Nodulos Linfaticos

Los Ganglios o Nodos Linfticos son pequeos rganos aplanados y de forma reniforme que se disponen en cadenas a lo largo del trayecto de los vasos linfticos, su tamao es muy variado dependiendo fundamentalmente de su grado de actividad. Son rganos encapsulados constituidos por tejido linfoide y que aparecen esparcidos por el cuerpo, siempre en el trayecto de los vasos linfticos. Son de tamao variable, miden entre 1 mm los ms pequeos y entre 1-2 cm los de mayor tamao, y se los encuentran en la axila, ingle, a lo largo de los grandes vasos del cuello y, en gran cantidad, en el trax y en el abdomen, especialmente en el mesenterio.

Su parnquima se compone de acumulaciones de Linfocitos T y B, clulas presentadoras de Antgenos y Macrfagos Estas clulas linfoides reaccionan a la presencia de Antgenos mediante una respuesta inmunitaria en la que los Macrfagos fagocitan bacterias y otros microorganismos que entran al Ganglio Linftico a travs de la linfa. Cada ganglio es una estructura blanda, que tiene una cpsula de tejido conectivo, por lo general rodeada de tejido adiposo. Posee un polo convexo perforado por vasos linfticos aferentes, mientras que el polo opuesto, denominado hilio del Ganglio Linftico, que adopta una forma ms o menos cncava, es el sitio por el que las arterias y venas entran y salen del Ganglio. Adems, la linfa sale del ganglio a travs de vasos linfticos eferentes que tambin se localizan en el hilio.

Organizacion Histologica

Desde el punto de vista histolgico, un Ganglio Linftico est formado por una masa de tejido linfoide envuelta por una cpsula de tejido conectivo. Est subdividido en una regin Externa, denominada Corteza (intensamente teida), y otra zona ms Interna, la Mdula (de tincin ms plida). Esta diferencia de tincin se debe a las diferencias en el nmero, dimetro y disposicin de los

senos linfticos y tambin a la concentracin algo mayor de Linfocitos en la Corteza. Todas estas regiones tienen un abastecimiento abundante de sinusoides, espacios crecidos recubiertos por endotelio a travs de los cuales se filtra la linfa. Desde la superficie interna de la cpsula se extienden trabculas ramificadas de tejido conjuntivo denso hacia la profundidad del tejido linfoide. La linfa ingresa por el lado convexo y sale por el lado cncavo, donde est localizado el hilio del rgano. La sangre entra y sale por el hilio

Cpsula Un Ganglio Linftico est rodeado de una cpsula de tejido conectivo de colgeno denso irregular, que en su superficie externa se contina con el tejido conectivo circundante. En uno de los bordes se distingue una hendidura, el hilio, donde la cpsula es ms gruesa. Numerosas vas linfticas aferentes atraviesan la cpsula en distintos sitios de la superficie convexa, mientras que escasas vas linfticas eferentes abandonan el Ganglio Linftico por el hilio, donde adems penetran los vasos sanguneos al rgano. Desde la superficie interna de la cpsula se extienden cantidades variables de trabculas ramificadas de tejido conectivo denso hacia el interior del tejido linfoide. Estas trabculas son bien desarrolladas en los Ganglios Linfticos grandes, mientras que en los ganglios pequeos son delgadas e interrumpidas. Estn poco desarrolladas en el abdomen.

Corteza Es una masa densa de clulas linfoides atravesadas por trabculas y senos intermedios. Puede o no rodear por completo al Ganglio. Aqu se vuelven a diferenciar dos zonas: la Corteza externa y la interna. (1) En cuanto a los cmulos de tejido linfoide, podemos agruparlos en tres grupos diferentes: 1) Tejido linfoide difuso: abundante en la Corteza profunda. Aqu son muy numerosos los Linfocitos T. 2) Tejido linfoide primario: son zonas esfricas de Linfocitos pequeos empaquetados. Abundan los Linfocitos B. Pasan a convertirse en secundarios cuando van a producir ms Linfocitos. 3) Tejido linfoide secundario: en el cual volvemos a distinguir dos zonas: a) Centro germinal: es la parte central. Es lugar de diferenciacin celular y produccin de anticuerpos (abundantes Linfocitos B, y algunos Linfocitos T), formada por Linfocitos grandes y Macrfagos. De tincin plida debido al abundante citoplasma y a los ncleos eucromticos de las clulas. b) Manto (zona creciente): formada por Linfocitos pequeos (tienen poco citoplasma, por eso es ms oscura). Envuelve como un casquete o manto y est orientado hacia el lado de la cpsula.

En cuanto a la distribucin de los distintos tipos de Linfocitos, los Linfocitos B se concentran en mayor cantidad dentro de los centros germinales, y por ende, en

la Corteza superficial. En oposicin, los Linfocitos T se concentran en mayor cantidad en el tejido linfoide difuso de la Corteza profunda. Como ya se ha mencionado antes, la Corteza profunda est subdividida en dos zonas: externa e interna. 1) Corteza externa: es aqu en donde se encuentran los tejidos linfoides primarios y secundarios. 2) Corteza interna [Corteza internodular o profunda]: aqu solo existe tejido linfoide difuso. Es el nico lugar donde es posible encontrar Linfocitos recirculantes y vnulas poscapilares con clulas altamente endoteliales (epitelio cbico simple). Por estas vnulas pasan esos Linfocitos recirculantes. Las clulas altamente endoteliales poseen forma cuboidea baja, carecen de capa muscular y permiten el paso de los Linfocitos recirculantes. Estos Linfocitos presentan en su membrana un receptor glucoproteico involucrado en el reconocimiento de las clulas altamente endoteliales. Los Linfocitos aqu encontrados se disponen de forma ms laxa que en la Corteza externa, y son de preferencia Linfocitos pequeos. Tanto los Linfocitos grandes, Macrfagos y clulas plasmticas aqu son solo ocasionales. Aqu tambin se encuentran las denominadas clulas interdigitadas, con un ncleo eucromtico, citoplasma plido, y abundantes prolongaciones que se interdigitan con los Linfocitos vecinos. Pueden presentar grnulos semejantes a los grnulos de Birbeck de las clulas de Langerhans. Manifiestan en su superficie molculas del CMH II. No existe lmite de demarcacin neto entre la Corteza externa y Corteza interna; la Corteza interna se contina directamente con los cordones medulares.

Sistema de senos 1) Vasos aferentes: llegan al Ganglio por su cara convexa, presentan vlvulas que se abren (miran) hacia el ganglio. dentro de la cpsula sigue siendo aferente. Una vez atravesada la cpsula, forman el seno subcapsular. 2) Seno subcapsular [marginal] (de margen, por debajo de la cpsula): aqu ya no es un vaso redondeado, sino slo una cavidad en forma de cuenco (plato). Se comunica con el linftico eferente a nivel de hilio. Esta cavidad est atravesada por pequeas fibras colgenas. Aqu pueden encontrarse clulas veladas, estas presentan pliegues ondulados y grnulos semejantes a las cel. Langerhans. Manifiestan en su superficie molculas del CMH II. 3) Senos intermedios [corticales, o paratrabeculares]: es continuacin del seno subcapsular. Siguen a las trabculas. Son permeables, se hallan dentro del parnquima, terminan formando los senos medulares. 4) Senos medulares: ya dentro de la Mdula. Comunican con el seno marginal a nivel del hilio. Son anchos, tortuosos, irregulares, ramificados y anastomosados. Son permeables para la linfa y elementos celulares. Los espacios entre ellos forman los cordones medulares. 5) Cordones medulares: son los espacios que quedan entre los senos medulares. Es una agregacin de tejido linfoide. Aqu todava pueden encontrarse trabculas. Se anastomosan unos con otros terminando a nivel del hilio. Hay abundancia de Macrfagos, Linfocitos B, clulas y fibras reticulares, y determinados granulocitos. 6) Vasos eferentes: abandonan al ganglio por su cara cncava, presentan vlvulas que se orientan dndole la espalda al hilio. El endotelio de los senos marginal e intermedio se tie fuertemente con plata, mientas que el endotelio del seno medular no lo hace. La disposicin que adoptan las vlvulas de los vasos aferentes y eferentes mantiene el flujo unidireccional de la linfa, impidiendo el retroceso de sta. (1) Mdula En los linfticos abdominales aparece muy bien desarrollada (porque ah estn los Macrfagos y todo eso para fagocitar a los Antgenos del intestino). Los senos medulares estn formados por clulas endoteliales planas. En su existe una red de clulas reticulares estrelladas. Estn unidas a la pared y entre ellas. En su luz tambin encontramos Macrfagos. Estos Macrfagos son redondeados y estn recubiertos por microvellosidades y procesos ondulantes. Son muy abundantes en los senos medulares.

Vascularizacin Las arterias ingresan por el hilio y emiten ramificaciones arteriolares que transcurren por las trabculas. Pronto las abandonan y pasan a los cordones medulares, que son irrigados por capilares. Algunas de las arteriolas continan por los cordones hasta la Corteza, donde forman una red capilar, y luego corren vnulas poscapilares de regreso a travs de la Corteza profunda hasta los cordones medulares, donde se unen para formar vnulas algo ms grandes, que acompaan a las ramificaciones arteriolares hacia el exterior del Ganglio Linftico. Las vnulas poscapilares de la Corteza profunda poseen un endotelio cbico a cilndrico, por lo que son vnulas de endotelio alto (3) (vnulas poscapilares altamente endoteliales) (1) (HEV). Como se mencion al principio, los pequeos Linfocitos pasan de la sangre al parnquima del Ganglio Linftico a travs de la pared de estas vnulas poscapilares de endotelio alto. Son Linfocitos T y B (no comprometidos, pero posiblemente tambin algunos Linfocitos memoria); los Linfocitos T permanecen en la Corteza profunda, mientras que los Linfocitos B migran a los folculos primarios de la Corteza externa. Durante su permanencia en el Ganglio Linftico los Linfocitos se fijan (mediante molculas de adhesin celular) a las clulas presentadoras de Antgeno que se encuentran en su camino, dado que buscan en ellos el Antgeno extrao que el Linfocito es capaz de reconocer y para as activarse. Los Linfocitos B buscan los Antgenos unidos a la superficie de las clulas dendrticas foliculares, porque los Linfocitos B no requieren de la presentacin del Antgeno para reaccionar con l. Si el Linfocito encuentra su Antgeno especfico permanece en el Ganglio Linftico, puesto que se inicia una respuesta inmunolgica. Por el contrario, si los Linfocitos no encuentran su Antgeno especfico (lo que ocurre para la gran mayora de los Linfocitos recirculantes, dado que solo uno de cada 108 de los Linfocitos es

especfico para un Antgeno determinado), tanto los Linfocitos T como los B abandonan el Ganglio Linftico por las vas linfticas eferentes despus de un periodo de unas 12 horas. Se desconoce el mecanismo por el cual los Linfocitos se localizan en las dos zonas mencionadas, pero es posible que tengan importancia los distintos tipos de clulas dendrticas. Tambin puede desempear un papel la diferencia de los tipos de molculas de adhesin sobre la superficie de los Linfocitos T y B. Inervacin. Penetran por el hilio junto con los vasos formando plexos perivasculares. En las trabculas son fibras independientes, y luego en la corteza todos son vasomotores.(1) Histofisiologa. e 1) Filtracin y fagocitosis. Los Ganglios Linfticos ejercen una accin filtrante sobre la linfa que los atraviesa. La linfa fluye a escasa velocidad a travs de los senos y los filamentos reticulares que los cruzan actan como filtro mecnico, que detiene o disminuye la velocidad de paso de microorganismos infecciosos y otras clulas. De este modo, stos son presa fcil para la fagocitosis por los Macrfagos. Mediante la filtracin, los Ganglios Linfticos pueden retener ms del 90% de los Antgenos que ingresan por las vas linfticas aferentes. La linfa suele atravesar por lo menos dos Ganglios Linfticos en su camino desde los tejidos hacia la sangre. De este modo, en condiciones normales, los Ganglios Linfticos eliminan bacterias ya partculas de tamao equivalente que se encuentran en la linfa circulante. En consecuencia, ante una infeccin aguda se produce una rpida dilatacin de los senos de los Ganglios Linfticos de drenaje, con ingreso de granulocitos neutrfilos desde los vasos sanguneos, en especial de la Mdula. Estas clulas fagocitan con gran efectividad las bacterias de la linfa e incrementan en muy alto grado la capacidad de los Ganglios Linfticos para impedir la diseminacin de la infeccin al torrente sanguneo. Si la infeccin no se combate con rapidez, aumenta notablemente la cantidad de Macrfagos en el Ganglio Linftico. Los Ganglios Linfticos slo retienen parte de las clulas cancerosas transportadas por la linfa. Si estas clulas pasan al sistema linftico pueden difundir al organismo por el torrente sanguneo, proceso denominado metstasis. La accin filtrante de los Ganglios Linfticos en enfermedades infecciosas y malignas a menudo causa aumento de su tamao incluso de sensibilidad. En consecuencia, la bsqueda de Ganglios Linfticos aumentados de tamao y dolorosos es un importante eslabn en el diagnstico clnico y, especialmente en las enfermedades malignas, tiene gran valor al evaluar el pronstico.

2) Funciones inmunolgicas. Si la linfa que ingresa por las vas linfticas aferentes al Ganglio Linftico contiene un Antgeno extrao (ya sea libre o unido a clulas presentadoras de Antgeno) que aparece por primera vez en el organismo, se produce una respuesta inmunolgica primaria en el Ganglio Linftico. El Antgeno es retenido en el ganglio al ser captado y presentado por clulas dendrticas interdigitantes y Macrfagos, y por fijacin a la superficie de las clulas dendrticas foliculares; debido al encuentro con los Linfocitos no comprometidos recirculantes con receptores especficos para el Antgeno, los Linfocitos no comprometidos se activan y se inicia la respuesta inmunolgica. Esta respuesta siempre se inicia con la activacin de Linfocitos Th no comprometidos de la Corteza profunda (la zona dependiente del timo), que unas 48 horas despus de la activacin aumentan de tamao y se desarrollan a linfoblastos que sufren varias divisiones. As, despus de cinco das se observa gran cantidad de linfoblastos en la Corteza profunda, que entonces se diferencian a Linfocitos Th efectores y memoria, por lo que tambin se encuentra gran cantidad de pequeos Linfocitos en la Corteza profunda. Si el Antgeno extrao es intracelular, lo cual ocurre con frecuencia, por ejemplo con virus, tambin se infectan las clulas dendrticas, que presentan el virus relacionado con molculas del CMH clase I y as inician la activacin de los Linfocitos Tc. Con la ayuda de los Linfocitos Th (de tipo TH1), se activan por completo los Linfocitos Tc y se transforman en linfoblastos proliferantes. Las clulas formadas se diferencian en Linfocitos citotxicos efectores (CTL) y Linfocitos Tc memoria, que representan parte de la cantidad incrementada de pequeos Linfocitos en la Corteza profunda. Las clulas efectoras formadas abandonan en gran nmero el Ganglio Linftico y, dado que la diferenciacin modifica la expresin de las molculas de adhesin, las clulas se ubican en las zonas inflamadas donde comienzan a combatir el Antgeno. Al mismo tiempo que ocurre esta parte celular de la respuesta inmunolgica en el Ganglio Linftico, casi siempre tambin tienen lugar rpidamente despus de la activacin de los Linfocitos Th una activacin de los Linfocitos B no comprometidos, con el consiguiente inicio de una respuesta inmunolgica humoral. La primera fase de esta respuesta tambin comienza en la Corteza profunda, dado que Linfocitos B no comprometidos all ubicados, con receptores especficos para el Antgeno en cuestin reaccionan con l (cabe recordar que los Linfocitos B pueden reconocer el Antgeno solo, sin su presentacin unida a una molcula de CMH). Los Linfocitos B no comprometidos son reclutados por migracin desde los folculos primarios en la Corteza hacia la Corteza profunda o por pasaje a travs de la pared de las vnulas poscapilares de endotelio alto. Despus de unirse al Antgeno, los Linfocitos B no comprometidos lo captan por endocitosis mediada por receptor y lo presentan a los Linfocitos Th activados (te tipo Th2) o a Linfocitos Th no comprometidos que as se activan por presentacin del Antgeno. En ambos casos, el conjugado de Linfocitos T y B con contacto fsico entre si conduce a la activacin del Linfocito B como

consecuencia de la funcin auxiliar del Linfocito Th, por lo que el Linfocito B se diferencia a linfoblasto y sufre proliferacin durante los siguientes 4-5 das. De este modo se generan pequeos focos en la Corteza profunda, y las clulas plasmticas que all se forman secretan anticuerpos (IgM e IgG) que llegan al torrente sanguneo con la linfa eferente. Durante la respuesta inmunolgica primaria la mayor parte del anticuerpo formado por las clulas plasmticas proviene de estos focos. Gradualmente tiene lugar la migracin de las clulas plasmticas hacia la Mdula, donde se ubican en los cordones medulares. Pocos das despus de la formacin de los pequeos focos en la Corteza profunda, una pequea cantidad de los Linfocitos B y Th activados abandona los pequeos focos primarios y migra a los folculos primarios de la Corteza externa. Tras la activacin total de los Linfocitos B, con formacin de un conjugado con los Linfocitos Th, los Linfocitos B se transforman en linfoblastos, que comienzan a sufrir muy activa proliferacin en la porcin central del folculo primario. Estos linfoblastos tambin se denominan centroblastos, y su proliferacin causa proliferacin de un centro germinativo en el folculo, que as se transforma en un folculo secundario. En este proceso, los Linfocitos T originales, no activados (no especficos para el Antgeno en cuestin), son empujados hacia la periferia del folculo, donde conforman la condensacin perifrica que incluye a la calota. Los centroblastos en proceso de proliferacin se desplazan en forma gradual hacia una mitad del centro germinativo, donde generan la zona oscura, mientras que gran nmero de pequeos Linfocitos originados como sucesores de las clulas en proceso de proliferacin, y denominados centrocitos, migran hacia la mitad contraria del centro germinativo, donde, junto con numerosas clulas dendrticas foliculares all presentes, forman la zona clara. Durante la proliferacin, los centroblastos sufren hipermutacin somtica con maduracin por afinidad, por lo que los centrocitos generados adquieren diferente afinidad por el Antgeno ingresante (si bien todos son especficos para ese Antgeno, tambin tienen distinta capacidad de unin). A continuacin, en la zona clara tiene lugar una seleccin, dado que los centrocitos reaccionan con el Antgeno unido a la superficie de las clulas dendrticas, y todos los centrocitos sin capacidad de unirse al Antgeno o con baja afinidad por l son descartados y sufren muerte por apoptosis, para despus ser fagocitados por los Macrfagos. Slo una cantidad menor de los centrocitos con elevada afinidad por el Antgeno son seleccionados para proseguir la diferenciacin, con formacin de Linfocitos B memoria y plasmablastos. Algunos Linfocitos B memoria permanecen en el folculo y pasan a formar parte de la condensacin perifrica que incluye la calota, pero el resto abandona el Ganglio Linftico por las vas linfticas eferentes y recirculan. Los plasmablastos migran hacia la Mdula, donde se diferencian en clulas plasmticas y se ubican en los cordones medulares. Una vez seleccionados los centrocitos con elevada afinidad para su diferenciacin, pueden sufrir variacin de clase, por lo que la cadena pesada vara de un isotipo a otro, mientras que la porcin variable permanece sin

modificaciones, es decir, no se modifica la especificidad por el Antgeno. Por ejemplo, de este modo una molcula de IgM se puede transformar en una molcula de IgG con la misma especificidad. La variacin de clase depende del medio en que tiene lugar la proliferacin, y as las clulas plasmticas originadas en los ganglios intestinales casi todas producirn IgA, mientras que las clulas plasmticas generadas, por ejemplo, en el bazo, casi exclusivamente producen IgG. Es tpico que los centros germinativos comiencen a aparecer alrededor de una semana despus de la exposicin al Antgeno, y experimentos han demostrado que todos los Linfocitos B de cada centro germinativo se originan a partir de una nica clula o de unos pocos Linfocitos B activados, y todos son especficos para el mismo Antgeno. Una vez interrumpido el estmulo antignico, por ejemplo por eliminacin de la infeccin, involucionan los centros germinativos y los Linfocitos B parecen sufrir muerte celular programada. Durante la respuesta inmunolgica se observa un notable incremento de la Corteza profunda, al mismo tiempo que se forman los centros germinativos, por lo que aumentan de tamao los folculos y, en consecuencia, todo el Ganglio Linftico. El grado de modificacin de las Cortezas profunda y externa depende del tipo de estimulacin antignica y la reaccin es ms notable en la Corteza profunda en una respuesta inmunolgica a predominio celular (donde dominan los Linfocitos T en proceso de proliferacin), por ejemplo debido a un trasplante de piel genticamente incompatible. El aumento de tamao del Ganglio Linftico tambin se debe a que la estimulacin antignica incrementa la intensidad de la recirculacin, por lo que es mayor la cantidad de Linfocitos que atraviesan el Ganglio Linftico desde el torrente sanguneo, con mayor probabilidad de que lo encuentren los Linfocitos no comprometidos especficos para el Antgeno. As, durante la respuesta inmunolgica, en la linfa eferente se detectan anticuerpos secretados por las clulas plasmticas generadas en el Ganglio Linftico y tambin se observa gran cantidad de Linfocitos, como consecuencia de la mayor circulacin y de la formacin de nuevos Linfocitos por los procesos proliferativos durante la respuesta inmunolgica. Ante una respuesta inmunolgica secundaria por un nuevo ingreso al organismo del mismo Antgeno extrao que desencaden la reaccin inmunolgica primaria, se observan los mismos procesos antes descritos, pero mucho ms rpidos y ms intensos. Como se vio antes, esto se debe a que existe un gran clon de Linfocitos T y B memoria especficos para el Antgeno en cuestin y a que es ms fcil activar los Linfocitos memoria. No obstante, es muy importante que ya existan anticuerpos circulantes con elevada afinidad por el Antgeno, por lo que grandes cantidades de complejo Antgeno-anticuerpo llegan hasta los Ganglios Linfticos regionales con la linfa aferente. All se unen con la superficie de las prolongaciones de las clulas dendrticas foliculares donde son retenidos

durante periodos prolongados, hasta aos. En consecuencia, tienen lugar una activacin notable de los Linfocitos B, por lo que las clulas dendrticas foliculares, cuyas prolongaciones presentan engrosamientos como cadenas de perlas, liberan las perlas como estructuras limitadas por membrana densamente cubiertas por complejos de Antgeno-anticuerpo en la superficie. Estas estructuras, denominadas iccosomas son captadas por los Linfocitos B por endocitosis mediada por receptores despus de la unin del Antgeno, ubicado sobre la superficie del iccosoma, con los receptores de superficie del Linfocito B. Adems, es caracterstico de la respuesta inmunolgica secundaria (y una posible terciaria, y las posteriores) que la mayor parte de la gran cantidad de plasmablastos que ahora se forman abandonen el Ganglio Linftico y se ubiquen en la Mdula sea, donde se diferencian en clulas plasmticas secretoras de anticuerpo. As se demostr que hasta el 90% de las molculas de anticuerpo producidas por inmunizaciones repetidas provienen de estas clulas plasmticas en la Mdula sea.