Guia IDSA Influenza

AS DE LA IDSA GUI
Inuenza estacional en adultos y nin osDiagno stico, tratamiento, quimioprolaxis y control de brotes institucionales: Gu as de pra ctica cl nica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de Ame rica
Scott A. Harper,1 John S. Bradley,2,3 Janet A. Englund,4 Thomas M. File,6 Stefan Gravenstein,7,8 Frederick G. Hayden,9 Allison J. McGeer,14 Kathleen M. Neuzil,4,5 Andrew T. Pavia,10 Michael L. Tapper,11,12 Timothy M. Uyeki,1 y Richard K. Zimmerman13
Centros para el Control y la Prevencio n de Enfermedades, Atlanta, Georgia; 2Rady Childrens Hospital y 3Universidad de California en San Diego, 4 Facultad de Medicina, San Diego; Universidad de Washington, Facultad de Medicina, y 5PATH, Seattle, Washington; 6Summa Health System, Akron, Ohio; 7Alpert Medical School, Brown University y 8Quality Partners of Rhode Island, Providence, Rhode Island; 9Universidad de Virginia, Facultad de Medicina, Charlottesville, Virginia; 10Facultad de Medicina, Universidad de Utah, Salt Lake City, Utah; 11Lenox Hill Hospital y 12 Facultad de Medicina, Universidad de New York, New York; 13Universidad de Pittsburgh Facultad de Medicina, Pittsburgh, Pennsylvania; y 14 Universidad de Toronto, Ontario, Canada. Es importante advertir que, en las gu as, no es posible tener en cuenta siempre las variaciones individuales que se presenten entre pacientes. Las gu as no intentan reemplazar el criterio del me dico respecto de pacientes en particular o cuadros cl nicos especiales. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de Ame rica considera que la adhesio n a estas gu as es voluntaria y que la determinacio n nal sobre su aplicacio n corresponde al me dico conforme a la situacio n individual de cada paciente. Los hallazgos y las conclusiones de este informe pertenecen a los autores y no representan, necesariamente, la postura ocial de los Centros para el Control y Prevencio n de Enfermedades.
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The IDSA wishes to express its gratitude to Dr. Luis Ostrosky-Zeichner for his careful review of this translation.
Un Grupo de Expertos de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de los Estados Unidos de Ame rica elaboro las gu as para el tratamiento de personas infectadas por el virus de la inuenza. Estas gu as basadas en datos y pruebas cient cas comprenden el diagno stico, el tratamiento y la quimioprolaxis con medicamentos antivirales, adema s de temas relacionados con el control de brotes de inuenza estacional (interpande micas) en a mbitos institucionales. Esta n destinadas a los me dicos de todas las especialidades a cargo de la atencio n directa de pacientes porque los me dicos generales que atienden una gran variedad de casos son los que se enfrentan con la inuenza, frecuente en el a mbito comunitario durante la temporada de inuenza. RESUMEN EJECUTIVO
Perspectiva histo rica
Cada an o, la inuenza causa morbilidad y mortalidad signicativas en Estados Unidos [1,2]. La mayor a de las
Manuscrito original recibido el 18 de febrero, 2009; aceptado el 18 de febrero de 2009; publicado electro nicamente el 12 de marzo de 2009. Reimpresiones o correspondencia: Dr. Scott A. Harper, 125 Worth St., Box 22A, New York, NY 10013 (svh9@cdc.gov). Clinical Infectious Diseases 2009; 48:T36T67 2009 by de Infectious Disease Society of America. Todos los derechos reservados. 1058-4838/2009/4808-0001$15.00 DOI: 10.1086/604670
personas infectadas por el virus de la inuenza son asintoma ticas o presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, autolimitados y sin complicaciones. Sin embargo, un cuadro cl nico grave y complicaciones secundarias a la infeccio n, como hospitalizacio n y muerte, pueden observarse en ancianos, personas muy jo venes, personas con enfermedades subyacentes (como cardiopat as y neumopat as, diabetes e inmunodepresio n) y en personas previamente sanas. Es posible que el tratamiento inicial con antivirales reduzca la gravedad y la duracio n de los s ntomas, las hospitalizaciones y complicaciones (otitis media, bronquitis, neumon a), as como el uso de servicios ambulatorios y de antibio ticos, el alcance y la du-
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racio n del per odo infeccioso y, posiblemente tambie n la mortalidad en algunas poblaciones. La vacunacio n es el mejor me todo de prevencio n de la inuenza, pero tambie n los antivirales pueden emplearse como medio primario o secundario de prevenir la transmisio n de la inuenza en ciertos a mbitos. El Comite Consultivo en Pra cticas de Vacunacio n de los Centros para el Control y Prevencio n de Enfermedades (CDC, por su sigla en ingle s) y la Academia de Pediatr a de Estados Unidos de Ame rica brindan recomendaciones sobre el uso apropiado de vacunas trivalentes inactivadas y de virus vivo atenuado, as como la informacio n sobre diagno stico, y tratamiento y quimioprolaxis con antivirales [35]. El sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u) tambie n resume la informacio n actualizada sobre recomendaciones actuales para la evaluacio n diagno stica y el empleo de antivirales. Con el n de guiar la toma de decisiones sobre estos temas, el comite de inuenza de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de Ame rica (IDSA, por su sigla en ingle s) brinda un conjunto de recomendaciones basadas en datos y pruebas cient cas y antecedentes sobre la inuenza basados en varias fuentes, entre ellas los CDC, la Academia de Pediatr a, el Colegio de Me dicos, la Academia de Me dicos de Familia, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pedia tricas, la Sociedad para la Epidemiolog a en Atencio n de Salud de EE. UU., los me dicos en ejercicio y la IDSA. En el proceso de desarrollo de las gu as actuales se pondero sistema ticamente la calidad de los datos y el grado de recomendacio n (tabla 1) [6]. Estas gu as no aplican para la inuenza aviana o pande mica sino so lo para la inuenza estacional (interpande mica). La Organizacio n Mundial de la Salud publico la gu a de pra ctica cl nica para infecciones humanas espora dicas provocadas por el virus aviar de tipo A (H5N1) [7,8]. STICAS CUESTIONES DIAGNO
En quie n se debe considerar el diagno stico de inuenza?
1. Durante la temporada de inuenza (denida como los per odos en los cuales los virus de inuenza circulan en la comunidad), el diagno stico es posible en los siguientes casos, independientemente del estado de vacunacio n: a. Personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas (tanto adultos como nin os), incluido el personal de atencio n de salud, que presentan ebre e inicio agudo de signos y s ntomas respiratorios (A-II). b. Personas que presentan ebre y exacerbacio n aguda de neumopat a cro nica subyacente (A-II). c. Lactantes y nin os pequen os que presentan ebre sin otros signos ni s ntomas (A-II). d. Ancianos en quienes se observan s ntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los ya existentes, como exacerbacio n de insuciencia card aca congestiva o cambios en el estado mental, independientemente de que presenten ebre (A-II). e. Personas que presentan cuadro cl nico grave con ebre o hipotermia (A-II). f. Nin os hospitalizados sin ebre ni s ntomas respiratorios agudos, que luego presentaron ebre o enfermedad respiratoria febril despue s del ingreso al hospital (A-II). g. Adultos hospitalizados sin ebre ni s ntomas respiratorios agudos, que luego presentaron ebre o enfermedad respiratoria febril despue s del ingreso al hospital (A-II). 2. En cualquier momento del an o, el diagno stico de inuenza es posible en personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos con nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza (p.ej., personal de atencio n de salud, residentes, o visitantes de la institucio n que experimenta el brote de inuenza, integrantes de una casa y contactos cercanos de las personas con inuenza presunta; viajeros que vuelven de pa ses donde es posible que circulen virus de inuenza; participantes en reuniones masivas internacionales; y pasajeros de cruceros) (A-II).
Tabla 1. Sistema de clasicacio n de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas y del Servicio de Salud Pu blica de Estados Unidos de Ame rica para las recomendaciones en las gu as de pra cticas cl nicas.
Categor a, grado Fortaleza de la recomendacio n A B C Calidad de las pruebas cient cas I II Evidencia cient ca buenas que avalan una recomendacio n a favor o en contra de su aplicacio n Evidencia cient ca moderado que avalan una recomendacio n a favor o en contra de su aplicacio n Evidencia cient ca insuciente para avalar una recomendacio n Pruebas cient cas provenientes de 1 ensayo controlado y debidamente aleatorizado Pruebas cient cas provenientes de 1 ensayo cl nico de buen disen o y sin aleatorizacio n; de estudios anal ticos de casos controlados y cohortes (preferentemente de 11 centro); de series temporales mu ltiples; o de resultados alarmantes de experimentos no controlados Datos provenientes de opiniones de autoridades respetadas, sobre la base de experiencia cl nica, estudios descriptivos o informes de comite s de expertos Denicio n
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NOTA. Adaptado de Canadian Task Force on the Periodic Health Examination [6].
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Que casos de diagno stico presunto de inuenza es preciso evaluar?
3. Si el resultado tendra alguna inuencia en la pra ctica cl nica (decisiones o inicio de tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagno sticos, decisiones sobre tratamiento con antibio ticos y pra cticas de control de la infeccio n), en consideracio n de la sensibilidad y especicidad del ana lisis utilizado y la informacio n sobre circulacio n local del virus de inuenza, es preciso tener en cuenta las siguientes personas para la deteccio n de inuenza (tabla 2) En la temporada de inuenza a. Pacientes inmunocompetentes ambulatorios de cualquier edad con riesgo alto de complicaciones de la inuenza (p. ej., hospitalizacio n o muerte) (tabla 3) que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus tiene presencia activa (A-II). b. Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios de cualquier edad que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque en las personas inmunodeprimidas el virus puede tener presencia activa durante semanas o meses (A-II). c. Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con ebre y s ntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagno stico de neumon a extrahos-
pitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). d. Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o ebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-III). e. Nin os con s ntomas respiratorios y ebre que se presentan para una evaluacio n me dica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). f. Personas de cualquier edad que presentan s ntomas respiratorios y ebre despue s del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). g. Personas inmunocompetentes con s ntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a infeccio n por inuenza en quienes se realiza la evaluacio n para obtener datos locales de vigilancia (A-III). En cualquier momento del an o h. Personal de salud, residentes o visitantes en una institucio n que experimenten un brote de inuenza, que presenten s ntomas respiratorios febriles dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad (A-II) i. Personas con nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de inuenza, viajeros que vuelven de pa ses donde es posible que circulen virus de inuenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad (AII).
Tabla 2. Personas que es necesario evaluar para detectar inuenza

En la temporada de inuenza, es preciso evaluar las siguientes personas si el resultado afectara la pra ctica cl nica Pacientes inmunocompetentes ambulatorios de cualquier edad con riesgo alto de complicaciones de inuenza (p.ej., hospitalizacio n o muerte) que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus suele tener presencia activa Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios de cualquier edad que presentan s ntomas respiratorios febriles, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque en las personas inmunodeprimidas el virus tiene presencia activa durante semanas o meses Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con ebre y s ntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagno stico de neumon a extrahospitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o ebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Nin os con s ntomas respiratorios y ebre que se presentan para una evaluacio n me dica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Personas de cualquier edad que presentan s ntomas respiratorios y ebre despue s del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad Personas inmunocompetentes con s ntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a la inuenza en quienes se realiza la evaluacio n para obtener datos locales de vigilancia En cualquier momento del an o, es preciso evaluar las siguientes personas Personal de atencio n de salud, residentes o visitantes en una institucio n que experimente un brote de inuenza, que presenten s ntomas respiratorios febriles dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad Personas con nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de inuenza, viajeros que vuelven de pa ses donde es posible que circulen virus de inuenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad
Tabla 3. Personas con riesgo alto de complicaciones de inuenza a quienes es posible tratar con antivirales.
Nin os de 1224 meses no vacunados Personas con asma u otras neumopat as cro nicas, como brosis qu stica en nin os o enfermedad pulmonar pulmonar obstructiva cro nica en adultos Personas con cardiopat as con compromiso hemodina mico Personas con trastornos inmunodepresivos o que esta n recibiendo tratamiento inmunodepresor Personas infectadas con VIH Personas con anemia depranoc tica y otras hemoglobinopat as Personas con enfermedades que requieren tratamientos prolongados con aspirina, como la artritis reumatoidea o el s ndrome de Kawasaki Personas con insuciencia renal cro nica Personas con ca ncer Personas con enfermedad metabo lica cro nica, como la diabetes mellitus Personas con trastornos neuromusculares, trastornos convulsivos o disfuncio n cognitiva que puedan afectar el manejo de las secreciones respiratorias Adultos 165 an os Residentes de hogares de ancianos y otras instituciones de cuidados prolongados
NOTA. Si bien no se cuenta con datos sucientes para denir con precisio n la magnitud del aumento de riesgo de inuenza en estos grupos distintos de pacientes, los datos existentes sugieren que el riesgo mayor de mortalidad y morbilidad grave (p. ej., hospitalizacio n) aparece en los pacientes con inmunodepresio n grave (p. ej., pacientes de trasplante de ce lulas hematopoye ticas) y residentes ancianos (edad, 185 an os) de hogares; los nin os menores de 24 meses tambie n presentan ndices altos de hospitalizacio n pero menores ndices de mortalidad que los otros dos grupos. Los datos provienen de [3, 5].
Que muestras deben tomarse para las pruebas diagno sticas en casos de personas con sospecha de inuenza?
4. En personas inmunocompetentes, las muestras de v as respiratorias deben obtenerse lo ma s cerca posible del inicio de la enfermedad, preferentemente dentro de los 5 d as posteriores a la aparicio n de los primeros s ntomas. La obtencio n de muestras 15 d as despue s del inicio de la enfermedad puede dar resultados falsos negativos debido a una reduccio n sustancial de la presencia activa del virus, en especial en nin os mayores y adultos. Es frecuente que en los lactantes y nin os pequen os el per odo infeccioso de los virus se extienda 1 semana. En estos casos, las muestras o ptimas son las nasales obtenidas por aspiracio n o con hisopos. En nin os mayores y adultos, se preeren las muestras nasofar ngeas obtenidas por aspiracio n o con hisopos. Las muestras bucofar ngeas (p. ej., obtenidas de la garganta con hisopo) y las muestras de esputo pueden dar como resultado una menor deteccio n de virus de inuenza humana pero au n pueden producir resultados positivos (A-II). 5. En las personas inmunodeprimidas de cualquier edad, infectadas con virus de inuenza, el per odo infeccioso puede durar semanas o meses, incluso sin ebre ni s ntomas respiratorios. Por consiguiente, la obtencio n de muestras de las v as respiratorias altas y bajas (p. ej., con lavado bronquioalveolar) dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad puede au n resultar u til en la deteccio n de la inuenza en estas personas (AII). 6. En el caso de pacientes con asistencia respiratoria meca nica, es preciso obtener las muestras de v as respiratorias altas y bajas dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, aunque es probable que los resultados de las pruebas den positivo incluso
despue s de este per odo. Las muestras de v as respiratorias bajas se obtienen por aspiracio n y lavados endotraqueales, y por lavado bronquioalveolar (A-II). 7. Es indispensable que las muestras de las v as respiratorias se analicen lo ma s pronto posible despue s de la obtencio n y se refrigeren (sin congelar) hasta el momento del ana lisis (A-II). 8. Los me dicos deben consultar las instrucciones para las muestras cl nicas recomendadas para cada prueba espec ca de inuenza (A-II). 9. Las muestras de suero de fase aguda no deben obtenerse con nes diagno sticos. Las muestras de suero de fases aguda y convaleciente son necesarias para la determinacio n de los valores de los anticuerpos (por inhibicio n de la hemaglutinina, ELISA, o jacio n del complemento, disponibles solo a trave s de laboratorios de referencia), pero los resultados no pueden obtenerse oportunamente y no afectara n la pra ctica cl nica (A-II).
Que pruebas diagno sticas se indican para las personas con inuenza presunta?
10. Las pruebas que dan resultados en forma oportuna que pueden afectar la pra ctica cl nica (decisiones sobre el inicio del tratamiento antiviral, impacto en otras pruebas diagno sticas, decisiones sobre tratamiento con antibio ticos y pra cticas de control de infecciones) son recomendables como gu a para la atencio n del paciente. Los resultados de las pruebas deben tener en cuenta la probabilidad a priori de la infeccio n por inuenza segu n los signos y s ntomas del paciente, la sensibilidad y especicidad de la prueba empleada y la informacio n sobre la circulacio n de inuenza en la comunidad. Una descripcio n detallada de los
Tabla 4. Me todos de deteccio n de la inuenza

Prueba RT-PCR (PCR me todo convencional basado en gel, RTPCR en tiempo real y PCR Multiplex) Inmunouorescenciaa Tincio n uorescente directa de anticuerpos Tincio n uorescente indirecta de anticuerpos Pruebas diagno sticas ra pidas para deteccio n de inuenzab Deteccio n de ant genos (EIA) 1020 m 24 h 24 h Tiempo para los resultados 2h Comentarios Sensibilidad alta y especicidad muy alta; muy recomendable Sensibilidad moderadamente alta y especicidad alta; recomendable Detecta y distingue entre inuenza A y B y entre A/B y otros virus respiratorios Detecta y distingue entre inuenza A y B y entre AB y otros virus respiratorios Sensibilidad leve a moderada y especicidad alta; recomendable; es preciso reconocer las limitaciones de la prueba al interpretar los resultados Segu n la prueba EIA utilizada, detecta solo la inuenza A, detecta y distingue entre la inuenza A y B, o detecta pero no distingue entre la inuenza A y B Detecta pero no distingue entre inuenza A y B Sensibilidad moderadamente alta y la especicidad ma s alta; esta prueba es importante para conrmar los resultados de estudios de tamizaje y para seguimiento de salud pu blica, pero no resulta u til para la pra ctica cl nica oportuna Solo disponibles en laboratorios de referencia; no son u tiles para el tratamiento cl nico oportuno; recomendable solo para diagno stico retrospectivo, seguimiento o investigacio n
Prueba de deteccio n de neuraminidasas Cultivo viral
2030 m
Cultivo en shell vial Aislamiento en cultivo celular Pruebas serolo gicas (inhibicio n de la hemaglutinina, ELISA, jacio n del complemento y neutralizacio n)c
a b c
4872 h 310 d as
Requiere microscopio uorescente. Incluye pruebas moderadamente complejas y exceptuadas por las Enmiendas del Mejoramiento del Laboratorio Cl nico (CLIA, por su sigla en ingle s). Requiere muestras emparejadas de suero de fase aguda y convaleciente.
me todos de deteccio n de inuenza tambie n esta disponible en el sitio web sobre inuenza estacional de los CDC (http://www .cdc.gov/u/professionals/diagnosis/labprocedures.htm). Por orden de prioridad, se recomiendan las siguientes pruebas diagno sticas si esta n disponibles a. RT-PCR (reaccio n en cadena de la polimerasa con transcripcio n inversa). En la actualidad, e sta es la modalidad de prueba ma s sensible y espec ca para la inuenza, con resultados disponibles en 4 a 6 h despue s de la entrega de la muestra. La RT-PCR muestra mayor sensibilidad que el cultivo viral, puede servir como prueba conrmatoria y resulta u til por diferenciar con rapidez entre tipos y subtipos de inuenza. La RT-PCR es, adema s, el estudio de eleccio n en el caso de muestras de personas con antecedentes de exposicio n a animales con posible inuenza frica (p. ej., inuenza A [H5N1] en aves de corral en Eurasia o A o inuenza porcina en cualquier parte del mundo, incluida Norteame rica) (A-II). b. Inmunouorescencia. La tincio n uorescente directa o indirecta de anticuerpos para la deteccio n de ant genos de inuenza se emplea como estudio de tamizaje. La inmunouorescencia muestra una sensibilidad y especicidad levemente menores que el aislado viral en cultivo celular, pero los resultados esta n disponibles horas despue s de la entrega de la muestra. El desempen o de estas pruebas depende en gran medida de la pericia del laT40 CID 2009:48 (15 April) Harper et al.
boratorio y de la calidad de la muestra obtenida (es decir, las muestras deben contener ce lulas epiteliales respiratorias) (A-II). c. Pruebas diagno sticas ra pidas comerciales. Las pruebas de deteccio n de ant genos disponibles en la actualidad proveen resultados en 10 a 30 minutos, pero muestran una disminucio n de la sensibilidad (70% a 90% en nin os y !40% a 60% en adultos), en comparacio n con la RT-PCR y con el cultivo viral (tabla 4). El desempen o de estas pruebas depende en gran medida de la edad del paciente, la duracio n de la enfermedad, el tipo de muestra, e inclusive, el tipo viral. Dada la menor sensibilidad de las pruebas ra pidas comerciales y la inmunouorescencia, es preciso considerar la posibilidad de hacer estudios de seguimiento con RT-PCR o el cultivo viral para conrmar los resultados negativos (A-II). 11. El aislamiento viral (en cultivo de ce lulas esta ndar y cultivo en shell vial) no es un estudio de tamizaje, pero en los per odos de baja actividad de inuenza (nal de primavera, verano y principios de oton o), es preciso efectuarlo en muestras de v as respiratorias tomadas de personas con signos de inuenza que se presentan a la atencio n me dica dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, en especial si se sabe que esas personas tienen nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza. En la temporada de inuenza, el cultivo viral debe efectuarse con muestras respiratorias obtenidas de un subgrupo de personas con el
n de realizar la vigilancia virolo gica de rutina y para conrmar algunos resultados negativos de las pruebas de deteccio n ra pida de ant genos y de inmunouorescencia , en particular en el a mbito de los brotes institucionales (A-II). 12. Las pruebas serolo gicas no suelen ser recomendables para detectar infeccio n por virus de inuenza humana para el tratamiento de los cuadros agudos. Los datos provenientes de pruebas serolo gicas de inuenza para una u nica muestra de suero no dan lugar a interpretaciones conables. Las muestras pareadas de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinacio n de los valores de los anticuerpos (por inhibicio n de la hemaglutinina, ELISA, o jacio n del complemento, disponibles a trave s de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y e stos no inuyen en la pra ctica cl nica. Las muestras de suero pareadas resultan u tiles solo para el diagno stico retrospectivo y la investigacio n (A-II).
Tabla 5. Interpretacio n de los resultados de pruebas de deteccio n ra pida de ant genos de inuenza para muestras obtenidas de pacientes con enfermedad seudoinuenza.
Actividad de inuenza Muy baja (verano) Baja (principios o nes de estacio n) Alta (brotes en la comunidad) Actividad ma xima
a
Valor predictivo a b positivo , Muy bajo Bajo a moderado Alto Muy alto
Valor predictivo bc negativo , Muy alto Alto Bajo a moderado Bajo
Co mo se interpretan los resultados de las pruebas diagno sticas?
Proporcio n de personas que presentan inuenza con resultados positivos de la prueba. b Inuida por la sensibilidad y especicidad de la prueba de tamizaje, y la prevalencia de la inuenza (actividad de inuenza en la comunidad) en la poblacio n analizada; asume una mediana de sensibilidad de 70%75% y una mediana de especicidad de 90%95%, en comparacio n con el cultivo viral o la RT-PCR. La sensibilidad en los nin os (70%90%) es mucho mayor que en los adultos (!40% to 60%). c Proporcio n de personas que no presentan inuenza con resultados negativos de la prueba.
13. Con n de interpretar los resultados de las pruebas de la manera apropiada, es preciso que los me dicos consideren y comprendan las limitaciones de las pruebas de inuenza, en especial los estudios de tamizaje, como la inmunouorescencia y las pruebas ra pidas disponibles, y tambie n el nivel de actividad de inuenza entre la poblacio n que se esta evaluando (tabla 5). Los me dicos deben tener en cuenta, adema s, que un resultado positivo no excluye una coinfeccio n bacteriana ni la evaluacio n para determinar la necesidad potencial de antibio ticos (A-II). a. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea aute nticamente positivo en los per odos de ma xima actividad de inuenza en la poblacio n analizada. b. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea un falso positivo en los per odos de baja actividad de inuenza en la poblacio n analizada, incluso a principios y a nes de la temporada de inuenza. Debe considerarse realizar una prueba conrmatoria como la PCR (reaccio n en cadena de la polimerasa) o un cultivo viral. c. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea un verdadero negativo en los per odos de baja actividad de inuenza en la poblacio n analizada. d. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea falso negativo en los per odos de ma xima actividad de inuenza en la poblacio n analizada. Debe considerarse realizar una prueba conrmatoria como la PCR o un cultivo viral. TRATAMIENTO CON ANTIVIRALES
A quie n es conveniente administrar antivirales?
14. Se recomienda el tratamiento tanto para adultos como
para nin os infectados por el virus de la inuenza que cumplan con los siguientes criterios: a. Personas con infeccio n viral conrmada por laboratorio o muy sospechosa, con riesgo alto de presentar complicaciones (tabla 3), dentro de las 48 h posteriores al inicio de los s ntomas. Los benecios se han evaluado mejor, sobre todo, en adultos que de otra manera ser an sanos, que presentan inuenza sin complicaciones, cuyo tratamiento se inicio dentro de las 48 h posteriores a la aparicio n de los primeros s ntomas, aunque en los ensayos haya participado tambie n un menor nu mero de personas con enfermedades que aumentan el riesgo de complicaciones de la inuenza. Se cuenta con menos datos que permitan elaborar recomendaciones respecto del tratamiento de personas con 148 h del inicio de los s ntomas. El tratamiento es recomendable, independientemente del estado de vacunacio n para la inuenza y de la gravedad de la enfermedad (A-II). b. Personas que requieren hospitalizacio n con diagno stico de inuenza conrmado en laboratorio o con signos sumamente sospechosos de inuenza, sin tener en cuenta la enfermedad subyacente o el estado de la vacunacio n anti-inuenza, si es posible comenzar el tratamiento dentro de las 48 h posteriores a la aparicio n de los s ntomas (A-II). Sin embargo, es probable que el tratamiento tambie n benecie a las personas que requieren hospitalizacio n a causa de una inuenza conrmada con resultado positivo de laboratorio de una muestra obtenida 148 h despue s del inicio de la enfermeda 15. El tratamiento es posible tanto para adultos como para nin os infectados por el virus de la inuenza que cumplan con los siguientes criterios: a. Pacientes ambulatorios con riesgo alto de complicaciones (tabla 3), cuya enfermedad no esta mejorando, y con resultado
positivo de inuenza de prueba diagno stica de una muestra obtenida despue s de 148 h de la aparicio n de los s ntomas (C-III). b. Pacientes ambulatorios con infeccio n viral de inuenza altamente sospechosa o conrmada por laboratorio, sin un aumento del riesgo de complicaciones, y cuyos primeros s ntomas aparecieron dentro de las 48 h de presentarse a la atencio n me dica, y quienes desean reducir la duracio n de la enfermedad y bajar au n ma s su riesgo relativamente bajo de complicaciones (A-I) o quienes esta n en contacto cercano con personas que presentan un riesgo alto de complicaciones secundarias a infeccio n viral de inuenza (tabla 3). Aquellos que, 148 horas despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas, se presentaron a la atencio n me dica con enfermedad persistente, moderada a grave, tambie n pueden beneciarse con el tratamiento, pero no se ha evaluado la seguridad y la ecacia en esta poblacio n en estudios prospectivos (B-III).
Que antiviral es el indicado para el tratamiento?
16. Los virus inuenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los me dicos se mantengan familiarizados con las caracter sticas epidemiolo gicas locales de circulacio n de la inuenza en sus comunidades durante la temporada de inuenza. Pueden encontrar informacio n frecuentemente actualizada sobre la resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre la inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/ u). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infeccio n causada por el virus de la inuenza A estacional (H1N1) con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perl de efectos adversos ma s favorable); no debe tratarse la inuenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. La infeccio n por el virus inuenza A (H3N2) deber a tratarse con oseltamivir o zanamivir; no se debe administrar adamantanos para esta inuenza. Si no se dispone de informacio n sobre el subtipo, la inuenza A deber a tratarse con zanamivir o una combinacio n de oseltamivir y rimantandina. La infeccio n por virus inuenza B deber a tratarse solo con oseltamivir o zanamivir. En la tabla 6, se provee informacio n detallada sobre la pauta posolo gica para los antivirales en grupos etarios apropiados de poblacio n (A-II). QUIMIOPROFILAXIS CON ANTIVIRALES
En que casos se implementa la quimioprolaxis antiviral para prevenir la inuenza?
17. La vacuna anti-inuenza es la herramienta principal para prevenir la inuenza y la quimioprolaxis antiviral no sustituye a la vacuna. Cuando los virus inuenza circulan en la comunidad, es posible considerar la quimioprolaxis para las personas con un riesgo alto durante las 2 semanas posteriores a la vacunacio n
antes de que la vacuna inactivada desarrolle una respuesta inmunitaria adecuada (6 semanas para los nin os sin vacunas previas y quienes necesitan 2 dosis de vacuna) (A-I). 18. Es preciso considerar la quimioprolaxis antiviral para los adultos y los nin os de 1 an o, que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones de la inuenza, para quienes la vacuna esta contraindicada, no esta disponible o se espera que tenga una ecacia baja (p. ej., personas muy inmunodeprimidas) (B-II). Entre las contraindicaciones a la vacuna, se encuentran la hipersensibilidad anala ctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaucio n, antecedentes de haber presentado el s ndrome de Guillain-Barre dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunacio n antiinuenza previa [5]. 19. La quimioprolaxis antiviral (junto con la administracio n sin demora de la vacuna inactivada) deber a considerarse para adultos y nin os de 1 an o que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la inuenza (tabla 3) y no han recibido au n la vacuna cuando ya se ha detectado actividad de inuenza en la comunidad. Es conveniente administrar la vacuna anti-inuenza siempre que sea posible, y continuar con la vacunacio n para personas recomendadas hasta que la inuenza ya no circule en la comunidad (B-II). 20. La quimioprolaxis antiviral puede implementarse para adultos no vacunados, incluidos los trabajadores de la salud, y nin os de 1 que este n en contacto cercano con personas en riesgo alto de presentar complicaciones de la inuenza en los per odos de actividad de inuenza. La vacuna debera administrarse siempre que sea posible; 2 semanas despue s de la administracio n, la quimioprolaxis puede suspenderse (6 semanas para los nin os que no recibieron vacunas previas y quienes necesitan 2 dosis de vacuna) (B-III). 21. La quimioprolaxis antiviral esta recomendada para todos los residentes (vacunados o no vacunados) en instituciones, como hogares de ancianos y centros de cuidados prolongados, que esta n experimentando brotes de inuenza (A-I). 22. Es preciso dar la ma s alta prioridad a la administracio n de quimioprolaxis antiviral a las personas con el mayor riesgo de complicaciones asociadas a la inuenza. Este riesgo no es ide ntico en todas las personas de alto riesgo, y es probable que la quimioprolaxis antiviral tenga el mejor efecto entre aquellos con el mayor riesgo de complicaciones de inuenza y muerte, como los receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas (B-III). 23. La quimioprolaxis antiviral debe tenerse en cuenta para las personas con riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la inuenza si la vacuna anti-inuenza no esta disponible debido a un problema de escasez. Si la vacuna esta disponible, es preciso administrarla a estas personas (A-I). 24. Es posible considerar la quimioterapia antiviral para personas con riesgo alto (tabla 3) en situaciones en las cuales esta
Tabla 6. Dosis recomendadas para la medicacio n de antivirales para la inuenza

Agente, grupo Inhibidores de las neuraminidasas Oseltamivir Adultos Nin os (edad, 12 meses), peso 15 kg 1523 kg 2440 kg
140 kg Zanamivir
Tratamiento
Quimioprolaxis
Ca psula de 75 mg dos veces al d a durante 5 d as Ca psula de 75 mg una vez al d a
60 mg por d a divididos en 2 dosis 90 mg por d a divididos en 2 dosis 120 mg por d a divididos en 2 dosis 150 mg por d a divididos en 2 dosis Dos inhalaciones de 5 mg (total de 10 mg) dos veces al d a Dos inhalaciones de 5 mg (total de 10 mg) dos veces al d a (edad, 7 an os)
c
30 mg una vez al d a 45 mg una vez al d a 60 mg una vez al d a 75 mg una vez al d a Dos inhalaciones de 5 mg (total de 10 mg) una vez al d a Dos inhalaciones de 5 mg (total de 10 mg) una vez al d a (edad, 5 an os)
Adultos Nin os Adamantanosb Rimantadina Adultos Nin os, edad
200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis 6,6 mg/kg por d a (ma ximo, 150 mg por d a) divididos en 2 dosis 200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis 200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis 58 mg/kg por d a divididos en 2 dosis o como una dosis diaria u nica (ma ximo, 150 mg por d a) 200 mg por d a divididos en 2 dosis
200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis

19 an os 10 an os Amantadina Adultos Nin os, edad 19 an os
5 mg/kg por d a, una vez al d a, sin exceder los 150 mg 200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis 200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis 58 mg/kg por d a divididos en 2 dosis o como una dosis diaria u nica (ma ximo, 150 mg por d a) 200 mg por d a divididos en 2 dosis
912 an os
a b
Consulte la duracio n del tratamiento en las secciones Quimioprolaxis con antivirales y Control de brotes en a mbitos institucionales. Segu n los datos de vigilancia de la inuenza actualizados en marzo de 2009, los adamantanos solo deben emplearse en situaciones en las que se presume que hay infeccio n por el virus inuenza A estacional (H1N1) o exposicio n al mismo. Los adamantanos no deben emplearse en casos de infeccio n por el virus inuenza A (H3N2) o B, o casos de exposicio n a estos virus. Consulte las secciones Tratamiento con antivirales y Quimioprolaxis con antivirales. c La rimantandina no esta aprobada por la Administracio n de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para el tratamiento pedia trico, pero se publicaron datos sobre seguridad y ecacia en la poblacio n pedia trica [9].
documentada la ecacia cl nica baja de la vacuna antiviral debido a que los ant genos de las cepas de la vacuna son distintos a los de las cepas virales circulantes, razo n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna, segu n lo determinen las autoridades sanitarias federales, estatales y locales (CII).
Cuando es necesario comenzar la quimioprolaxis antiviral?
25. En personas con alto riesgo de complicaciones que no esta n debidamente protegidas a causa de respuestas inmunitarias bajas (p. ej., en personas con una inmunodepresio n signicativa), falta de vacunas anti-inuenza o inecacia de la vacuna (p. ej., cuando sus ant genos son distintos a los de las cepas circulantes), es preciso comenzar la quimioprolaxis antiviral con la aparicio n
de una actividad de inuenza continua en la comunidad, segu n lo determinen las autoridades sanitarias locales (B-II). 26. La administracio n de quimioprolaxis antiviral a las personas indicadas dentro de sus casas deber a iniciarse cuando un miembro de la familia presenta inuenza presunta o conrmada y otro miembro tiene un riesgo alto de padecer complicaciones secundarias a la infeccio n, como lactantes de !6 meses (tabla 3). En este a mbito, es necesario que todos los integrantes de la familia no infectados reciban quimioprolaxis antiviral. Lo ideal es que, en un a mbito de este tipo, todos los familiares elegibles se vacunen, lo que hace innecesaria la quimioprolaxis (A-I). 27. Es necesario iniciar quimioprolaxis antiviral y otras medidas de control en instituciones, como hospitales o centros de cuidados prolongados (p. ej., hogares de ancianos), cuando se detecta un brote de inuenza o cuando hay una presuncio n alta
de inuenza pero au n no se ha determinado la etiolog a del brote (A-II).
tabla 6, se provee informacio n detallada sobre las pautas posolo gicas antivirales en grupos etarios apropiados de poblacio n (AI). MBITOS CONTROL DE BROTES EN A INSTITUCIONALES
Cua ndo es posible sospechar de un brote de inuenza en una institucio n?
Cuanto tiempo deber a continuarse la quimioprolaxis?
28. Si se administra una vacuna anti-inuenza inactivada, en general es posible suspender la quimioprolaxis antiviral 2 semanas despue s la vacunacio n para las personas que se encuentran en a mbitos no institucionales. Los nin os !9 an os que reciben una vacuna anti-inuenza inactivada por primera vez requieren 2 dosis de vacuna, con la segunda dosis aplicada por lo menos 4 semanas despue s de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto ma ximo 2 semanas despue s de la segunda dosis. Esto har a necesario un m nimo de 6 semanas de quimioprolaxis (es decir, quimioprolaxis al menos 4 semanas despue s de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas de quimioprolaxis despue s de la segunda dosis), segu n la extensio n del intervalo entre la administracio n de las dos dosis de vacuna (B-II). 29. Cuando se administran antivirales en una casa despue s del diagno stico de inuenza a un integrante de la familia, la quimioprolaxis deber a continuarse durante 10 d as (A-I). 30. En personas con riesgo alto de padecer complicaciones asociadas a la inuenza que tienen contraindicada la vacuna antiinuenza, o se espera que e sta tenga poca ecacia (p. ej., personas con inmunodepresio n signicativa), la quimioprolaxis deber a continuarse durante el tiempo en que circulen los virus de inuenza en la comunidad durante la temporada de inuenza (BIII).
32. En la temporada de inuenza, cuando en 2 residentes institucionales se observen signos y s ntomas de enfermedad seudoinuenza con un intervalo menor de 72 h entre cada uno, deben realizarse pruebas para detectar la inuenza. Cuando los virus de la inuenza circulan en la comunidad, basta un resultado positivo de laboratorio junto con otra enfermedad compatible en la unidad para indicar que se esta ante un brote de inuenza (A-II).
Que papel desempen a la evaluacio n de residentes institucionales con s ntomas de inuenza una vez conrmado el diagno stico de inuenza a 1 residente?
Que antivirales son los indicados para la quimioprolaxis?
31. Los virus inuenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los me dicos se mantengan familiarizados con las caracter sticas epidemiolo gicas locales de circulacio n de la inuenza en sus comunidades durante de la temporada de inuenza. Puede encontrarse informacio n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infeccio n causada por el virus de la inuenza A (H1N1) con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perl de efectos adversos ma s favorable); no debe tratarse la inuenza A (H1N1) con oseltamivir. Para la quimioprolaxis de la inuenza A (H3N2), se aconseja utilizar oseltamivir o zanamivir; no deben utilizarse los adamantanos en la quimioprolaxis del virus A (H3N2). Si no se dispone de informacio n sobre el subtipo, lo indicado es tratar la inuenza A con zanamivir o una combinacio n de oseltamivir y rimantandina. Para la quimioprolaxis de la inuenza B, solo se indica oseltamivir o zanamivir. En la
33. Una vez identicado un caso de inuenza conrmada por laboratorio entre los residentes de una institucio n, es probable que la infeccio n por inuenza tambie n sea la causa de otros casos subsiguientes de cuadro cl nico seudoinuenza relacionados temporalmente, a pesar de la posibilidad de que haya brotes mezclados provocados por otros pato genos respiratorios. Si bien no siempre se pueden obtener muestras de todos los residentes enfermos para detectar la inuenza en el contexto de un brote, es conveniente realizar pruebas para detectar el virus inuenza y otros pato genos respiratorios en personas que presentan s ntomas compatibles 172 h despue s de la implementacio n de la quimioprolaxis antiviral o personas que presentan s ntomas compatibles que residen en unidades no afectadas previamente. Si los resultados de las pruebas de inuenza son positivos a pesar del tratamiento antiviral, es preciso considerar la posibilidad de que se trate de un virus resistente a los fa rmacos, la propagacio n de la inuenza a sectores del establecimiento no afectados previamente o numerosas introducciones del virus de inuenza de la comunidad a los residentes del establecimiento (B-III).
Que residentes deben recibir medicamentos antivirales durante un brote?
34. Todos los residentes con infeccio n por el virus inuenza conrmada por laboratorio deben recibir tratamiento con un medicamento antiviral apropiado. Despue s de detectar 1 caso de inuenza conrmado por laboratorio en un residente institucional, es conveniente tratar con antivirales a todas las personas del establecimiento que presentan una enfermedad seudoin-
uenza u otros signos o s ntomas de inuenza (p. ej., alteracio n aislada de estado mental en un anciano) (A-III).
Que residentes deben recibir quimioprolaxis antiviral durante un brote?
35. Durante brotes conrmados de inuenza en centros de cuidados prolongados, es preciso brindar quimioprolaxis antiviral a todos los residentes, independientemente del estado de la vacunacio n. Lo ideal es que se implemente la quimioprolaxis en todos los pisos y salas del establecimiento, ya que los casos de irrupcio n viral suelen ocurrir cuando no se administran los antivirales a todos los residentes del establecimiento sino solo a aquellas personas que se encuentran en la unidad o sala afectada (A-I).
Que personal de atencio n de salud debe recibir quimioprolaxis antiviral durante un brote?
36. Es conveniente administrar medicamentos antivirales como quimioprolaxis a todos los empleados institucionales que no pueden recibir la vacuna anti-inuenza o tienen alguna contraindicacio n o se espera que la vacuna no les resulte ecaz (p. ej., debido a que sus ant genos son distintos a los de las cepas en circulacio n, razo n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna) (B-III). Entre las contraindicaciones a la vacuna, se encuentran la hipersensibilidad anala ctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaucio n, antecedentes de haber presentado el s ndrome de Guillain-Barre dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunacio n anti-inuenza previa [5].
partes en la poblacio n. Cada an o, entre 5% y 20% de la poblacio n se infecta con los virus de inuenza, y en los Estados Unidos ocurren un promedio anual estimado de 36.000 muertes y 1200.000 hospitalizaciones atribuibles a la inuenza [1, 2]. Adema s, es signicativo el impacto de los pacientes con inuenza en los servicios ambulatorios [12, 13]. Si bien la mayor a de las personas padecen un s ndrome respiratorio febril autolimitado agudo, determinados grupos tienen un aumento del riesgo de agravamiento o muerte secundario a una inuenza. Estos grupos incluyen ancianos, personas muy jo venes y personas con enfermedades subyacentes, como en los casos de enfermedades cardiopulmonares, diabetes, inmunodepresio n y embarazo [5]. Las gu as de pra cticas cl nicas son variables tanto en el diagno stico como en el tratamiento de la inuenza [1416]. Es probable que el uso apropiado de estudios diagno sticos, con la administracio n oportuna de medicamentos antivirales, mejore los resultados cl nicos de la infeccio n por virus inuenza, reduzca las pruebas diagno sticas innecesarias, disminuya la duracio n de la atencio n me dica requerida, y reduzca tanto el uso apropiado (por complicaciones bacterianas presuntivas) como el uso inapropiado de los agentes antibacterianos [1723]. Esta gu a trata el empleo de los estudios diagno sticos de inuenza, como la RTPCR, las pruebas de inmunouorescencia, las pruebas diagno sticas ra pidas disponibles en el comercio y el cultivo de ce lulas de tejido viral. Tambie n trata el empleo de medicamentos antivirales, tanto para tratamiento como quimioprolaxis, y el uso de pruebas diagno sticas y medicamentos antivirales en el contexto de un brote institucional. AS DE PRA CTICAS CLI NICAS GUI Estas gu as se desarrollaron en forma sistema tica para asistir a me dicos y a pacientes en la toma de decisiones sobre la atencio n de salud apropiada en circunstancias cl nicas espec cas [6]. Los atributos de las buenas directrices son, entre otros, validez, conabilidad, reproducibilidad, aplicabilidad cl nica, exibilidad cl nica, claridad, proceso multidisciplinario, revisio n de pruebas y documentacio n [6]. TODOS ME Composicio n del grupo. El Comite de Gu as de Pra cticas Cl nicas y Esta ndares de IDSA convoco expertos en diagno stico, tratamiento, quimioprolaxis y control de brotes institucionales de inuenza estacional, e incluyo a representantes de las siguientes organizaciones colaboradoras: la Academia de Me dicos Familiares de Estados Unidos de Ame rica, la Academia de Pediatr a de Estados Unidos de Ame rica, el Colegio de Me dicos de Estados Unidos de Ame rica, los CDC, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pedia tricas y la Sociedad para la Epidemiolog a en Atencio n de salud de Estados Unidos de Ame rica. Al nal del texto se enumeran los integrantes del grupo. Revisio n y ana lisis de la literatura. Se efectuaron bu squedas
Que duracio n debe tener la quimioprolaxis antiviral en los residentes y el personal durante un brote?
37. En el contexto de un brote institucional, la quimioprolaxis antiviral debe continuarse durante 14 d as o durante los 7 d as posteriores a la aparicio n de los s ntomas en la u ltima persona infectada, el per odo que resulte ma s prolongado (A-II). N INTRODUCCIO La causa de la inuenza es la infeccio n por 1 de 3 tipos de virus RNA circulantes: los virus inuenza A, B o C [10]. La infeccio n por el virus C causa una enfermedad respiratoria generalmente ma s leve que la que causan los virus A y B [11], y el diagno stico, el tratamiento y la prevencio n no son, en general, necesarios. El enfoque principal de estas gu as son las cuestiones cl nicas en relacio n con la infeccio n por los virus A y B de la inuenza estacional. En la temporada de inuenza, los virus circulan por todas
de la literatura pertinente en idioma ingle s del per odo 1966 2008 en la base de datos Medline. Se utilizaron los siguientes te rminos de bu squeda: inuenza o inuenza AND virus (inuenza y virus), inuenza AND infection, (inuenza e infeccio n), inuenza AND treatment (inuenza y tratamiento), inuenza AND prophylaxis (inuenza y prolaxis), inuenza AND chemoprophylaxis (inuenza y quimioprolaxis) e inuenza AND outbreak (inuenza y brote). Las bu squedas se concentraron en estudios con seres humanos. Consideraciones generales del proceso. Al evaluar la evidencia cient ca con respecto al diagno stico, tratamiento, quimioprolaxis y control del brote institucional de inuenza estacional, el grupo siguio el proceso que se utilizo en el desarrollo de otras gu as de la IDSA. Este proceso incluyo una ponderacio n sistema tica de la calidad de la evidencia cient ca y el grado de recomendacio n (tabla 1) [6]. Desarrollo del consenso sobre la base de la evidencia cient ca. El Grupo se reunio en 11 ocasio nes por teleconferencia y en forma presencial para completar el trabajo de las gu as. El propo sito de las reuniones era debatir las cuestiones que se trataban, hacer escritos y debatir las recomendaciones. Todos los integrantes del grupo participaron en la preparacio n y revisio n de las gu as provisionales. Se recibio la respuesta proveniente de las revisiones de revisores externos. Tambie n se solicito a todas las organizaciones colaboradoras que proporcionaran respuesta y refrendaran las gu as. Las siguientes organizaciones refrendaron las gu as: la Academia de Me dicos Familiares de Estados Unidos de Ame rica, la Academia de Pediatr a de Estados Unidos de Ame rica, los CDC, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Pedia tricas y la Sociedad para la Epidemiolog a en Atencio n de salud de Estados Unidos de Ame rica. Antes de su difusio n, las gu as fueron revisadas y aprobadas por el Comite de Gu as de Pra cticas Cl nicas y Esta ndares de IDSA y los directivos de IDSA. Las gu as y los conictos de intere s. Todos los integrantes del Grupo de Expertos cumplieron con la pol tica de la IDSA sobre conictos de intere s, que exige la revelacio n de informacio n sobre cualquier intere s nanciero o de otro tipo que pudiera interpretarse como un conicto real, potencial o aparente. Se entrego a los integrantes del Grupo de Expertos la declaracio n sobre informacio n de conictos de intere s y se les solicito que identicaran v nculos con compan as que este n desarrollando productos y que pudieran verse afectadas por la difusio n de las gu as. La informacio n solicitada comprende empleo, consultor a, propiedad de acciones, honorarios, nanciacio n de investigacio n, testimonio pericial y integracio n de comite s de consultores de las compan as. El Grupo tomo decisiones en cada caso individual respecto de la limitacio n de la funcio n de una persona como consecuencia de un conicto. En la seccio n Reconocimientos se enumeran los conictos potenciales. Fechas de revisio n. En intervalos anuales, la Presidencia del Grupo de Expertos, el asesor de coordinacio n del Comite de
Gu as de Pra cticas Cl nicas y Esta ndares de IDSA, y la Presidencia de este comite determinara n la necesidad de revisar las gu as conforme al ana lisis de la literatura actual. De ser necesario, se convocara nuevamente al Grupo completo para debatir cambios posibles. Cuando corresponda, el Grupo de Expertos recomendara la revisio n de las gu as al Comite de Gu as de Pra cticas Cl nicas y Esta ndares de la IDSA y el Directorio de la IDSA para su revisio n y aprobacio n. SQUEDAS DE LITERATURA RESULTADOS DE BU En adultos y adolescentes previamente sanos, es probable que un diagno stico cl nico de inuenza tenga una exactitud razonable odos de circulacio n del (sensibilidad, 170%) durantes los per virus de la inuenza en la comunidad. Sin embargo, el empleo de pruebas diagno sticas en laboratorio mejora la sensibilidad y la especicidad, en especial, en nin os y en personas hospitalizadas, porque muchos otros pato genos respiratorios pueden presentar sintomatolog a similar. Al obtener resultados de pruebas diagno sticas, se facilita el tratamiento antiviral oportuno en pacientes infectados de la institucio n y se consigue informacio n oportuna por la cual se previene la transmisio n mediante la implementacio n de quimioprolaxis con antivirales y otras medidas de control. Los medicamentos antivirales a partir de 2 clases de fa rmacos poseen actividad contra los virus de la inuenza: los adamantanos (amantadina y rimantadina), que son activos solo contra los virus de inuenza A, y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir), activos contra los virus de inuenza A y B. Conforme a los datos de vigilancia virolo gica adquiridos en las u ltimas temporadas de inuenza, una proporcio n importante del virus de inuenza A (H3N2) es resistente a los adamantanos (pero sensible a los dos inhibidores de la neuraminidasa), y una proporcio n signicativa del virus A (H1N1) es resistente al oseltamivir (pero sensible al zanamivir y los adamantanos). Al continuar la vigilancia mundial actual de patrones emergentes de resistencia a los antivirales, cobra fundamental importancia el control de las caracter sticas de la circulacio n local del virus A junto con las autoridades sanitarias locales y los CDC (http:// www.cdc.gov/u). En determinadas circunstancias, es preciso que tanto los adultos como los nin os reciban medicamentos antivirales si esta n infectados con un virus inuenza. Todas las personas hospitalizadas con infeccio n por este virus deben tratarse con antivirales. De ser posible, deben administrarse dentro de las 48 h despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas en todos los casos de adultos y nin os infectados que presenten un riesgo alto de complicaciones secundarias a la infeccio n (tabla 3). Puede considerarse la administracio n de antivirales 1 48 h despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas en determinadas circunstancias en pacientes hospitalizados. La administracio n de antivirales puede considerarse en pacientes ambulatorios diagnosticados 48
h despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas si hay riesgo alto de complicaciones secundarias a la infeccio n o si no se observa mejor a en sus s ntomas. Tambie n es posible administrar antivirales dentro de las 48 h de la aparicio n de los primeros s ntomas en el caso de pacientes infectados y que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a la infeccio n pero que desean reducir la duracio n de la enfermedad y reducir au n ma s su riesgo relativamente bajo de complicaciones. Los pacientes ambulatorios que se presentaron a la atencio n me dica con 148 h de aparecidos los primeros s ntomas y con enfermedad persistente moderada a grave tambie n pueden beneciarse con la administracio n de antivirales, pero no hay estudios prospectivos sobre la seguridad y la ecacia en esta poblacio n. No obstante, es conveniente que los me dicos consideren la posibilidad de coinfecciones bacterianas y la necesidad de antibio ticos en pacientes infectados por inuenza. La vacuna continu a siendo la herramienta principal en la prevencio n de la inuenza. Dados los altos ndices de resistencia a los adamantanos en los virus inuenza A (H3N2) que circulan en la actualidad y los altos ndices de resistencia al oseltamivir en los virus A (H1N1) que circulan en la actualidad, al implementar la quimioprolaxis antiviral deben tenerse en cuenta los patrones locales de circulacio n de virus por tipos y subtipos, si esta n disponibles. Las personas que deben recibir quimioprolaxis antiviral para la inuenza incluyen los siguientes grupos, si no pueden recibir la vacuna anti-inuenza: adultos y nin os de 1 an o con riesgo alto de complicaciones secundarias a la infeccio n (tabla 3), contactos cercanos de personas de alto riesgo, empleados en instituciones con brote de inuenza y todos los residentes, vacunados o no vacunados, de instituciones con brote de inuenza. El riesgo no es igual para todas las personas con riesgo alto de presentar complicaciones, por lo que es preciso considerar la administracio n de quimioprolaxis a aquellos con el riesgo mayor (p. ej., receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas). Por u ltimo, es preciso considerar la quimioprolaxis antiviral en determinadas personas durante la temporada de inuenza si los virus de la vacuna no son bien compatibles con los virus circulantes o si no hay disponibilidad de vacuna porque hay escasez. Para las personas de 9 an os que reciben quimioprolaxis, cuando se administra una vacuna inactivada, la duracio n del os re gimen terape utico debe ser de 2 semanas. Los nin os !9 an que reciben por primera vez una vacuna anti-inuenza inactivada requieren 2 dosis de la misma; la segunda dosis se aplica por lo menos 4 semanas despue s de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto ma ximo 2 semanas despue s de la aplicacio n de la segunda dosis. Esto har a necesario un m nimo de 6 semanas de quimioprolaxis (es decir, por lo menos 4 semanas despue s de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas despue s de la segunda dosis), segu n la extensio n del intervalo entre la administracio n de las dos dosis de vacuna. No es conveniente utili-
zar la vacuna de virus vivos atenuados para personas que reciben medicamentos antivirales debido a la posible disminucio n de la ecacia de la vacuna. Los medicamentos antivirales para la inuenza deben suspenderse 48 h antes de la administracio n de la vacuna de virus vivos atenuados y, de ser posible, no deben administrarse antivirales durante las 2 semanas posteriores a la aplicacio n de la vacuna de virus vivos atenuados. En las personas que reciben esta vacuna, se ha observado una proteccio n ra pida contra la infeccio n por inuenza [2426]. Si se administra quimioprolaxis a los contactos de una casa donde viven personas infectadas por inuenza, es preciso continuar con los medicamentos anti-inuenza durante 10 d as. En los brotes de inuenza en instituciones, la quimioprolaxis debe implementarse durante 14 d as o durante los 7 d as posteriores a la aparicio n de los primeros s ntomas de la u ltima persona infectada, el per odo que resulte ma s prolongado. Los brotes de inuenza en a mbitos institucionales aumentan la incidencia de transmisio n viral, morbilidad y mortalidad. Las pruebas diagno sticas de inuenza deben realizarse en todo establecimiento en el cual 2 residentes presenten nuevos s ntomas respiratorios dentro de un per odo de 72 h durante la temporada de inuenza. En los per odos cuando los virus inuenza circulan en la comunidad, un u nico caso de inuenza, conrmado por prueba de laboratorio, en el caso de 2 personas que presentan enfermedad seudoinuenza provoca la implementacio n de medidas de control del brote de inuenza en todo el establecimiento. STICO, RECOMENDACIONES PARA EL DIAGNO TRATAMIENTO, QUIMIOPROFILAXIS Y CONTROL DE BROTE INSTITUCIONAL DE INFLUENZA STICAS CUESTIONES DIAGNO
En quie n se debe considerar el diagno stico de inuenza?
Recomendaciones 1. Durante la temporada de inuenza (denida como los per odos en los que los virus de inuenza circulan en la comunidad), es preciso considerar el diagno stico de inuenza en los siguientes casos, independientemente del estado de la vacunacio n: a. Personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas (tanto adultos como nin os), incluido el personal de atencio n de salud, con ebre y aparicio n aguda de signos y s ntomas respiratorios (A-II). b. Personas con ebre y exacerbacio n de neumopat a cro nica subyacente (A-II). c. Lactantes y nin os pequen os con ebre y ningu n otro s ntoma (A-II). d. Ancianos en quienes se observan s ntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los ya existentes, como exacerbacio n
de insuciencia card aca congestiva o alteracio n del estado mental, independientemente de que presenten ebre (A-II). e. Personas que presentan cuadro cl nico grave con ebre o hipotermia (A-II). f. Nin os hospitalizados sin ebre y con s ntomas respiratorios agudos, que luego presentan ebre o enfermedad respiratoria febril despue s del ingreso al hospital(A-II). g. Adultos hospitalizados sin ebre ni s ntomas respiratorios agudos, que luego presentan enfermedad respiratoria febril despue s del ingreso al hospital (A-II). 2. En cualquier momento del an o, es preciso considerar el diagno stico de inuenza en personas inmunocompetentes e inmunodeprimidas que presentan s ntomas respiratorios y febriles agudos que tienen nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza (p. ej., personal de atencio n de salud, residentes o visitantes de la institucio n que experimenta el brote de inuenza), integrantes de una familia y contactos cercanos de las personas con inuenza presunta; viajeros que vuelven de pa ses donde es posible que circulen virus de inuenza; participantes en reuniones masivas internacionales; y pasajeros de cruceros) (A-II) Resumen de evidencia cient ca. Durante los per odos de actividad de inuenza son frecuentes las epidemias comunitarias. El inicio abrupto de ebre con tos tiene un gran valor predictivo para la inuenza sin complicaciones en pacientes adultos ambulatorios, con una sensibilidad de 170% durante la temporada de inuenza [2729]. La inuenza esta asociada a diversos signos y s ntomas que pueden variar segu n la edad, la enfermedad cro nica subyacente, las complicaciones y el estado inmunitario del hue sped. Los lactantes pueden presentar ebre y septicemia presunta [30, 31]. Es probable que se presente diarrea en hasta 28% de los lactantes y nin os pequen os infectados [3234]. Si bien la combinacio n de s ntomas de las v as respiratorias altas con s ntomas siste micos constituye la presentacio n ma s frecuente, pueden aparecer manifestaciones graves no pulmonares (p. ej., miocarditis [35, 36], rabdomio lisis [3739], encefalitis [4044], choque hipovole mico con hipertermia o hipotermia [4550]), y coinfeccio n bacteriana invasiva (por Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, grupo de estreptococos A, y otros) [35, 51 53]. La neumon a bacteriana secundaria causada por S. aureus resistente a la meticilina es cada vez ma s prevalente y un hallazgo frecuente en los u ltimos casos de muertes asociadas a inuenza pedia trica [45, 52, 54, 55]. Es frecuente la exacerbacio n de una enfermedad cro nica (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva cro nica, asma e insuciencia card aca congestiva) [36, 5659]. La inuenza en los ancianos no siempre presenta ebre [6064]. Las personas con el mayor riesgo de padecer complicaciones y necesitar hospitalizacio n asociadas con la inuenza son los lactantes pequen os, ancianos, inmunodeprimidos, y las personas con determinadas enfermedades cro nicas subyacentes, como cardiopat as, neumopat as o enfermedades neurolo gicas [1, 5, 65 76]. Los ancianos tienen las tasas ma s altas de mortalidad atriT48 CID 2009:48 (15 April) Harper et al.
buible a la inuenza [2]. La ecacia de la vacuna anti-inuenza var a segu n la edad, el estado inmunitario del hue sped y la compatibilidad entre las cepas virales circulantes y las de la vacuna [77]. Dado que la vacuna anti-inuenza no tiene una ecacia de 100%, las personas vacunadas y no vacunadas pueden presentar s ntomas de inuenza causados por los virus de la inuenza u otros pato genos cocirculantes sin relacio n con la inuenza (p. ej., rinovirus, adenovirus, virus sincitial respiratorio, virus parainuenza, bocavirus, coronavirus del s ndrome respiratorio agudo no grave, metaneumovirus humano, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, y causas bacterianas de la neumon a adquirida en la comunidad). La inuenza intrahospitalaria es posible en personas en las que aparece ebre 48 h despue s del ingreso en el hospital durante la temporada de inuenza [7883]. En los meses de verano, debe considerarse el diagno stico de inuenza para los viajeros internacionales enfermos o sus contactos enfermos [8489], ya que los virus de la inuenza circulan todo el an o en los tro picos y tambie n circular an en el hemisferio opuesto en esa e poca. Adema s, los viajeros que vuelven de pa ses afectados por la inuenza aviar que presentan s ntomas respiratorios febriles, adema s de antecedentes de exposicio n a aves enfermas, moribundas o muertas en ese pa s, deben acudir de inmediato al departamento de sanidad local para detectar una posible inuenza aviar. Puede obtenerse informacio n sobre inuenza aviar frecuentemente actualizada en el sitio web sobre inuenza aviar de los CDC (http://www.cdc .gov/u/avian/index.htm) y el sitio web sobre inuenza aviar de la Organizacio n Mundial de la Salud (http://www.who.int/csr/ disease/avian_inuenza/en/). Es probable tambie n que las personas contraigan la inuenza porcina. En la mayor a de estos casos hay antecedentes de proximidad con cerdos. La inuenza porcina es ende mica en manadas de cerdos en Norteame rica y en todo el mundo.
Que casos de diagno stico presunto de inuenza es preciso evaluar?
Recomendaciones 3. Si el resultado inuira en la pra ctica cl nica (decisiones sobre inicio de tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagno sticos, decisiones sobre tratamiento con antibio ticos y pra cticas de control de la infeccio n), dada la sensibilidad y la especicidad del ana lisis utilizado y la informacio n sobre circulacio n local del virus de inuenza, es preciso tener en cuenta las siguientes personas para determinar la inuenza (tabla 2) En la temporada de inuenza a. Pacientes ambulatorios inmunocompetentes, de cualquier edad, con alto riesgo de complicaciones de inuenza (p. ej., hospitalizacio n o muerte) (tabla 3) que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, cuando el virus suele tener presencia activa (A-II).
b. Pacientes inmunodeprimidos ambulatorios, de cualquier edad, que presentan s ntomas respiratorios febriles agudos, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad, porque el per odo infeccioso de las personas inmunodeprimidas puede durar semanas o meses (A-II). c. Personas hospitalizadas de cualquier edad (inmunocompetentes o inmunodeprimidas) con ebre y s ntomas respiratorios, incluidos los pacientes con diagno stico de neumon a extrahospitalaria, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). d. Ancianos y lactantes que presentan signos de septicemia o ebre de origen desconocido, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-III). e. Nin os con s ntomas respiratorios y ebre que se presentan para una evaluacio n me dica, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). f. Personas de cualquier edad que presentan s ntomas respiratorios y ebre despue s del ingreso al hospital, independientemente del tiempo transcurrido desde el inicio de la enfermedad (A-II). g. Las personas inmunocompetentes con s ntomas respiratorios febriles agudos que no tienen riesgo alto de complicaciones secundarias a infeccio n por inuenza pueden evaluarse para obtener datos locales de vigilancia (A-III). En cualquier momento del an o h. Personal de atencio n de salud, residentes o visitantes de una institucio n que experimente un brote de inuenza, que presenten s ntomas respiratorios febriles dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad (A-II). i. Personas que tienen nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza (p. ej., integrantes de una casa y contactos cercanos de personas con signos de inuenza, viajeros que vuelven de pa ses donde es posible que circulen virus de inuenza, participantes de reuniones masivas internacionales y pasajeros de cruceros), que se presentan dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad (A-II). Resumen de evidencia cient ca. La evaluacio n es indispensable si los resultados pudieran inuir en la pra ctica cl nica o en los procedimientos de control de la infeccio n. Sin embargo, al interpretar los resultados, los me dicos deben tener en cuenta la sensibilidad de la prueba diagno stica empleada, el cuadro cl nico del paciente y la informacio n disponible sobre la circulacio n del virus de la inuenza en la regio n. En la mayor a de las personas se detectara la presencia activa del virus de la inuenza durante los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad [65, 79]. El per odo infeccioso de los lactantes pequen os puede durar hasta 10 d as [90, 91]. El per odo infeccioso de las personas inmunocomprometidas puede ser de semanas a meses despue s de haberse infectado [92, 93]. La identicacio n de la infeccio n por virus de la inuenza en pacientes recie n ingresados o en pacientes con inuenza intrahospitalaria facilita la implementacio n de las
medidas de control de la infeccio n para prevenir y controlar la transmisio n de inuenza en los hospitales [7883, 94]. Es posible que la deteccio n de la infeccio n por virus de la inuenza reduzca el empleo indebido de antibio ticos, facilite el tratamiento antiviral, y disminuya las consultas en las salas de emergencia, el empleo de otras pruebas de laboratorio y los costos de la atencio n me dica [17, 19, 20, 22, 23]. Sin embargo, la presencia de coinfeccio n bacteriana y la necesidad de antibio ticos deben tenerse en cuenta tanto para pacientes con resultado positivo de inuenza como aquellos con resultado negativo. Tambie n pueden contraer inuenza las personas que han viajado a regiones donde hay brotes de inuenza [8489], incluidos los brotes de inuenza aviar o porcina, tal como ya se comento .
Que muestras se toman para las pruebas de inuenza en casos de diagno stico presunto de inuenza?
Recomendaciones 4. En personas inmunocompetentes, las muestras de las v as respiratorias deben obtenerse lo ma s cerca posible del inicio de la enfermedad, preferentemente dentro de los 5 d as posteriores al mismo. La obtencio n de muestras 15 d as despue s del inicio de la enfermedad puede dar resultados falsos negativos debido a una reduccio n sustancial de la presencia activa viral, en especial en nin os mayores y adultos. Es frecuente que en los lactantes y nin os pequen os la presencia activa de los virus de inuenza se extienda 1 semana. En lactantes y nin os pequen os, las muestras o ptimas son las nasales obtenidas por aspiracio n o con hisopos. En nin os mayores y adultos, se preeren las muestras nasofar ngeas obtenidas por aspiracio n o con hisopos. Las muestras bucofar ngeas (p. ej., obtenidas de la garganta con hisopo) y las muestras de esputo tienen menor capacidad de detectar los virus humanos de inuenza, pero au n pueden producir resultados positivos (A-II). 5. Las personas inmunodeprimidas, de cualquier edad, infectadas con virus de inuenza, pueden tener presencia activa de los virus durante semanas o meses, incluso sin presentar ebre ni s ntomas respiratorios. Por consiguiente, la obtencio n de muestras de las v as respiratorias altas y bajas (p. ej., con lavado bronquioalveolar) dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad puede au n resultar u til en la deteccio n de la inuenza en estas personas (A-II). 6. En el caso de pacientes con asistencia respiratoria meca nica, es preciso obtener las muestras de las v as respiratorias altas y bajas dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, aunque es probable que los resultados de las pruebas den positivo incluso despue s de este per odo. Las muestras de las v as respiratorias bajas comprenden los aspirados y lavados endotraqueales y el l quido del lavado bronquioalveolar (A-II). 7. Es indispensable que las muestras de las v as respiratorias se analicen lo ma s pronto posible despue s de la obtencio n y se
refrigeren (pero sin congelar) hasta el momento del ana lisis (AII). 8. Los me dicos deben consultar las instrucciones de la prueba de las muestras cl nicas recomendadas para el estudio espec co de cada inuenza (A-II). 9. Las muestras se ricas de fase aguda no deben obtenerse con nes diagno sticos. Las muestras de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinacio n de los valores de los anticuerpos (por inhibicio n de la hemaglutinina, ELISA, o jacio n del complemento, disponibles solamente a trave s de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y no inuira n en la pra ctica cl nica (A-II). Resumen de evidencia cient ca. Con el n de aumentar al ma ximo la deteccio n de virus humanos de la inuenza, es conveniente tomar las muestras de las v as respiratorias de personas enfermas en el momento ma s cercano posible al inicio de la enfermedad. Si bien las muestras nasofar ngeas tomadas con hisopo o por aspiracio n son las o ptimas, las muestras nasales tomadas por medio de hisopos, aspiracio n o lavado, sobre todo de nin os pequen os, son casi tan buenas como las nasofar ngeas para la deteccio n de los virus de la inuenza [9599]. Las muestras de la garganta son menos ecaces para detectar estos virus [100], pero aparentemente son superiores a las muestras nasales para la deteccio n de infecciones espora dicas del virus A (H5N1) de la inuenza aviar en seres humanos [8]. Es probable que el tipo de muestra importe ma s para las pruebas ra pidas y la tincio n de anticuerpos por uorescencia directa; tal vez la mayor sensibilidad de la PCR mejore la capacidad de deteccio n [97]. Las muestras de esputo inducido se analizaron por PCR pero no hay comparaciones con otras muestras respiratorias para la deteccio n del virus de la inuenza [101]. Tambie n es posible detectar el virus inuenza en esputo mediante el aislamiento viral [102], y las muestras de v as respiratorias bajas obtenidas de personas inmunodeprimidas pueden dar positivo para el virus de la inuenza aun cuando las muestras de sitios ma s altos en las v as respiratorias no produzcan resultados positivos. No se ha validado ningu n ensayo serolo gico para diagnosticar la inuenza con el empleo de muestras de suero de la fase aguda.
Que pruebas diagno sticas se indican para las personas con inuenza presunta?
Recomendaciones 10. Como gu a para la atencio n del paciente se recomiendan las pruebas que producen resultados en forma oportuna como para inuir en la pra ctica cl nica (decisiones sobre el inicio del tratamiento antiviral, impacto en otros estudios diagno sticos, decisiones sobre tratamientos con antibio ticos y pra cticas de control de infecciones). Los resultados de las pruebas deben tener en cuenta la probabilidad a priori de la infeccio n de inuenza
sobre la base de los signos y s ntomas del paciente, la sensibilidad y especicidad de la prueba empleada y la informacio n sobre la circulacio n de inuenza en la comunidad. Una descripcio n detallada de los me todos diagno sticos de la inuenza tambie n esta disponible en el sitio web sobre inuenza estacional de los CDC (http://www.cdc.gov/u/professionals/diagnosis/labprocedures .htm). Por orden de prioridad, si esta n disponibles, se recomiendan las siguientes pruebas diagno sticas a. RT-PCR. En la actualidad e sta es la modalidad de prueba ma s sensible y espec ca, con resultados disponibles en 4 a 6 h despue s de la entrega de la muestra. La RT-PCR muestra mayor sensibilidad que el cultivo viral, puede emplearse como prueba conrmatoria y resulta u til porque diferencia con rapidez entre tipos y subtipos de inuenza. La RT-PCR es, adema s, el estudio de eleccio n para muestras de personas con antecedentes de exposicio n a animales con posible enfermedad de inuenza (p. ej., frica o inuenza A [H5N1] en aves de corral en Eurasia o A inuenza porcina en cualquier parte del mundo, incluida Norteame rica) (A-II). b. Inmnunouorescencia. La tincio n uorescente directa o indirecta de anticuerpos para la deteccio n de ant genos de inuenza se emplea como estudio de tamizaje. La inmunouorescencia muestra una sensibilidad y especicidad levemente menores que el aislado viral en cultivo celular, pero los resultados esta n disponibles horas despue s de la entrega de la muestra. El desempen o de estos estudios depende en gran medida de la pericia del laboratorio y la calidad de la muestra obtenida (es decir, las muestras deben contener ce lulas epiteliales respiratorias) (A-II). c. Pruebas diagno sticas ra pidas comerciales. Las pruebas de deteccio n de ant genos disponibles en la actualidad proveen resultados en 10 a 30 minutos, pero muestran una disminucio n de la sensibilidad (70% a 90% en nin os y !40% a 60% en adultos), en comparacio n con la RT-PCR y con el cultivo viral (tabla 4). El desempen o de estas pruebas depende en gran medida de la edad del paciente, duracio n de la enfermedad, tipo de muestra y, quiza s, del tipo viral. Dada la menor sensibilidad de las pruebas ra pidas comerciales y la inmunouorescencia, es preciso considerar los estudios de seguimiento con RT-PCR o el cultivo viral para conrmar los resultados negativos (A-II). 11. El aislamiento viral (en cultivo de ce lulas esta ndar y cultivo en shell vial) no es un estudio de tamizaje, pero en los per odos de baja actividad de inuenza (nal de primavera, verano y principios de oton o), es preciso efectuarlo en muestras de v as respiratorias tomadas de personas con signos de inuenza que se presentan a la atencio n me dica dentro de los 5 d as posteriores al inicio de la enfermedad, en especial si se sabe que esas personas tienen un nexo epidemiolo gico con un brote de inuenza. En la temporada de inuenza, el cultivo viral debe efectuarse con muestras respiratorias obtenidas de un subgrupo de personas con el n de realizar la vigilancia virolo gica de rutina y para conrmar
algunos resultados negativos de las pruebas de inmunouorescencia y ra pidas de ant genos, en particular en el a mbito de los brotes institucionales (A-II). 12. Las pruebas sero logicas no suelen ser recomendables para detectar infeccio n por virus humanos de la inuenza para el tratamiento del cuadro cl nico agudo. Los datos provenientes de pruebas serolo gicas de inuenza para una u nica muestra de suero no dan lugar a interpretaciones conables. Las muestras de suero de fase aguda y convaleciente son necesarias para la determinacio n de los valores de los anticuerpos (por inhibicio n de la hemaglutinina, ELISA, o jacio n del complemento, disponibles solamente a trave s de los laboratorios de referencia), pero no es posible obtener los resultados en forma oportuna y no afectara n la pra ctica cl nica. Las muestras de suero emparejadas resultan u tiles solo para el diagno stico retrospectivo y la investigacio n (AII). Resumen de evidencia cient ca. Para inuir en la pra ctica cl nica, se recomiendan las pruebas diagno sticas de la inuenza que proporcionan resultados exactos y oportunos. La RT-PCR es extremadamente sensible y muy exacta para detectar los virus A y B de la inuenza en muestras cl nicas de las v as respiratorias y pueden producir resultados en unas horas, pero es probable que los resultados oportunos no este n disponibles en muchos medios cl nicos. En algunos de ellos, las pruebas de RT-PCR Multiplex detectan una gama de pato genos virales respiratorios. Las pruebas ra pidas de ant genos tienen menor precisio n para detectar los virus de la inuenza, en comparacio n con la RTPCR o el cultivo viral; en consecuencia, los resultados negativos, en particular, pueden resultar dif ciles de interpretar [103109], aunque estas pruebas puedan dar resultados en minutos a unas horas. La inmunouorescencia, que suele estar disponible en los laboratorios hospitalarios, tiene una sensibilidad moderadamente alta y una especicidad alta, en comparacio n con los cultivos virales, pero requiere una buena te cnica de extraccio n de muestras, un microscopio uorescente y un cient co de laboratorio cl nico entrenado [99]. La tincio n por inmunouorescencia de secreciones respiratorias centrifugadas puede proporcionar una sensibilidad ma s alta que la te cnica esta ndar de uorescencia directa e indirecta de anticuerpos o las pruebas diagno sticas ra pidas [110]. Las pruebas por inmunouorescencia de deteccio n mu ltiple de ant genos en muestras virales respiratorias, disponibles en algunos medios, tambie n detectan los virus parainuenza 13, el virus sincitial respiratorio, el adenovirus y el metaneumovirus humano. Las pruebas diagno sticas ra pidas de inuenza, disponibles en el comercio, de gran difusio n, de uso fa cil, pueden utilizarse como pruebas de diagno stico inmediato, junto a la cama del paciente, con las que se obtienen resultados en 1030 minutos. Sin embargo, no todas las muestras cl nicas son adecuadas para las pruebas ra pidas, y deben respetarse el prospecto y las instrucciones del fabricante. Adema s, si bien las pruebas ra pidas tienen especicidades razonables, su sensibilidad
var a de baja a moderada, en comparacio n con la RT-PCR o el cultivo viral [99, 106, 107, 111, 112]. Ni las pruebas ra pidas de ant genos ni la inmunouorescencia determinan el subtipo A del virus de la inuenza. Ma s importante es que deben tenerse en cuenta las limitaciones para interpretar los resultados (ve ase Co mo se interpretan los resultados de las pruebas diagno sticas? ma s abajo). Tradicionalmente, el cultivo viral (incluido el cultivo en shell vial) ha sido considerado como el esta ndar de oro de la deteccio n de la infeccio n por virus humanos de la inuenza. Si bien el cultivo viral no produce resultados oportunos, es esencial como fuente de datos virolo gicos sobre las caracter sticas de las cepas, como la comparacio n de ant genos con las cepas de la vacuna anti-inuenza y la sensibilidad antiviral, que son importantes para los me dicos y la salud pu blica. Es probable que los resultados no resulten u tiles para las decisiones que se toman en la pra ctica cl nica pero podr an ayudar a identicar la infeccio n por virus de la inuenza cuando otras pruebas de tamizaje producen resultados falsos negativos y como conrmacio n de un subgrupo de resultados negativos de pruebas ra pidas, en particular en el contexto de un brote institucional. La caracterizacio n y los ana lisis detallados de virus de inuenza aislados durante la actividad fuera de la temporada son especialmente importantes a los nes de la vigilancia en salud pu blica (para controlar el cambio antige nico, la seleccio n de la cepa de la vacuna anti-inuenza, la ecacia de la vacuna y la aparicio n de cepas de inuenza nuevas) y, adema s, permite diagnosticar otros virus que puedan tener especial importancia en las poblaciones inmunodeprimidas. Es probable que la evaluacio n de la sensibilidad antiviral cobre una importancia creciente con el tiempo, pero en este momento, esta evaluacio n solo esta disponible en un nu mero limitado de laboratorios de referencia. En la actualidad, los resultados de las pruebas de sensibilidad antiviral no suelen estar disponibles en forma oportuna para contribuir en la pra ctica cl nica.
Co mo se interpretan los resultados de las pruebas diagno sticas?
Recomendaciones 13. A n de interpretar los resultados de las pruebas de la manera apropiada, es preciso que los me dicos consideren y comprendan las limitaciones de las pruebas, en especial los estudios de tamizaje como la inmunouorescencia y las pruebas ra pidas disponibles en el comercio, y tambie n el nivel de actividad de inuenza entre la poblacio n que se esta evaluando (tabla 5). Los me dicos deben tener en cuenta, adema s, que un resultado positivo no excluye una coinfeccio n bacteriana ni la evaluacio n para determinar la necesidad potencial de antibio ticos (A-II). a. Lo ma s probable es que un resultado positivo de una prueba de tamizaje sea aute nticamente positivo en los per odos de ma xima actividad de inuenza en la poblacio n analizada. b. Es muy probable que un resultado positivo de una prueba
de tamizaje sea un falso positivo en los per odos de baja actividad de inuenza en la poblacio n analizada, incluso a principios y a nes de la temporada de inuenza. Se necesita una prueba conrmatoria como la PCR o el cultivo viral. c. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea aute nticamente negativo en los per odos de baja actividad de inuenza en la poblacio n analizada. d. Es muy probable que un resultado negativo de una prueba de tamizaje sea falso negativo en los per odos de ma xima actividad de inuenza en la poblacio n analizada. Se necesita una prueba conrmatoria, como la PCR o el cultivo viral. Resumen de evidencia cient ca. En los resultados de las pruebas inuyen el nivel de actividad de inuenza en la poblacio n que se analiza (es decir, la prevalencia), las caracter sticas de una prueba en comparacio n con un esta ndar de oro, la probabilidad previa a la prueba, si la persona presenta signos o s ntomas de inuenza, si el virus de la inuenza se reproduce activamente en la persona, la obtencio n y el transporte correctos de las muestras y los procedimientos diagno sticos correctos [99]. La interpretacio n de los resultados de las pruebas depende de los valores predictivos de una prueba (es decir, los valores predictivos positivos y negativos). Estos valores predictivos positivos y negativos esta n inuidos ba sicamente por la prevalencia de los virus de la inuenza en la poblacio n evaluada y en la sensibilidad y especicidad de la prueba para detectar la infeccio n por los virus frente al esta ndar de oro [99, 105]. La sensibilidad y la especicidad de una prueba diagno stica son para metros jos, mientras que la prevalencia de los virus inuenza circulantes cambia con el tiempo en toda comunidad (tabla 5). Las pruebas de tamizaje disponibles permiten los resultados falsos positivos y falsos negativos, segu n las caracter sticas de la prueba, la calidad de la muestra extra da, el nivel de actividad de inuenza en la poblacio n y dema s factores [99]. Por ejemplo, si bien es improbable que las personas que reciben vacunas de virus inuenza vivos atenuados requieran una deteccio n de la inuenza inmediata despue s de la administracio n de la vacuna, las personas que reciben vacunas de virus vivos atenuados pueden portar cepas de virus de la vacuna en las v as respiratorias altas hasta 7 d as despue s de la vacuna intranasal y durante este per odo pueden dar resultados positivos [113, 114]. TRATAMIENTO CON ANTIVIRALES
A quie n es conveniente administrar antivirales?
s ntomas. Los benecios se han evaluado mejor, sobre todo, en adultos que de otra manera son sanos, con inuenza sin complicaciones, cuyo tratamiento se inicio dentro de las 48 h posteriores al inicio de los s ntomas, aunque en los ensayos haya participado tambie n un menor nu mero de personas con enfermedades que aumentan el riesgo de complicaciones de la inuenza. Se cuenta con menos datos que permitan elaborar recomendaciones respecto del tratamiento de personas 148 h despue s del inicio de los s ntomas. El tratamiento es recomendable, independientemente del estado de vacunacio n para la inuenza y de la gravedad de la enfermedad (A-II). b. Personas que requieren hospitalizacio n por inuenza conrmada por laboratorio o con signos sumamente sospechosos de inuenza, sin tener en cuenta la enfermedad subyacente o estado de la vacunacio n para la inuenza, si es posible comenzar el tratamiento dentro de las 48 h posteriores a la aparicio n de los s ntomas (A-II). Sin embargo, es probable que el tratamiento tambie n benecie a las personas que requieren hospitalizacio n a causa de una inuenza conrmada con resultado positivo de laboratorio de una muestra obtenida con ma s de 48 h despue s del inicio de la enfermedad. 15. El tratamiento es posible tanto para adultos como para nin os infectados por el virus de la inuenza que cumplen con los siguientes criterios: a. Pacientes ambulatorios con riesgo alto de complicaciones (tabla 3), cuya enfermedad no esta mejorando, y con resultado positivo de prueba diagno stica de inuenza a partir de una muestra obtenida 148 h despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas (C-III). b. Pacientes ambulatorios con infeccio n viral altamente sospechosa o conrmada por laboratorio, sin un aumento del riesgo de complicaciones, y cuyos primeros s ntomas aparecieron !48 h antes de presentarse a la atencio n, y quienes desean reducir la duracio n de la enfermedad y bajar au n ma s su riesgo relativamente bajo de complicaciones (A-I) o quienes tienen contacto cercano con personas que presentan un riesgo alto de complicaciones secundarias a infeccio n viral (tabla 3). Aquellos que, 148 horas despue s de la aparicio n de los primeros s ntomas, se presentaron a la atencio n me dica con enfermedad persistente, moderada a grave, tambie n pueden beneciarse con el tratamiento, pero no se han evaluado la seguridad y la ecacia en esta poblacio n con estudios prospectivos (B-III).
Que antiviral es el indicado para el tratamiento?
Recomendaciones 14. Se recomienda el tratamiento tanto para adultos como para nin os infectados por el virus de la inuenza que cumplen con los siguientes criterios: a. Personas con infeccio n viral conrmada por laboratorio o altamente sospechosa, con riesgo alto de presentar complicaciones (tabla 3), dentro de las 48 h posteriores al inicio de los
Recomendacio n 16. Los virus inuenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los me dicos se mantengan familiarizados con las caracter sticas locales de circulacio n de la inuenza en sus comunidades durante la temporada de inuenza. Puede encontrarse informacio n fre-
cuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre la inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). De acuerdo con las pautas de sensibilidad antiviral actualizadas en marzo de 2009, la infeccio n por el virus de inuenza A estacional (H1N1) debe tratarse con zanamivir o un adamantano (de preferencia, rimantadina, debido a su perl de efectos adversos ma s favorable); no debe tratarse la inuenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. La infeccio n por el virus inuenza A (H3N2) deber a tratarse con oseltamivir o zanamivir; no se debe administrar adamantanos para esta inuenza. Si no se dispone de informacio n sobre el subtipo, la inuenza A deber a tratarse con zanamivir o una combinacio n de oseltamivir y rimantadina. La infeccio n por virus inuenza B deber a tratarse solo con oseltamivir o zanamivir. En la tabla 6, se provee informacio n detallada sobre la pauta posolo gica antiviral en grupos etarios apropiados de poblacio n (AIII). Antivirales disponibles para el tratamiento de la inuenza. Histo ricamente, los adamantanos (amantidina y rimantadina) eran inhibidores de la mayor a de los virus de la inuenza A pero no de la B. Sin embargo, desde 2006 se ha informado sobre altos niveles de resistencia generalizada a la amantidina y a la rimantadina entre los virus de inuenza A (H3N2) y resistencia limitada entre los virus A estacional (H1N1) [115117]. Los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir) actu an tanto contra los virus de inuenza A como B. Se ha informado sobre una reduccio n ocasional de la ecacia de oseltamivir en el tratamiento de la inuenza B [118, 119]. Si bien antes de 2007 el ndice de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas era bajo en general [120, 121], en el per odo 20072008, en muchos pa ses se informo de la aparicio n de la resistencia al oseltamivir entre las cepas de virus de inuenza A estacional (H1N1) [122131]. Tanto el zanamivir como los adamantanos son activos contra los virus de inuenza A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir. Se preere la rimantadina a la amantadina debido a su perl de efectos adversos ma s favorable. En laboratorios de todo el mundo se esta llevando a cabo la vigilancia continua de la resistencia a los antivirales. Es necesario que los me dicos que tratan pacientes con inuenza tengan conocimiento de los datos de salud pu blica, cuando se encuentran disponibles, sobre los tipos y subtipos de inuenza que circulan en su regio n. Puede encontrarse informacio n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y las recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). Los dos inhibidores de las neuraminidasas que cuentan con licencia actual esta n aprobados para su uso en adultos y nin os. El oseltamivir esta aprobado para el tratamiento de la inuenza en lactantes y nin os de 11 an o tanto en comprimidos como en suspensio n, y el zanamivir esta aprobado para el tratamiento de la inuenza en nin os de 7 an os en la misma formulacio n como
polvo inhalante que se utiliza en los adultos. El oseltamivir no esta aprobado para el tratamiento de nin os de !1 an o por la falta de datos sobre seguridad y ecacia, y tambie n debido a las inquietudes dudas de la toxicidad en el SNC en ratas recie n nacidas. Sin embargo, los datos retrospectivos limitados sobre la inocuidad y la ecacia del oseltamivir en este grupo etario joven no han demostrado toxicidades espec cas por edad atribuibles al fa rmaco hasta la fecha [132, 133]. En otro estudio sin publicar, el Grupo Colaborador de Estudio de Antivirales de los Institutos Nacionales de Salud efectuo una revisio n retrospectiva de la seguridad del oseltamivir en infantes de !1 an o en 15 instituciones de atencio n pedia trica. Se identico a ciento ochenta lactantes de !1 an o que recibieron tratamiento antiviral para la inuenza ya sea con oseltamivir o un adamantano. Sesenta y cuatro por ciento recibio oseltamivir; un tercio (62 lactantes) ten a !6 meses de edad. Comparados los eventos neurolo gicos entre los lactanctes tratados con oseltamivir y con adamante durante un mes despue s de nalizado el tratamiento, no se observaron diferencias importantes desde el punto de vista estad stico o cl nico entre los dos grupos [134]. En la actualidad, se esta llevando a cabo una evaluacio n prospectiva tanto de la seguridad como de la ecacia del oseltamivir en este grupo etario. Los virus de inuenza A y B son sensibles a la ribavirina in vitro. Si bien los datos en seres humanos son limitados, la ribavirina en aerosol se ha utilizado para el tratamiento de la inuenza y puede administrarse a los pacientes gravemente enfermos que no pueden recibir medicamentos por v a oral o dispositivos tipo diskhaler [135139]. La ribavirina oral tambie n demostro ecacia en cuadros cl nicos sin complicaciones, aunque la mayor dosicacio n es importante [140]. La ribavirina intravenosa, a pesar de estar en etapa de investigacio n, tambie n puede tener utilidad cl nica en casos de enfermedad grave, especialmente en combinacio n con otros agentes antivirales [141143]. Evidencia cient ca de los benecios del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas en adultos. En un metana lisis de ensayos controlados, aleatorizados, el tratamiento inicial de la inuenza sin complicaciones en adultos sanos con inhibidores de las neuraminidasas redujo tanto las complicaciones (OR en el ana lisis por intencio n de tratar, 0,43) como los valores v ricos de muestra nasal a las 24 h [144]. En un ana lisis conjunto de ensayos controlados, aleatorizados en adultos y adolescentes, ya sea previamente sanos o con alto riesgo de presentar complicaciones, el oseltamivir demostro reducir en forma signicativa el ndice de hospitalizaciones generales dentro de los 30 d as de 1,7% a 0,7% (reduccio n relativa, 59%) en general [145]. Un ana lisis retrospectivo de reclamaciones encontro una disminucio n signicativa de hospitalizaciones (1,3% frente a 0,9%) cuando se empleo oseltamivir para tratar enfermedades seudoinuenza [146]. Una revisio n retrospectiva de estad sticas identico una reduccio n en la duracio n de la estad a en el hospital
entre los ancianos hospitalizados con inuenza tratada dentro de las 48 h despue s de iniciados los s ntomas [147]. Segu n los ensayos aleatorizados en los que participaban solo personas tratadas dentro de las 48 h despue s de iniciados los s ntomas, los inhibidores de las neuraminidasas reducen la duracio n de los s ntomas de inuenza sin complicaciones en 1 d a entre los pacientes ambulatorios. El tratamiento tambie n reduce el tiempo de alivio de los s ntomas de inuenza (reduccio n del riesgo para ana lisis por intencio n de tratamiento; 1,2) y tiempo para volver a la actividad normal (reduccio n del riesgo para ana lisis por intencio n de tratamiento; 1,23) [148]. En un metana lisis, el uso de medicamentos paliativos y antibio ticos no fue reducido a los pacientes en tratamiento [148]. Por el contrario, los ana lisis conjuntos de ensayos comparativos, aleatorizados, de zanamivir y oseltamivir realizados por distintos investigadores encontraron que las reducciones absolutas signicativas en el uso de antibio ticos eran del 5% para cada uno (18% frente a 13% [149]; 10% frente a 5% para la incidencia de complicaciones asociadas a la inuenza en las v as respiratorias bajas que inducen el uso de antibio ticos [145]). Otro ana lisis conjunto de zanamivir encontro una reduccio n signicativa de 9% (es decir, 25% frente a 16%) en el ndice de complicaciones que requieren el uso de antibio ticos en personas de alto riesgo [150]. Un ana lisis retrospectivo encontro una disminucio n signicativa en el uso de antibio ticos de 2.4% (19.4% frente a 17%) asociado al uso de oseltamivir [146]. Otros estudios observacionales han indicado que el tratamiento con oseltamivir esta asociado con reducciones en las hospitalizaciones y en las complicaciones en las v as respiratorias bajas en poblaciones seleccionadas de alto riesgo con inuenza, incluyendo los residentes de hogares de ancianos, pacientes con leucemia y receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas [151154]. Ana lisis retrospectivos que utilizan grandes bases de datos de compan as de seguros de personas con diagno sticos cl nicos de inuenza han informado de reducciones en las hospitalizaciones entre pacientes ambulatorios de 1 an o con enfermedad seudoinuenza tratados con oseltamivir (26%; 95% CI, 10%39%) [146], menos hospitalizaciones entre personas previamente sanas de 13 an os tratadas por 1 d a (22%; 95% CI, 9%33%) [155], y menos hospitalizaciones generales entre diabe ticos de 18 an os tratados por 1 d a (30%; 95% CI, 6%48%) [156]. Los estudios de personas de alto riesgo son ma s limitados en taman o. En el mencionado ana lisis conjunto de ensayos comparativos, aleatorizados de oseltamivir, el tratamiento con oseltamivir se asocio a una reduccio n signicativa del ndice de hospitalizacio n por inuenza de 3,2% a 1,6% (reduccio n relativa, 50%) en personas de alto riesgo. En un ana lisis conjunto de personas de alto riesgo, el uso de zanamivir se asocio a un retorno temprano a las actividades de 3 d as y un 9% de reduccio n del uso de antibio ticos [150]. En un metana lisis de estudios de personas de alto riesgo, se descubrio que el zanamivir (no as el
oseltamivir) reduc a el tiempo de alivio de los s ntomas [157]. Un estudio observacional demostro una mejor a en los desenlaces en pacientes con leucemia que reciben tratamiento para la inuenza [152]. Es importante advertir que todos los ensayos aleatorizados efectuados hasta la fecha incluyeron solo a los pacientes tratados dentro de las 48 h posteriores a la aparicio n de los primeros s ntomas. En la mayor a de las personas, la inuenza es una enfermedad autolimitada. En pacientes ambulatorios adultos que de lo contrario estar an sanos, los valores v ricos ya esta n decreciendo a las 48 h despue s del inicio de la enfermedad [158160]. Tal como se esperaba, en estos pacientes, el benecio de los antivirales es mayor cuando se administran en forma temprana [161, 162]. En un estudio prospectivo, sin enmascaramiento, del tratamiento de oseltamivir iniciado dentro de las 48 h posteriores a la aparicio n de los primeros s ntomas, el tratamiento comenzado dentro de las 6 h de iniciados los s ntomas redujo la duracio n de e stos en 3.1 d as, en comparacio n con el inicio del s de la aparicio n de la enfermedad tratamiento 136 h despue [161]. Es as que en adultos que, de lo contrario, estar an sanos, cuya enfermedad no es grave, es probable que el tratamiento administrado 148 h de iniciada la enfermedad sea de poco benecio. En la actualidad se cuenta con pocos datos para evaluar si se benecian con el tratamiento los pacientes graves con inuenza, incluidos aquellos que necesitan hospitalizacio n por inuenza o s de iniciados los s ntomas. No sus complicaciones, 148 h despue se ha nalizado ningu n ensayo cl nico prospectivo, debidamente controlado, en el que participen pacientes graves con inuenza o aquellos en quienes se comprobo un per odo infeccioso de s de iniciados los s ntomas. Un estudio inuenza 148 h despue de cohortes de adultos hospitalizados con inuenza informo que el tratamiento con oseltamivir, incluido el tratamiento de per s de iniciada la enfermedad, provoco una sonas 148 h despue reduccio n signicativa de la mortalidad dentro de los 15 d as posteriores al inicio de la enfermedad [163]. Cabe destacar que casi 90% de los pacientes tratados con oseltamivir ten an resultados positivos en pruebas ra pidas de ant genos. El tratamiento con oseltamivir, incluso cuando se demore, se ha asociado con una mejor a de la supervivencia en pacientes con inuenza A (H5N1), muchos de los cuales se presentaron con neumon a viral [8]. El costo y el perl de seguridad del oseltamivir son sucientemente favorables, de manera que muchos expertos recomiendan que los pacientes que deban ser hospitalizados por inuenza reciban tratamiento con antivirales de rutina [163]. Evidencia cient ca de los benecios del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas en nin os. Se investigo el oseltamivir en nin os eran sanos, de edad entre 1 y 12 an os con inuenza sin complicaciones en un estudio aleatorizado, prospectivo, controlado por placebo y con enmascaramiento doble, en el cual los criterios de ingreso especicaban que los nin os
participantes deb an presentar s ntomas de inuenza durante 48 h [164]. Un ciclo de tratamiento de 5 d as con oseltamivir, comparado con placebo, se asocio a una disminucio n mediana del tiempo hasta la resolucio n de la enfermedad cl nica general de 36 h. Una disminucio n signicativa de la presencia activa del virus tambie n se observo en nin os tratados, con resolucio n casi completa del per odo infeccioso comprobada dentro de los 4 d as para los nin os tratados, en comparacio n con 6 d as del grupo de referencia. Las complicaciones de la inuenza tambie n se redujeron en nin os tratados con oseltamivir; la incidencia de otitis media diagnosticada por el me dico se redujo en 44%, en comparacio n con la incidencia entre los receptores de placebo. En estudios de nin os de 612 an os con asma que recibieron oseltamivir o placebo por inuenza sin complicaciones, se observo una mejor a signicativa en la funcio n pulmonar el d a 6 despue s del tratamiento, aunque no se documento ninguna diferencia en la mediana del tiempo hasta la resolucio n de la enfermedad [165]. En una revisio n retrospectiva del uso de los servicios de atencio n me dica por parte de nin os con diagno stico cl nico de inuenza, se informo que los nin os de 112 an os a quienes se receto oseltamivir dentro de las 24 h posteriores al diagno stico experimentaron una reduccio n de 52% en el ndice de consultas me dicas subsiguientes por neumon a diagnosticada cl nicamente, en comparacio n con nin os no tratados (riesgo relativo, 0.483; 95% CI, 0.326 0.717). Adema s, tambie n se observaron reducciones signicativas en el uso de antibio ticos y en consultas en servicios ambulatorios y de urgencia [166]. En un estudio prospectivo aleatorizado, con enmascaramiento doble, de zanamivir inhalado administrado dos veces al d a durante 5 d as a nin os de 412 an os, se redujeron los s ntomas en 1.25 d as en nin os con inuenza que recibieron zanamivir, en comparacio n con los receptores de placebo [167]. En 3 ensayos de sujetos de 12 an os, el tratamiento con zanamivir disminuyo la duracio n de los s ntomas en 12.5 d as en sujetos con resultados positivos para inuenza [168170] En un estudio prospectivo multice ntrico de sujetos cuyos tratamientos se iniciaron dentro de las 30 h de la aparicio n de los s ntomas, la resolucio n de los s ntomas ma s importantes se produjo 3 d as antes en el grupo en tratamiento que en el grupo de referencia [162]. Un ensayo sin enmascaramiento ni aleatorizacio n, de zanamivir con oseltamivir, no encontro diferencias de tiempo hasta la reduccio n del per odo febril en pacientes ambulatorios pedia tricos con inuenza A estacional (H1N1), A (H3N2) o B [171]. En nin os hospitalizados, el tratamiento con oseltamivir o con zanamivir disminuyo la duracio n de la ebre signicativamente, en comparacio n con el placebo, en los casos de nin os infectados con los virus A (H3N2) y B circulantes, con una disminucio n que demostro ser equivalente para los dos antivirales. Si bien en este estudio, ni el uso de oseltamivir ni el de zanamivir redujeron la duracio n de la presencia activa de los cultivos para los virus A
(H3N2) circulantes, el zanamivir disminuyo la duracio n de la presencia activa de los virus B, en comparacio n con ningu n tratamiento [91]. Un ensayo comparo el zanamivir con el oseltamivir y no encontro diferencia entre los 2 con respecto al tiempo de reduccio n del per odo febril en pacientes ambulatorios pedia tricos con virus de inuenza A (H1N1), A (H3N2) o B [171]. Resistencia a los antivirales. Desde 2006 se viene informando sobre altos niveles de resistencia generalizada a la amantidina y a la rimantadina entre los virus de inuenza A (H3N2) y resistencia limitada entre los virus A estacional (H1N1) [115117]. Es conveniente administrar solo los inhibidores de las neuraminidasas para el tratamiento o la quimioprolaxis para la infeccio n por virus de inuenza A (H3N2). La resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas se origina por mutaciones de un solo paso, y se ha informado sobre el aislamiento de virus resistentes al oseltamivir durante y despue s del tratamiento, especialmente en nin os [164, 172, 173]. En hue spedes inmunodeprimidos, la aparicio n de variantes resistentes esta asociada con la falta de respuesta virolo gica y la enfermedad progresiva [174. 175]. La deteccio n de virus de inuenza A o B resistentes al oseltamivir entre las cepas aisladas que circulan en la comunidad no hab a sido frecuente antes, incluso en pa ses como Japo n, donde hay altos niveles de uso de oseltamivir [121, 176]. Sin embargo, desde el per odo 20072008, en muchos pa ses se informo sobre cepas del virus de inuenza A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir asociadas con una mutacio n espec ca H274Y en el gen de las neuraminidasas [122131]. La circulacio n de estas variantes resistentes no estaba asociada con el uso de oseltamivir, y las infecciones asociadas mostraban caracter sticas cl nicas y desenlaces similares a aquellos de las infecciones causadas por los virus de inuenza A estacional (H1N1) sensibles al oseltamivir. Sin embargo, se informo de la replicacio n viral progresiva y el desenlace mortal, a pesar de recibir oseltamivir, en pacientes infectados con el virus A estacional (H1N1) resistentes [177]. Estas cepas retuvieron la sensibilidad al zanamivir y los adamantanos. Puede encontrarse informacio n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). Eventos adversos. Un metana lisis del tratamiento antiviral de la inuenza en adultos llego a la conclusio n de que los inhibidores de las neuraminidasas no estaban asociados con ningu n efecto adverso importante [148]. Las na useas y los vo mitos constituyen los eventos adversos ma s frecuentes asociados con el tratamiento con oseltamivir y se informaron en 9%10% de adultos que reciben tratamiento [178]. En los nin os, los efectos adversos luego de la administracio n de oseltamivir tambie n son principalmente gastrointestinales, con 14% de nin os tratados con oseltamivir que reeren vo mitos, en comparacio n con 8% de nin os con inuenza tratados con placebo [164]. En Japo n, los eventos ad-
versos neuropsiquia tricos informados ten an una frecuencia de 1 en 100,000 prescripciones de oseltamivir, principalmente en adolescentes [179]. No queda claro si estos eventos estaban asociados al oseltamivir, la inuenza o alguna combinacio n que pudiera incluir una predisposicio n gene tica a estos eventos adversos. Un estudio japone s ma s reciente, au n no publicado, que evaluo el uso de oseltamivir en 10.000 personas de !18 an os, no encontro indicios de eventos neuropsiquia tricos en esta poblacio n [180]. Estos eventos se han informado en forma ocasional en adultos que toman oseltamivir [181]. En los Estados Unidos, tanto el oseltamivir como el zanamivir contienen advertencias sobre posibles eventos adversos neuropsiquia tricos [178, 182]. No se informo que hayan ocurrido eventos adversos en 11% de receptores de zanamivir [162, 183, 184]. Sin embargo, el zanamivir es un polvo que se inhala por v a oral y hay informes de casos de broncoespasmos relacionados con el tratamiento con zanamivir [185]. Las inquietudes respecto del broncoespasmo y una disminucio n del funcionamiento pulmonar despue s de la inhalacio n de zanamivir en nin os y adultos con enfermedad respiratoria subyacente, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva cro nica, indujeron a advertir que no se administre zanamivir a estas personas [182]. Un ensayo prospectivo, aleatorizado, de pacientes con inuenza que ten an asma leve a moderada o enfermedad pulmonar obstructiva cro nica no encontro diferencias en los eventos adversos ni en la determinaciones espirome tricas entre los receptores de zanamivir y placebo; mientras que los receptores de zanamivir mostraron una reduccio n del tiempo hasta el alivio de la enfermedad y mejor a ma s ra pida en las tasas de ma s alto ujo expiratorio [186]. Adultos y nin os con inuenza pueden presentar complicaciones potencialmente graves a causa de una coinfeccio n bacteriana. Es preciso prestar especial atencio n a la posibilidad de complicaciones asociadas a la inuenza en poblaciones vulnerables que, por lo general, residen en a mbitos institucionales. Las personas con alto riesgo de este tipo de complicaciones (tabla 3) deben someterse a evaluaciones completas para detectar neumon a bacteriana secundaria, causa frecuente de muerte en esta poblacio n. Tambie n se debe tener conocimiento del aumento signicativo de coinfecciones por S. aureus (principalmente, coinfecciones por S. aureus resistente a la meticilina) entre los nin os con inuenza grave o mortal en los Estados Unidos [45, 52, 54, 55]. El tratamiento antiviral puede resultar inadecuado para tratar los pacientes graves con complicaciones asociadas a la inuenza, por lo que es preciso que se administre el tratamiento apropiado con antibio ticos, con la gu a de los resultados de pruebas microbiolo gicas y las recomendaciones basadas en la pruebas cient cas, si hay indicios o fuerte sospecha de infeccio n bacteriana grave en pacientes hospitalizados [187]. Cuando los pacientes esta n en tratamiento por inuenza, los me dicos deben estar alertas a la posibilidad de que la persistencia de s ntomas
o el deterioro reejen una infeccio n bacteriana y asesorar debidamente a sus pacientes. QUIMIOPROFILAXIS CON ANTIVIRALES
En que casos se implementa la quimioprolaxis antiviral para prevenir la inuenza?
Recomendaciones 17. La vacuna anti-inuenza es la herramienta principal para prevenir la inuenza y la quimioprolaxis antiviral no sustituye a la vacuna. Cuando los virus inuenza circulan en la comunidad, es posible considerar la quimioprolaxis para las personas que presentan un riesgo alto durante las 2 semanas posteriores a la vacunacio n, antes de que la vacuna inactivada desarrolle una respuesta inmunitaria adecuada (6 semanas para los nin os sin vacunas previas y que necesitan 2 dosis de vacuna) (A-I). 18. Es preciso considerar la quimioprolaxis antiviral para los adultos y los nin os de 1 an o, con un riesgo alto de presentar complicaciones de la inuenza, para quienes la vacuna esta contraindicada, no esta disponible o se espera que tenga una efectividad baja (p. ej., personas muy inmunodeprimidas) (B-II). Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anala ctica a los huevos u otros componentes de la vacuna, estado febril moderado a grave y, como precaucio n, antecedentes de haber presentado el s ndrome de Guillain-Barre dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunacio n antiinuenza previa [5]. 19. La quimioprolaxis antiviral (junto con la administracio n sin demora de la vacuna inactivada) debe considerarse para adultos y nin os de 1 an o que tienen un riesgo alto de presentar complicaciones de la inuenza (tabla 3) y que no hayan recibido au n la vacuna cuando ya se ha detectado actividad de inuenza en la comunidad. Es conveniente administrar la vacuna antiinuenza siempre que sea posible, y continuar con la vacunacio n para personas recomendadas hasta que la inuenza ya no circule en la comunidad (B-II). 20. La quimioprolaxis antiviral puede considerarse en adultos no vacunados, incluidos los trabajadores de la salud, y los nin os de 1 an o que esta n en contacto cercano con personas con riesgo alto de presentar complicaciones de la inuenza durante los per odos de actividad de inuenza. Es conveniente administrar la vacuna siempre que sea posible; 2 semanas despue s de la administracio n, la quimioprolaxis puede suspenderse (6 semanas para los nin os que no recibieron vacunas previas y que necesitan 2 dosis de vacuna) (B-III). 21. La quimioprolaxis esta recomendada para todos los residentes (vacunados o no vacunados) en instituciones, como hogares de ancianos y centros de cuidados prolongados, que esta n experimentando brotes de inuenza (A-I). 22. Es preciso dar prioridad a la implementacio n de la quimioprolaxis antiviral en las personas con el mayor riesgo de
complicaciones asociadas a la inuenza. Este riesgo no es ide ntico entre todas las personas de alto riesgo, y es probable que la quimioprolaxis antiviral tenga el mejor efecto entre aquellos con el mayor riesgo de complicaciones y muerte por la inuenza, como los receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas (B-III). 23. La quimioprolaxis antiviral deber a considerarse para las personas con riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la inuenza si la vacuna anti-inuenza no esta disponible debido a un problema de escasez. Si la vacuna esta disponible, deber a administrarse a estas personas (A-I). 24. Es posible administrar la quimioterapia antiviral a personas con riesgo alto (tabla 3) en situaciones en las cuales esta documentada la ecacia cl nica baja de la vacuna antiviral debido a que los ant genos de las cepas de la vacuna son distintos a los de las cepas virales circulantes, de manera que se anticipa un aumento sustancial de fracasos de la vacuna, segu n lo determinen las autoridades de salud pu blica federales, estatales y locales (CII).
Cua ndo es necesario comenzar la quimioprolaxis antiviral?
28. Si se administra una vacuna anti-inuenza inactivada, en general es posible suspender la quimioprolaxis antiviral 2 semanas despue s de la vacunacio n para las personas que se encuentran en a mbitos no institucionales. Los nin os de !9 an os que reciben una vacuna anti-inuenza inactivada por primera vez requieren 2 dosis de vacuna, con la segunda dosis aplicada por lo menos 4 semanas despue s de la primera. La respuesta inmunitaria alcanza su punto ma ximo 2 semanas despue s de la segunda dosis. Esto har a necesario un m nimo de 6 semanas de quimioprolaxis (es decir, por lo menos 4 semanas despue s de la primera dosis de la vacuna y otras 2 semanas despue s de la segunda dosis), segu n la extensio n del intervalo entre la administracio n de las dos dosis de vacuna (B-II). 29. Cuando se administran antivirales en una casa despue s del diagno stico de inuenza a un integrante de la familia, la quimioprolaxis deber a continuarse durante 10 d as (A-I). 30. En personas con riesgo alto de padecer complicaciones asociadas a la inuenza que tienen contraindicada la vacuna antiinuenza, o se espera que e sta tenga poca ecacia (p. ej., personas con inmunodepresio n signicativa), la quimioprolaxis deber a continuarse durante el tiempo en que circulen los virus inuenza en la comunidad en la temporada de inuenza (B-III).
Recomendaciones 25. En personas con alto riesgo de complicaciones que no esta n debidamente protegidas a causa de respuestas inmunitarias bajas (p. ej., en personas con una inmunodepresio n signicativa), la falta de vacunas anti-inuenza o la falta de efectividad de la vacuna (p. ej., cuando circulan cepas con distintos ant genos), la quimioprolaxis antiviral deber a comenzarse con el inicio de una actividad de inuenza continua en la comunidad, segu n lo determinen las autoridades sanitarias locales (B-II). 26. La administracio n de quimioprolaxis antiviral a las personas adecuadas dentro de las casas deber a iniciarse cuando un miembro de la familia presenta inuenza presunta o conrmada y otro miembro tiene un riesgo alto de padecer complicaciones secundarias a la infeccio n, incluyendo a los lactantes de ! 6 meses (tabla 3). En este a mbito, es preciso que todos los integrantes de la familia no infectados reciban quimioprolaxis antiviral. Lo ideal es que, en un a mbito de este tipo, todos los familiares en estas condiciones se vacunen, lo que hace innecesaria la quimioprolaxis (A-I). 27. Es necesario iniciar quimioprolaxis antiviral y otras medidas de control en instituciones, como hospitales o establecimientos de cuidados prolongados (p. ej., hogares de ancianos), cuando se detecta un brote de inuenza o cuando hay una presuncio n alta de inuenza pero au n no se ha determinado la etiolog a del brote (A-II).
Que antivirales son los indicados para la quimioprolaxis?
Recomendacio n 31. Los virus inuenza y su sensibilidad a los medicamentos antivirales disponibles evolucionan con rapidez. Es preciso que los me dicos se mantengan familiarizados con las caracter sticas locales de circulacio n de la inuenza en sus comunidades durante la temporada de inuenza. Puede encontrarse informacio n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). De acuerdo con las pautas de sensibilidad a los antivirales actualizadas en marzo de 2009, es indispensable tratar la infeccio n causada por el virus de la inuenza A estacional (H1N1) con zanamivir o una adamantina (de preferencia, rimantadina, debido a su perl de efectos adversos ma s favorable); no es conveniente tratar la inuenza A estacional (H1N1) con oseltamivir. Para la quimioprolaxis de la inuenza A (H3N2), deber a utilizarse oseltamivir o zanamivir; no deben administrarse los adamantanos en la quimioprolaxis del virus A (H3N2). Si no se dispone de informacio n sobre el subtipo, la quimioprolaxis para la inuenza A deber a realizarse con zanamivir o una combinacio n de oseltamivir y rimantadina. En la quimioprolaxis para la inuenza B, solo debe administrarse el oseltamivir o el zanamivir. En la tabla 6, se provee informacio n detallada sobre la pauta posolo gica antiviral en grupos etarios apropiados (A-I). Resumen de evidencia cient ca. Tanto los inhibidores de las neuraminidasas (zanamivir y oseltamivir) como los adamantanos
Cuanto tiempo deber a continuarse la quimioprolaxis?
Recomendaciones
(amantadina y rimantadina) han sido evaluados extensamente y demostraron ecacia en la prevencio n de la infeccio n por inuenza y de la enfermedad cuando se utilizan para la prolaxis en a mbitos familiares, en ancianos en a mbitos comunitarios y en ancianos en instituciones de cuidados prolongados [188, 189]. La ecacia se demostro tanto en la prolaxis para toda la temporada de inuenza como en la prolaxis posterior a la exposicio n. Sin embargo, la utilidad de la amantidina y la rimantidina esta limitada por la gran prevalencia de la resistencia a estos agentes entre las cepas circulantes de inuenza Aespecialmente los virus H3N2 y, con menor frecuencia, los H1N1 estacionales [116, 117]as como la falta intr nseca de actividad contra la inuenza B. Adema s, cuando se utilizaron la amantidina y la rimantadina para tratar casos iniciales en familias, no se observo ecacia prola ctica debido a la ra pida aparicio n y transmisio n del virus resistente [190]. Es posible utilizar los adamantanos como prolaxis solo si se presume infeccio n por virus A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir. Cuando se administro zanamivir durante 1014 d as a adultos y nin os sanos despue s de exposicio n en la casa, fue 79%81% ecaz en la prevencio n de inuenza conrmada en laboratorio, independientemente del tratamiento concurrente administrado a los enfermos de los casos iniciales [191, 192]. La ecacia de la prolaxis posterior a la exposicio n con el oseltamivir fue 68%89% entre los integrantes de la casa expuestos a la inuenza [193, 194]. Hasta el momento, no se ha observado el desarrollo de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas en personas inmunocompetentes en prolaxis con oseltamivir [192, 193]. Es posible que la resistencia se desarrolle durante el tratamiento con cualquier medicamento antiviral para la inuenza y sera necesario tener en cuenta las tendencias futuras en resistencia. La irrupcio n de infeccio n por inuenza entre personas que esta n recibiendo prolaxis con oseltamivir durante 172 h debe ser motivo de debate en los departamentos de salud pu blica locales para considerar la posibilidad de resistencia a los inhibidores de las neuraminidasas. Hasta el momento, la mayor a de las cepas aisladas del virus A estacional (H1N1) resistentes al oseltamivir han permanecido totalmente sensibles al zanamivir y los adamantanos [129]. La eleccio n de un fa rmaco antiviral debe estar determinada por el grupo eta reo, los datos locales de resistencia a los antivirales y la forma ma s apropiada de administracio n ya sea por v a oral (oseltamivir) o por inhalacio n (zanamivir). Puede encontrarse informacio n frecuentemente actualizada sobre resistencia a los antivirales y recomendaciones sobre su uso en el sitio web sobre inuenza de los CDC (http://www.cdc.gov/u). Varios estudios han demostrado la ecacia de la quimiprolaxis antiviral en el a mbito de hogares de ancianos, ya sea por la duracio n de la temporada de inuenza o para controlar brotes [94, 195]. Un grupo de investigacio n administro oseltamivir a ancianos en establecimientos de cuidados prolongados mientras
duro la temporada de inuenza y demostro una ecacia de 92% y una reduccio n de las complicaciones [196]. Otros investigadores informaron que implementaron la prolaxis para todos los residentes en 8 hogares de ancianos en Ontario, Canada [151]; se controlaron ra pidamente los brotes en todos los establecimientos. Otro estudio informo una experiencia similar en brotes entre residentes de hogares de ancianos con ndice alto de vacunacio n en Michigan [197]. Un ensayo comparativo encontro una proteccio n signicativamente mayor entre residentes de asilos con el zanamir inhalado que con la rimantadina oral, en parte debido al surgimiento de resistencia a los adamantanos [198]. La inuenza se asocia con tasas altas de mortalidad entre los receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas [199]. En esta poblacio n, no se informo de ensayos prospectivos de quimioprolaxis, pero un estudio retrospectivo de control de casos demostro que la quimioprolaxis con oseltamivir estaba asociada con un control ra pido de un brote entre receptores de trasplantes de ce lulas madre hematopoye ticas [200]. Todas las personas en riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la inuenza, as como sus contactos cercanos, deben recibir una vacuna anti-inuenza al an o. Si en la comunidad esta n circulando los virus de inuenza, es posible implementar la quimioprolaxis durante las 2 semanas posterior a la vacunacio n antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria adecuada (por lo menos 6 semanas para los nin os sin vacuna previa y que necesitan 2 dosis de vacuna, con 4 semanas de separacio n, teniendo en cuenta 2 semanas despue s de la administracio n de la segunda dosis para obtener la respuesta inmunitaria adecuada. Las personas en quimioprolaxis antiviral solo pueden recibir vacuna anti-inuenza inactivada, porque los medicamentos antivirales pueden reducir la ecacia de la vacuna de virus vivos atenuados. Los valores de los anticuerpos contra la inuenza suben hasta niveles protectores, por lo general, y la ecacia contra la infeccio n conrmada puede demostrarse dentro de las 2 semanas despue s de la vacunacio n. En la poblacio n de ancianos, se ha demostrado una menor capacidad inmuno gena y ecacia de las vacunas anti-inuenza [201, 202]. Entre las personas infectadas por VIH, las vacunas anti-inuenza parecen ser inmuno genas y ecaces, segu n lo determinado en ensayos limitados. Sin embargo, la menor capacidad inmuno gena y ecacia han quedado demostradas entre personas con recuentos de ce lulas CD4 de !200 ce lulas/ml [203205]. Otras personas en quienes la vacuna anti-inuenza puede tener una ecacia baja son aquellas con inmunodeciencias causadas por fa rmacos para prevenir el rechazo de trasplantes y la personas con inmunodeciencia conge nita grave (p. ej., hipogammaglobulinemia, s ndrome de inmunodeciencia combinada grave, s ndrome de DiGeorge e inmunodeciencia variable comu n).
MBITOS CONTROL DE BROTES EN A INSTITUCIONALES

Cua ndo se debe sospechar de un brote de inuenza en una institucio n?
Recomendacio n 32. En la temporada de inuenza, cuando 2 residentes institucionales maniestan signos y s ntomas de una enfermedad seudoinuenza con un intervalo menor de 72 h entre cada uno, deben realizarse pruebas para detectar la inuenza. Cuando los virus de inuenza circulan en la comunidad, hasta un resultado positivo de laboratorio junto con otra enfermedad compatible en la unidad indica que se esta ante un brote de inuenza (AII). Resumen de evidencia cient ca. Las instituciones son establecimientos que atienden personas que presentan un aumento del riesgo de padecer complicaciones asociadas a la inuenza, y en donde se facilita la transmisio n de los virus de inuenza entre estas personas. Estas instituciones son, entre otras, hospitales, establecimientos de cuidados prolongados para adultos y nin os, prisiones y otros a mbitos colectivos similares. Los integrantes del personal en estas instituciones deben mantener la vigilancia de casos de enfermedades respiratorias durante todo el an o y estar en contacto directo con los departamentos de salud locales y estatales respecto de las fechas y las pautas locales de circulacio n de los virus de inuenza y otros pato genos respiratorios, como el virus sincitial respiratorio y el virus parainuenza [206208]. Si se tiene en cuenta la alta frecuencia de ataque asociada a los brotes de inuenza en a mbitos institucionales [209], en la temporada de inuenza, es prudente considerar un u nico caso de enfermedad conrmada en laboratorio ante 2 casos de enfermedad seudoinuenza que ocurran con un intervalo menor de 72 h entre cada uno como un brote en la institucio n, lo que da lugar a la implementacio n de medidas de control, como la vacunacio n y la administracio n de antivirales [94, 195, 210213]. Dada la menor sensibilidad de las pruebas diagno sticas ra pidas, sus resultados negativos deben inducir otras evaluaciones con las te cnicas de RT-PCR o cultivo viral para conrmar que el brote no se debe a la inuenza. En caso de brotes de enfermedades seudoinuenza, cuando se sabe que circulan virus inuenza en la comunidad, es preciso emplear un umbral bajo (2 casos de enfermedad seudoinuenza dentro de las 72 h entre cada uno) para implementar medidas de control del brote en todo el establecimiento mientras se espera la conrmacio n del diagno stico por el laboratorio. En los per odos en que no hay circulacio n de virus inuenza en la comunidad, es menos probable que los casos de enfermedad seudoinuenza correspondan a infeccio n por virus de la inuenza, y el empleo de la vacuna y la quimioprolaxis antivirales pueden demorarse hasta tanto se obtenga un diagno stico denitivo de laboratorio. Sin embargo, en estos contex-
tos, es preciso implementar otras medidas de control de infeccio n, como el aislamiento y agrupacio n de residentes enfermos, restriccio n de personal y visitantes enfermos, tamizaje de integrantes del personal, y vigilancia activa en busca de nuevos casos, que pueden contribuir a controlar el brote mientras se espera conrmacio n de la etiolog a [5, 213, 214].
Que papel desempen a la evaluacio n de residentes institucionales con s ntomas de inuenza una vez conrmado el diagno stico de inuenza en 1 residente?
Recomendacio n 33. Despue s de que en una institucio n se ha identicado un u nico caso de inuenza conrmada por laboratorio entre los residentes, es probable que la infeccio n por inuenza tambie n sea la causa de otros casos posteriores relacionados temporalmente, aunque pueden darse brotes mezclados provocados por otros pato genos respiratorios. Si bien no siempre es posible obtener muestras de todos los residentes enfermos para detectar la inuenza en el contexto de un brote, es conveniente realizar pruebas para detectar el virus inuenza y otros pato genos respiratorios en personas que presentan s ntomas compatibles 172 h despue s de la implementacio n de la quimioprolaxis antiviral o personas que presentan s ntomas compatibles que residen en unidades no afectadas previamente. Si los resultados de las pruebas de inuenza son positivos a pesar del tratamiento antiviral, es preciso considerar la posibilidad de que se trate de un virus resistente al fa rmaco, la propagacio n de la inuenza a sectores del establecimiento no afectados previamente donde el uso de antivirales no haya sido implementado o numerosas introducciones del virus de la comunidad a los residentes del establecimiento (B-III). Resumen de evidencia cient ca. Se cuenta con pocos datos para determinar si la realizacio n de pruebas diagno sticas a cada residente que presenta enfermedad seudoinuenza en el contexto de un brote de inuenza produce un control ma s oportuno del brote. Sin embargo, una vez que se conrma que, en una institucio n, un caso de enfermedad seudoinuenza es una inuenza, tambie n es probable que los casos siguientes identicados como enfermedad seudoinuenza constituyan una inuenza, si bien esto no siempre es as (p. ej., la inuenza y otras enfermedades respiratorias pueden circular en forma simulta nea en el mismo establecimiento y, en ocasiones, la coinfeccio n es posible) [215]. Dada la probabilidad alta de que esos pacientes este n infectados por el virus de la inuenza [64], segu n la disponibilidad de pruebas en un determinado establecimiento, es probable que no resulte pra ctico evaluar a cada paciente que presenta enfermedad seudoinuenza en el contexto de un brote de inuenza. Los ancianos pueden presentar s ntomas at picos de inuenza; por lo que es importante evaluar a los residentes que presentan s n-
tomas respiratorios o nueva alteracio n del estado mental sin ebre para conrmar la inuenza. Con frecuencia, los residentes institucionales tienen un riesgo alto de presentar complicaciones asociadas a la inuenza. Ante una presuncio n alta de infeccio n por virus inuenza, es prudente tomar medidas terape uticas antivirales e implementar el control de la infeccio n mientras se esperan los resultados de las pruebas diagno sticas de la inuenza.
Que residentes deben recibir medicamentos antivirales durante un brote?
Recomendacio n 34. Todos los residentes con inuenza conrmada por laboratorio deben recibir tratamiento con un medicamento antiviral apropiado. Despue s de detectar 1 caso de inuenza conrmado por laboratorio en un residente institucional, es conveniente considerar el tratamiento con antivirales de todas las personas del establecimiento que luego presentan s ntomas de inuenza u otros signos o s ntomas que concuerdan con la inuenza (p. ej., alteracio n aislada del estado mental en un anciano residente) (AIII). Consulte la informacio n sobre reg menes terape uticos en Tratamiento con antivirales y en la tabla 6. Resumen de evidencia cient ca. Se cuenta con pocos datos para sugerir que el tratamiento de personas con diagno stico conrmado de inuenza durante un brote institucional, sin implementacio n de quimioprolaxis antiviral y vacuna antiviral en todo el establecimiento, produzca un control ma s ra pido del brote. Sin embargo, es probable que esas personas este n en riesgo de presentar complicaciones de la infeccio n por virus inuenza [5, 216], por lo que deben recibir los medicamentos antivirales apropiados, como se trato en la seccio n Tratamiento con antivirales. En un estudio retrospectivo [151], el tratamiento inicial (dentro de los 2 d as de los primeros s ntomas) estuvo asociado a mayores reducciones del riesgo de complicaciones que el tratamiento tard o.
Que residentes deben recibir quimioprolaxis antiviral durante un brote?
reciban quimioprolaxis antiviral para la inuenza en el contexto de un brote de inuenza institucional. Las pruebas cient cas que surgen de datos observacionales [151, 195, 197, 198, 217 221] provenientes de ensayos aleatorizados [219, 222] y las recomendaciones de especialistas en inuenza y sociedades me dicas [5, 94, 188, 206, 211, 223, 224] respalda el empleo de antivirales para la inuenza en los residentes de este a mbito. La implementacio n de la quimioprolaxis tambie n demuestra tener benecios econo micos para el establecimiento afectado [225]. Sin embargo, con frecuencia se administran los antivirales como quimioprolaxis solo a los residentes que ocupan habitaciones en un piso o sala afectado. Esta pra ctica suele provocar la continuacio n del brote, con aparicio n de casos en otros pisos o salas del establecimiento despue s de la implementacio n de medidas de control en la unidad original. En vista de esta experiencia, de ser posible, debe implementarse la quimioprolaxis para todos los residentes de la institucio n durante un brote, independientemente de si recibieron o no la vacuna previa [5, 214, 218].
Que personal de atencio n de salud debe recibir quimioprolaxis antiviral durante un brote?
Consulte la informacio n sobre reg menes terape uticos en Tratamiento con antivirales. Recomendacio n 36. Es conveniente administrar medicamentos antivirales como quimioprolaxis a todos los empleados institucionales que no pueden recibir la vacuna anti-inuenza o tienen alguna contraindicacio n o se espera que la vacuna no les resulte ecaz (p. ej., debido a que sus ant genos son distintos de los de las cepas en circulacio n, razo n por la cual se anticipa un aumento importante de fracasos de la vacuna) (B-III). Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anala ctica al huevo u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaucio n, antecedentes de haber presentado el s ndrome de Guillain-Barre dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunacio n anti-inuenza previa [5]. Resumen de evidencia cient ca. Si bien esta comprobado que la vacunacio n de los proveedores de atencio n de la salud reduce la mortalidad en los pacientes [226, 227], ningu n estudio ha evaluado el impacto entre los residentes de la administracio n de quimioprolaxis antiviral a los trabajadores en atencio n de salud. Es necesario realizar todo esfuerzo posible para asegurar la vacunacio n de todo el personal para cada temporada. El personal no vacunado puede provocar la introduccio n del virus de la inuenza de la comunidad al establecimiento, y el personal que tambie n se contagia sirve de fuente de transmisio n institucional [228]. Es por estas razones que es imprescindible que el personal institucional no vacunado reciba quimioprolaxis antiviral durante los brotes de inuenza. En las temporadas en las que los virus circulantes no son bien compatibles con los virus de las
Recomendacio n 35. Durante brotes conrmados de inuenza en centros de cuidados prolongados, es preciso brindar quimioprolaxis antiviral a todos los residentes, independientemente del estado de la vacunacio n. Lo ideal es que se implemente la quimioprolaxis en todos los pisos y salas del establecimiento, ya que los casos de irrupcio n viral suelen ocurrir cuando no se administran los antivirales a todos los residentes del establecimiento sino solo a aquellas personas que se encuentran en la unidad o sala afectada (A-I). Resumen de evidencia cient ca. Existe escaso desacuerdo con respecto a la conveniencia de que los residentes de instituciones
vacunas, tambie n es posible administrar quimioprolaxis antiviral al personal vacunado. En los casos de personal vacunado, inmunodeprimido, debe considerarse la quimioprolaxis antiviral porque es probable que la ecacia de la vacuna haya disminuido en forma signicativa [205]. Si un empleado recibe la vacuna anti-inuenza durante un brote institucional, debe recibir quimioprolaxis antiviral durante los 14 d as posteriores a la vacunacio n, hasta que se hayan desarrollado los anticuerpos protectores. Lo ideal es que la quimioprolaxis se administre al personal no vacunado de todo el establecimiento, ya que nuevos casos de infeccio n son probables si los antivirales solo se administran a las personas que trabajan en la unidad o sala afectada. El uso correcto de la quimioprolaxis antiviral en el personal se ve facilitado con el reconocimiento ra pido de los brotes, en combinacio n con la informacio n sobre la circulacio n de cepas con ant genos diferentes que la vacuna actual probablemente no pueda inhibir.
Que duracio n debe tener la quimioprolaxis antiviral en los residentes y el personal durante un brote?
en el hospitalario. Un resultado clave es la capacidad de reducir el uso indebido de antibio ticos y el surgimiento de resistencia a ellos. Los datos sobre ecacia o duracio n o ptima del tratamiento con inhibidores de las neuraminidasas entre pacientes hospitalizados y entre nin os de !1 an o son limitados. El reciente surgimiento de cepas virulentas circulantes de virus A estacional (H1N1) con alto nivel de resistencia al oseltamivir necesita un seguimiento estrecho. La prevalencia de la resistencia y la disponibilidad de agentes alternativos inuira n en estas recomendaciones en el futuro. N DE DESEMPEN O DETERMINACIO Los indicadores de desempen o son herramientas que ayudan a los usuarios a medir tanto el alcance como los efectos de la implementacio n de gu as. Estas herramientas o medidas pueden ser indicadores del proceso en s , de los resultados, o de ambos. Se esperan desviaciones de las recomendaciones en una proporcio n de casos, y el cumplimiento de ellas en 80%95% de casos es apropiado por lo general, segu n el indicador. Cuatro medidas se han seleccionado para las gu as de pra ctica cl nica para la inuenza: 1. La evaluacio n para detectar la inuenza debe realizarse en todas las personas ingresadas en el hospital con s ntomas respiratorios febriles agudos durante los per odos de actividad de inuenza en la comunidad. 2. Los antivirales deben administrarse a todas las personas que requieran hospitalizacio n por inuenza conrmada en laboratorio. 3. Todo el personal de atencio n de salud debe recibir la vacuna anti-inuenza anual, salvo en caso de contraindicaciones me dicas para hacerlo. Entre las contraindicaciones a la vacuna se encuentran la hipersensibilidad anala ctica al huevo u otros componentes de la vacuna, el estado febril moderado a grave y, como precaucio n, antecedentes de haber presentado el s ndrome de Guillain-Barre dentro de las 6 semanas posteriores a una vacunacio n anti-inuenza previa. Si el personal de atencio n de salud rehu sa la vacunacio n, deben rmar formularios de negacio n reconociendo que comprenden el riesgo que representan para los pacientes hospitalizados. 4. Las instituciones de atencio n de salud (como hospitales, establecimientos de cuidados prolongados y otras instituciones que albergan personas potencialmente en riesgo alto de complicaciones secundarias a infeccio n por inuenza) deben ofrecer la vacuna a sus empleados y hacer un seguimiento de su estado de vacunacio n. MIEMBROS DEL GRUPO DE EXPERTOS PARA AS SOBRE INFLUENZA DE IDSA LAS GUI Scott A. Harper (Presidente; CDC; Nueva York, NY; y Atlanta, GA), John S. Bradley (Rady Childrens Hospital y Universidad
Recomendacio n 37. En el contexto de un brote institucional, la quimioprolaxis antiviral debe continuarse durante 14 d as o durante los 7 d as posteriores a la aparicio n de los s ntomas en la u ltima persona infectada, el per odo que resulte ma s prolongado (A-II). Resumen de evidencia cient ca. Los CDC, numerosos organismos de salud pu blica estatales y locales y expertos en control de la inuenza recomiendan que se implemente la quimioprolaxis antiviral en un brote institucional de inuenza durante no menos de 14 d as y que, si la vigilancia indica que continu an apareciendo nuevos casos, la quimioprolaxis debe continuarse hasta 7 d as despue s del u ltimo caso identicado [5, 94, 214, 229]. Un ensayo aleatorizado que comparo 2 protocolos de quimioprolaxis antiviral que se aplicaron durante brotes de inuenza A en hogares de ancianos concluyo que la administracio n de antivirales a residentes durante un m nimo de 14 d as (y por 7 d as despue s del u ltimo caso de inuenza conrmado) fue suciente para prevenir el recrudecimiento del brote [229]. LIMITACIONES DE LA LITERATURA Y DE ESTUDIOS ACTUALES Y FUTUROS Con la preparacio n de estas gu as, la intencio n del Grupo de Expertos fue destacar las a reas en las cuales la literatura provee informacio n factual limitada. Gran parte de esto se pone de relieve en el resumen de pruebas cient cas. Sin embargo, queremos destacar varias necesidades esenciales de investigacio n. Se necesitan otros estudios para demostrar el papel que las pruebas diagno sticas desempen an para mejorar el tratamiento de adultos con s ntomas de inuenza, tanto en el a mbito ambulatorio como
de California en San Diego, Facultad de Medicina, y Hospital de Nin os y Centro de Salud), Janet A. Englund (Universidad de Washington, Facultad de Medicina y Seattle Childrens Hospital; Seattle), Thomas M. File (Summa Health System y Northeastern Ohio Universities Colleges of Medicine & Pharmacy; Akron), Stefan Gravenstein (Alpert Medical School de la Universidad Brown y Quality Partners of Rhode Island; Providence, RI), Frederick G. Hayden (Universidad de Virginia, Facultad de Medicina; Charlottesville), Allison J. McGeer (Universidad de Toronto y Mt. Sinai Hospital; Toronto, Ontario, Canada), Kathleen M. Neuzil (Universidad de Washington, Facultad de Medicina y Programa para la Tecnolog a Apropriada en Salud; Seattle), Andrew T. Pavia (Universidad de Utah, Facultad de Medicina y Primary Childrens Hospital; Salt Lake City), Michael L. Tapper (Lenox Hill Hospital; New York), Timothy M. Uyeki (CDC; Atlanta, GA), y Richard K. Zimmerman (Universidad de Pittsburgh, Facultad de Medicina; Pittsburgh, PA).
Reconocimientos
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16. El Grupo de Expertos desea expresar su gratitud a Kathryn Edwards, William P. Gleazen, Isaac Weisfuse, Marci Layton, Annie Fine, Carolyn Bridges, Joe Bresee, Anthony Fiore, Beth Nivin y Jennifer Padberg por sus serias revisiones del manuscrito preliminar. Respaldo nanciero. La IDSA. Conictos potenciales de intere s. J.A.E. ha recibido beca/subsidio para estudios de Sano Pasteur and MedImmune, se desempen a como oradora para Sano Pasteur, y como consultora para Sano Pasteur, Roche, Novartis y GlaxoSmithKline. T.M.F. ha recibido beca/subsidio para estudios de Cerexa, Ortho-McNeil y Pzer; se ha desempen ado como consultora para Advanced Life Sciences, Forrest, Ortho-McNeil, Merck, Nabriva, Oscient, Pzer, Schering Plough y Wyeth; y se desempen a como oradora para Merck, OrthoMcNeil, Oscient, Pzer, Schering Plough y Wyeth. K.M.N. integra el Consejo Asesor en Vacunacio n de Adultos del American College of Physicians. M.L.T. se ha desempen ado como orador en el Encuentro de Educacio n Me dica Continua patrocinado por Roche y Gilead. S.G. tiene contratos de consultor a con Juvaris, GlaxoSmithKline, Sano Pasteur y Merck y es oradora de GlaxoSmithKline. A.T.P. se ha desempen ado como consultor de NexBio y GlaxoSmithKline. A.J.M. ha recibido beca/subsidio para estudios de Roche y GlaxoSmithKline y se ha desempen ado como orador y consultor para Sano Paster, Gilead Biosciences y Biocryst Pharmaceuticals. R.K.Z. se desempen a como consultor para MedImmune. Todos los autores restantes: sin conictos.
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Que casos de diagno stico presunto de inuenza es preciso evaluar?

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Tabla 2. Personas que es necesario evaluar para detectar inuenza

T38 CID 2009:48 (15 April) Harper et al.

Tabla 4. Me todos de deteccio n de la inuenza

Prueba de deteccio n de neuraminidasas Cultivo viral

Valor predictivo bc negativo , Muy alto Alto Bajo a moderado Bajo

Co mo se interpretan los resultados de las pruebas diagno sticas?

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14. Se recomienda el tratamiento tanto para adultos como

Que antiviral es el indicado para el tratamiento?

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Tabla 6. Dosis recomendadas para la medicacio n de antivirales para la inuenza

Ca psula de 75 mg dos veces al d a durante 5 d as Ca psula de 75 mg una vez al d a

Adultos Nin os Adamantanosb Rimantadina Adultos Nin os, edad

200 mg por d a, ya sea como u nica dosis diaria o divididos en 2 dosis

19 an os 10 an os Amantadina Adultos Nin os, edad 19 an os

Cuando es necesario comenzar la quimioprolaxis antiviral?

de inuenza pero au n no se ha determinado la etiolog a del brote (A-II).

Cuanto tiempo deber a continuarse la quimioprolaxis?

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Que antivirales son los indicados para la quimioprolaxis?

Que residentes deben recibir medicamentos antivirales durante un brote?

Que residentes deben recibir quimioprolaxis antiviral durante un brote?

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Que antiviral es el indicado para el tratamiento?

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Cua ndo es necesario comenzar la quimioprolaxis antiviral?

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Que antivirales son los indicados para la quimioprolaxis?

Cuanto tiempo deber a continuarse la quimioprolaxis?

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MBITOS CONTROL DE BROTES EN A INSTITUCIONALES

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