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Diagnstico de Sndromes Mielodisplsicos (SMD)

Nucifora E.1, Zimerman J.1, Fazio P.2, Prates M.V.3


1 Seccin Hematologa. Hospital Italiano, CABA Servicio de Hematologa. HIGA San Martn, La Plata. 3 Unidad de Trasplante de Mdula sea, Hospital Italiano, La Plata Correspondencia: Dra Juliana Zimerman. juliana.zimerman@hospitalitaliano.org.ar, Dra M.Virginia Prates. mvprates@hotmail.com, Dra Patricia Fazio. patriciagfazio@yahoo.com.ar. 2

ACTUALIZACIN

Fecha de recepcin: 05-12-2010 Fecha de aprobacin: 15-12-2010

HEMATOLOGIA, Vol. 14 N 3: 103-107 Septiembre-Diciembre, 2010

Palabras claves: sndrome mielodisplsico, diagnstico, morfologa Key words: myelodisplastic syndrome, diagnosis, morphology

INTRODUCCIN Bajo el nombre de Sndromes Mielodisplsicos (SMD) se agrupan enfermedades primarias adquiridas de la mdula sea, que tiene en comn caractersticas morfolgicas que obedecen a profundas alteraciones en su biologa, en su gentica y en manifestaciones epigenticas, en su relacin con el microambiente medular y que se expresan por distintos grados de insuficiencia medular pudiendo, en algunos casos, terminar evolucionando a leucemias agudas con caractersticas peculiares1. La mielodisplasia, es una enfermedad de los adultos, con edad media de 70 aos (80% de los casos en pacientes mayores de 60 aos). Sin embargo puede presentarse en jvenes y adultos jvenes2. El diagnstico de mielodisplasia en el contexto de una situacin clnica no definida es sumamente difcil y depende de una construccin que ha de realizar el hematlogo luego de evaluar los antecedentes, la clnica del paciente, la sangre perifrica en cuanto a su morfologa y a sus valores absolutos y relativos, la bioqumica general, referida a la funcin renal, heptica, la bacteriologa y virologa, los datos de la mdula sea, tanto morfolgicos como estructurales, dados por la anatoma patolgica, las caractersticas fenotpicas, los estudios citogenticos y moleculares.

La historia clnica debe tratar de establecer el tiempo y la severidad de las citopenias, el requerimiento transfusional, infecciones y hemorragias. Se debern averiguar antecedentes de tratamientos previos y actuales, exposicin a txicos, quimioterapia, radioterapia para descartar un SMD secundario. En estos casos es importante conocer el frmaco, el tiempo que ha mediado entre la administracin y el cuadro actual. El estudio muy prximo de un paciente que ha recibido drogas citostticas puede mostrar morfologa displsica que no representa la entidad mielodisplasia. Es necesario establecer comorbilidades y otras causas de citopenias que requieran evaluacin. El examen clnico del paciente es particularmente importante porque la mielodisplasia en s misma no se acompaa de alteraciones. Todo hallazgo en el examen clnico deber sugerir otras patologas o incluirse en las comorbilidades. El motor de la investigacin es la presencia de citopenia sostenida (al menos tres meses), definida por: hemoglobina menor a 11 g/dl, polimorfonucleares < 1500/mm3, plaquetas < 100000/mm3. Desde el laboratorio general se deben evaluar aquellos datos que tengan directa relacin con anemia: funcin renal, estudio del metabolismo del hierro: ferremia, ferritina, transferrina, saturacin de transferrina, capacidad total de unin al hierro (TIBC)4 (se debe ser muy cuidadoso en el diagnstico de anemia frente a ferropenia y es preferible reevaluar al paciente una vez corregida sta), dosaje de eritropoyetina, dosajes de vitamina B 12 y cido flico (Tabla 1).

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TABLA 1. Estudios Requeridos para el diagnstico de Sndrome Mielodisplsico 11 Estudios a solicitar Hematolgico de sangre perifrica Aspirado, biopsia y valoracin del hierro en mdula sea. Dosaje de eritropoyetina Dosaje de cido flico y vitamina B12 Metabolismo del hierro: ferritina srica, TIBC, saturacin de transferrina, ferremia Evaluacin de la funcin renal y heptica. Serologa para HIV y hepatitis En posibles candidatos a transplante de mdula sea y en aquellos con mdula sea hipoplsica, se debe realizar estudio HLA. *TIBC: capacidad total de unin al hierro; HIV: virus de la inmunodeficiencia humana; HLA: antgenos de histocompatibilidad.

La presencia de enfermedad heptica, con o sin insuficiencia de sntesis, hiperesplenismo o hipertensin portal suponen un esfuerzo diagnstico para descartar citopenias secundarias. La morfologa suele ser confusa y, en estos casos los elementos propios de la mielodisplasia que no se observan en los casos de citopenias secundarias son la hipogranulacin, las alteraciones pelgueroides y los micromegacariocitos. Toda otra alteracin morfolgica carece de especificidad. La sospecha o la presencia de enfermedades virales complican el diagnstico. En el caso de HIV las citopenias y la morfologa son compatibles, de manera que es de buena prctica solicitar una determinacin diagnstica viral ante la duda. Otros virus pueden ser responsables de alteraciones que pongan a la mielodisplasia como diagnstico diferencial5,6. El estudio de mdula sea, con biopsia y aspirado, valoracin del hierro medular, muestran las anormalidades morfolgicas y funcionales en la maduracin hemopoytica, celularidad, porcentaje de blastos, sideroblastos anillados y fibrosis.

Componente Mieloide-Monoctico Generalmente se asume que la definicin de clula blstica es aplicada uniformemente por hematlogos y patlogos y que las mismas pueden ser identificadas y contadas fcilmente; lamentablemente esto no es as. El grupo FAB7 defini blastos tipo I (agranulares) y tipo II (con grnulos escasos); luego Goasguen8 y colaboradores agregaron los blastos tipo III, con ms de 20 grnulos azurfilos finos. En la clasificacin FAB estas clulas eran categorizadas como promielocitos, por lo que la diferenciacin e inclusin del blasto tipo III permiti recategorizar un alto porcentaje (aproximadamente 20-40%) de pacientes que estaban siendo sub-clasificados, lo que llev a una mejor separacin de las curvas de sobrevida de las diferentes categoras FAB de SMD. En la prctica, los blastos tipo I y tipo II son distinguibles entre s. Resulta difcil, en cambio, separar algunos blastos de los promielocitos, que son a menudo anormales en los SMD. Nos parece til entonces definir: blastos: agranulares y granulares; promielocitos (Tabla 2) - Mieloblasto: se define de acuerdo a muchas caractersticas nucleares, una relacin ncleo/citoplasma alta, nuclolo fcilmente distinguible y generalmente (no invariablemente) cromatina nuclear fina. La forma del ncleo puede ser variable. Las caractersticas citoplasmticas incluyen basofilia citoplasmtica variable, puede o no presentar grnulos o bastones de Auer pero la zona del Golgi no es detectable. Los mieloblastos en los SMD deberan ser clasificados como agranulares y granulares. El blasto agranular se corresponde con el tipo I de la clasificacin FAB y los granulares son clulas que presentan las caractersticas nucleares de las clulas blsticas pero poseen grnulos citoplasmticos. Estas clulas incluyen tanto a los blastos tipo II de la clasificacin FAB como a los

MORFOLOGA En ausencia de marcadores biolgicos para diagnosticar y estratificar pacientes con SMD, el estudio morfolgico es esencial para definir la entidad y ubicar los grupos de riesgo, sin importar qu sistema de riesgo est siendo utilizado. Es imprescindible contar con buena calidad de preparados para poder evaluar los rasgos displsicos. Todas las clasificaciones de los SMD dependen de la valoracin de cambios displsicos en la mdula sea. Es de suma importancia el reconocimiento y el recuento de clulas blsticas tanto para el diagnstico de LMA y SMD como para la estratificacin de los SMD en los diferentes grupos pronsticos.

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TABLA 2. Categoras morfolgicas de la serie mieloide 7,8

Promielocitos normales Blastos agranulares y granulares (independiente del nmero de grnulos) Promielocitos displsicos

tipo III descriptos por Goasguen y colaboradores. Los blastos granulares deben ser diferenciados de los promielocitos. - Promielocitos: sus caractersticas incluyen un ncleo central o excntrico con cromatina que puede ser fina o intermedia. El nuclolo generalmente es fcilmente visible y prominente. La principal caracterstica distintiva es la presencia de una zona visible correspondiente al rea del Golgi: es una zona clara en el citoplasma. Otras caractersticas citoplasmticas incluyen grnulos azurfilos uniformemente dispersos y en la mayora de los casos presentan citoplasma basfilo9. Los promielocitos displsicos presentan las caractersticas distintivas de los promielocitos incluyendo un ncleo redondeado-oval o identado, a menudo excntrico, una zona correspondiente al Golgi, un ncleo con cromatina fina o gruesa y un nucleolo visible. Las caractersticas anormales que permiten reconocer a los promielocitos como displsicos incluyen basofilia citoplasmtica menor o irregular, una zona del Golgi pobremente desarrollada, hipergranularidad o hipogranularidad y distribucin irregular de los grnulos (en acmulos). Cuando se realiza un recuento diferencial de clulas en la mdula sea, el porcentaje de mieloblastos debe ser determinado de un recuento de por lo menos 500 clulas nucleadas, incluyendo el total al menos 100 clulas no eritroides para mejorar la precisin. Este recuento de al menos 500 clulas nucleadas es de suma importancia, especialmente cuando las clulas del linaje eritroide excede el 50% del total; en estos casos, el clculo de los blastos debe hacerse asumiendo 100 para la progenie granuloctica. El resto del componente granuloctico muestra progresin madurativa pero con caractersticas particulares: hay prdida de la granulacin que a veces hace difcil diferenciar elementos con ncleo maduro y citoplasma totalmente agranular. En los ltimos estados de la maduracin las alteraciones que simulan Pelguer Het son importantes para el diagnstico. Puede haber algunas otras caractersticas, como la concentracin de la cromatina (clumped) y los neutrfilos con ncleo en anillo, pero son menos frecuentes. La poblacin monoctica, que suele estar aumentada en la Leucemia Mielomonoctica Crnica (nos

interesa particularmente la forma citopnica o displsica frente a la mieloproliferativa) presenta las mayores dificultades. Los estadios madurativos, del promonoblasto al monoblasto y al monocito suelen estar muy mal definidos desde la morfologa y resulta imprescindible apoyarse en otras tcnicas de diagnstico, como la histoqumica con esterasas11. Componente Eritroide La mayor parte de las alteraciones eritroideas no son especficas de displasia (saqu la coma) sino que se comparten con anemia megaloblstica, nutricionales, secundarias a hepatopatas, infecciones virales, etc. S lo son bullas que emanan del citoplasma, con marcada basofilia. - Sideroblastos en anillo: el pronstico de los pacientes con anemia sideroblstica pura difiere del de los pacientes con anemia no sideroblstica, por lo que son necesarias definiciones claras y estandarizadas de los sideroblastos en anillo. Los sideroblastos en anillo deben tener al menos 5 grnulos en una distribucin perinuclear, estos grnulos pueden estar rodeando todo el ncleo, estar localizados en una porcin del rea perinuclear o cubrir al menos 1/3 del mismo. La definicin de un sideroblasto en anillo es la de un eritroblasto con al menos 5 grnulos cubriendo al menos 1/3 de la circunferencia nuclear9. La coloracin nuclear usada para optimizar la demostracin de las clulas eritroides pueden ser de distintos tipos, existe un gran nmero de coloraciones vlidas como el rojo neutral, la fucsina bsica, safranina, hematoxilina y Giemsa; as como coloracin para la ferritina tipo H y coloraciones con anticuerpos policlonales para los grnulos siderticos10. Componente Megacarioctico Los megacariocitos de las mielodisplasias son caractersticos, con variantes. El ms tpico y frecuente es el megacariocito unilobulado, en general ms pequeo que el normal. En el sndrome 5q- hay un tipo de estos megacariocitos tan peculiar que su hallazgo sugiere fuertemente el diagnstico. El micromegacariocito es una clula peculiar: pequea, muy basfila, mononucleada, y con una coro-

106 na, a veces muy tupida, de plaquetas a su alrededor. Se considera uno de los elementos diagnsticos de mielodisplasia. Los megacariocitos grandes y multinucleados, que a veces pueden parecerse a los de los sndromes mieloproliferativos tambin integran el cuadro morfolgico de las displasias. ASPECTOS GENERALES DEL DIAGNSTICO Esta descripcin a nivel de cada clula resulta didctica, pero en la realidad, si bien se buscan e identifican los elementos, prima la impresin de la visin general: la mdula sea de las mielodisplasias

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en s misma es diagnstica, su conjunto, su aspecto general habla de mielodisplasia. A partir de all se inicia la tarea de enfrentar estos hallazgos con todo el resto de datos desde el laboratorio general, la citometra de flujo, la histoqumica, la histologa, la inmunohistoqumica (fundamental CD 34 para identificar poblacin blstica) (Tabla 3). No hay ninguna tcnica que, por s misma, sea capaz de establecer el diagnstico con certeza: ste ha de surgir de la integracin de todos los datos. Los criterios mnimos para diagnosticar SMD definidos por Valent y cols. se enuncian en la Tabla 4. La citometra de flujo, permite valorar la presencia de blastos CD 34 +, expresin aberrante de

TABLA 3. Recomendaciones de la clasificacin OMS16 Tincin con Wright-Giemsa Recuento leucocitario diferencial en sangre perifrica de 200 clulas, cuando es posible Recuento diferencial de 500 clulas nucleadas de la mdula sea Evaluacin de celularidad, maduracin y estroma Confirmar porcentaje de blastos (frente a hiperplasia eritrodea contar los blastos sobre el total de granulocitos) CD34 por citometra de flujo no recomendado como sustituto de la inspeccin visual: no todos los blastos son CD34+ y la muestra para citometra de flujo puede estar hemodiluda. CD34 por inmuno histoqumica en BMO puede ser til cuando el aspirado se hemodiluye o no puede obtenerse Adecuado cilindro de biopsia ( 3-5 cm) *BMO: biopsia de mdula sea TABLA 4. Criterios mnimos para diagnstico3 Criterios Prerequisito Citopenia constante en uno o ms de los siguientes linajes: Hemoglobina < 11g/dl; neutrfilos <1,5 x109/l,plaquetas <100 x109/l Exclusin de otras causas hematopoyticas no hematopoyticas de desrdenes primarios para citopenias o displasia. Criterios Decisivos Displasia de al menos 10% de todas las clulas en uno ms linajes en MO: mieloide, eritroide, megacarioctico ms de 15% de sideroblastos anillados. 5-19 % de blastos en mdula sea. Anomalas cromosmicas tpicas por citogentica convencional o por FISH. Co-criterios (para pacientes portadores de criterios A pero no B, o con caractersticas tpicas por ej: anemia macroctica con requerimiento transfusional) Fenotipo anormal de clulas (eritorides o mieloides) de mdula sea claramente indicadoras de poblacin monoclonal por Citometra de Flujo. Signos moleculares evidentes de poblacin monoclonal:Humara, Mutaciones puntuales (ej. RAS) Reduccin marcada y persistente en UFC de mdula sea y/o de clulas progenitoras de sangre perifrica. Se requiere al menos cumplir con los Prerequisitos y 1 criterio decisivo o relacionado. Sin 1 criterio decisivo pero, con 1 Co-criterio se denominara Altamente Sospechoso. Cariotipo ms frecuentes: +8, -7, 20q-, otros sin otros criterios: Altamente Sospechoso *CFU: Unidad formadora de colonia

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marcadores de superficie, cambios en la densidad de la expresin de marcadores y co-expresin de marcadores anormales, descartar la presencia de clones PNH. El estudio citogentico de gran importancia en el momento del diagnstico, constituye un elemento fundamental en la valoracin pronstica. Otras valoraciones adicionales deben ser tomadas en cuenta al momento del diagnstico, y consideradas en situaciones especiales: estudio HLA en pacientes candidatos a trasplante de Mdula sea, screening para HPN y HLA DR 15, es potencialmente til para pacientes que se beneficiaran de tratamiento inmunosupresor12,13. Estudios genticos adicionales como la mutacin de Janus Kinase (JAK 2)14 y PDGFR15, ayudan en el diagnstico diferencial de Sndromes Mielodisplsicos/ Mieloproliferativos y establecen que pacientes se podran beneficiar de tratamientos especficos (por ejemplo con el uso de inhibidores de Tirosin Kinasa). CONCLUSIN El diagnstico de los sndromes mielodisplsicos constituye un verdadero desafo, que involucra la correcta valoracin de los datos clnicos, citolgicos, antomo-patolgicos, citogenticos, citometra de flujo y marcadores genticos. Constituyen herramientas fundamentales que ayudan a evaluar las caractersticas de la enfermedad, el dao producido en forma secundaria (sobrecarga de hierro, sensibilizacin por transfusiones) a establecer el pronstico y decidir la teraputica adecuada. La correcta evaluacin de la morfologa tiene un valor fundamental e indiscutible y contina siendo uno de los pilares fundamentales para el diagnstico. Es necesaria una correcta evaluacin inicial de la que surgirn los scores pronsticos, que permiten estimar la evolucin e instaurar un manejo adecuado al riesgo: que tendr como objetivo mejorar la calidad de vida, prolongar la sobrevida y en algunos casos lograr la curacin.

BIBLIOGRAFA
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