente
84% 66% 81% 81% 81%
PneumoADIP 2006

88%

OTITIS MEDIA AGUDA

AL AO DE LAS TERCERAS DOSIS

VACUNA Difteria- Ttano- Tosferina Vacuna Oral de Polio VOP

DOSIS Primer refuerzo Primer Refuerzo

5 AOS

Difteria- Ttano- Tosferina Vacuna Oral de Polio VOP Sarampin-rubeola- Paperas

Segundo Refuerzo Segundo refuerzo Refuerzo

MUJERES EN EDAD FERTIL (10-49 aos)

Toxoide tetnico diftrico del adulto (td)

MEF 5 dosis Td1 : dosis inicial Td2: al mes de Td1 Td3: a los 6 meses de td1. Td4: al ao td3 Td5: al ao de td4