Introduo: Ns somos.. e estamos aqui, no mbito da disciplina de biologia, dirigidos pela prof.

Lusa, com o intuito de vos dar a conhecer uma tipo de anemia que afeta, nos dias de hoje, uma elevado nmero da populao mundial nomeadamente na frica. Esta anemia afeta cerca de 250.000 crianas a cada ano, principalmente aquelas de determinadas etnias como negros e descendentes desses (no Mediterrneo, Caribe, Amricas Central e do Sul). necessrio um diagnstico precoce para se poder realizar meios tendentes a evitar o agravamento da doena ou a sua propagao. Apesar de todo o conhecimento acerca desta doena, o tratamento baseia-se no controle das crises e na profilaxia. Inmeros avanos tm surgido, como o transplante de medula ssea e a terapia gentica, permitindo-se inferir que, num futuro prximo, a cura efetiva dessa doena seja alcanada. Neste sentido, propomos abordar esta doena, levando em conta qual a sua origem gentica, como se d, fisiologicamente o aparecimento da doena ao nvel celular, qual o seu impacto no organismo humano e quais as alternativas de tratamento. Dia 3: Ora bem: como sabem, o nosso sangue possui vrios constituintes elementares, de entre os quais, os glbulos vermelhos, que so vermelhos, por acaso, por possurem hemoglobina. Ora, como j foi referido, a anemia falciforme um tipo de anemia que est relacionada com a mal formao da hemoglobina contida nos glbulos vermelhos. Para aqueles que no sabem, a hemoglobina uma protena constituinte da hemcia e o principal constituinte do nosso corpo responsvel por transportar o oxignio desde os pulmes a todas as clulas do corpo. Ou seja, quando o sangue atinge os pulmes para ser oxigenado, esta oxigenao s possvel porque as hemoglobinas dos glbulos vermelhos tm a capacidade de fixar o oxignio. Nesta linha de raciocnio, para percebermos que doena esta, a anemia falciforme, vamos primeiramente averiguar o que ento uma hemoglobina, na sua aceo mais cientfica. Dia 4: Cada hemoglobina (Hb) humana consiste em quatro grandes cadeias de globina, que so polipptidos constitudos por aminocidos, como no podia deixar de ser. Nestes quatro polipptidos de globina, existe sempre duas cadeias de globina a-smile e outro par de cadeias no-alfa. Estas designaes estranhas significam que cada hemoglobina possui sempre duas cadeias alfa ou duas cadeias zeta (a-smile) e outras duas que podem ser ou beta, ou gama, ou delta ou psilon. claro que uma hemoglobina que possua trs tipos de cadeia diferente (por exemplo: uma cadeia beta, uma cadeia delta e duas cadeias alfa) uma hemoglobina anormal e resultado de algum tipo de mutao. Ou seja, todas as hemoglobinas normais possuem apenas um par de cadeias a-smile e outro par de cadeias no-alfa. Cada globina destas envolve um nico heme, que basicamente um anel que forma um complexo com um nico tomo de io ferro (II): Fe2+. A este heme pode ligar-se apenas uma nica molcula de oxignio e, assim, cada molcula de hemoglobina pode transportar at quatro molculas de oxignio, dado que possui quatro hemes em cada uma das cadeias. Mas no achem que isto pouco, porque, num milmetro cbico de sangue, um adulto possui aproximadamente 5,5 milhes de hemcias que possuem milhes de hemoglobinas. Dia 5: Como se pode observar, existem 6 tipos diferentes de hemoglobina normal. Durante a fase embrionria, possumos j hemoglobinas no nosso prottipo de corpo as hemoglobinas de Portland, Gower I e Gower II. Estas esto presentes na vida embrionria, antes de 7 a 10 semanas de gestao. Mais tarde, quando somos j fetos possumos o tipo de hemoglobina F (Hb F) e, em adultos, possumos as hemoglobinas A e A2. Se bem que existem vestgios de hemoglobina F nos nossos glbulos vermelhos, j em fase adulta que, por acaso, so muito importantes para a inibio da anemia falciforme. J falaremos disso adiante. Dia 6: A hemoglobina A perfaz 92% do total em adultos normais, ao passo que a hemoglobina A2 representa 2,5%. A hemoglobina F representa 50 a 85% da concentrao total em fetos e recm-nascidos, declinando rapidamente aps o parto e alcanando concentraes de 10 a 15% no quarto ms de vida e menos de 1% aos 3 ou 4 anos de idade e por a adiante, at ao resto da vida. Dar exemplo e explicar todas as particularidades dar exemplo da hemoglobina fetal e explicar a evoluo da quantidade das cadeias. Dia 7: A produo das vrias hemoglobinas humanas , naturalmente, controlada por grupos de genes, dado que a hemoglobina uma protena. Mas uma protena constituda por 4 cadeias de aminocidos as globinas - e, por isso, essas cadeias tero de ser feitas separadamente e s depois devidamente fundidas, para se obter aquela estrutura que vimos h pouco. Os genes das globinas no-a, mais especificamente das globinas beta, encontram-se no cromossoma 11. Cada gene contm trs blocos de sequncias de nucletidos (exes) que codificam o RNAmensageiro, com duas sequncias interpostas (intres). E, como no podia deixar de ser, cada um destes genes

possui caractersticas estruturais codificadas essenciais para a funo normal da hemoglobina. Tanto que se houver uma mutao em alguma destas sequncia de DNA, a hemoglobina gerada pode possuir severos problemas que o que se passa com esta tipo de anemia. Dia 8, 9 e 10: Ora, o gene falciforme resulta de uma mutao pontual que consiste na substituio do aminocido cido glutmico na sexta posio da cadeia da globina beta (6) para valina (6GluVal), desta forma. Aps isto, as cadeias de globina recm-sintetizadas combinam-se rapidamente com o heme e entre si para formar tetrmeros de globina, que vimos h pouco. Neste caso, forma-se a hemoglobina S representada por 226GluVal. Dia 11: H pouco, quando vos estava a explicar o que era uma hemoglobina, no vos disse que a forma era importante. Mas agora que estamos por dentro do tema faz sentido apontar para a sua importncia. A natureza das cadeias de hemoglobina determina a afinidade de ligao da hemoglobina com o oxignio. Assim, dependendo da sua estrutura, a hemoglobina ser mais ou menos propcia a fixar oxignio. Por exemplo, quando a hemoglobina normal no tem oxignios ela tem uma forma que favorece que estes se liguem a ela por processos fsicoqumicos; ao passo que, quando possui os quatro oxignios ligados a si, assume o forma que faz com que, nas condies certas, ela liberte o oxignio, por exemplo, nas clulas musculares. E o glbulo vermelho naturalmente flexvel e moldvel, quando em condies normais e isso muito importante para que haja boa circulao. Vid: Mas reparem, o armazenamento de grande concentrao de hemoglobina nas hemcias exige que a protena seja extremamente solvel. Porm, quando a hemoglobina S (Hb S) desoxigenada, ou seja, quando nos vasos perto, por exemplo, das clulas musculares liberta o oxignio, a substituio do cido glutmico b6 por valina resulta numa interao hidrofbica com outra molcula de hemoglobina, desencadeando a agregao de grandes polmeros de hemoglobina, como demonstra o filme. Assim, a polimerizao da Hb S desoxigenada representa o evento primrio da patognese molecular da anemia falciforme, que uma distoro no formato das hemcias e diminuio importante de sua deformabilidade. Uma vez com a forma alterada, sem flexibilidade, estas clulas rgidas so responsveis pelo fenmeno vaso-oclusivo caracterstico da doena. Dia 13: (explicar imagem) H espao para uma curiosidade? Existe uma vantagem heterozigtica em ter anemia falciforme para aqueles que esto expostos doena da malria. A clula infectada por Plasmodium falciparum, mas no por outra espcie, desenvolve salincias em sua superfcie que provocam sua aderncia ao endotlio de pequenos vasos sanguneos. Nesta situao h menor quantidade de oxignio, o que favorece o fenmeno do afoiamento. Como resultado disto haver perfurao das membranas do parasita e depleo de potssio celular impedindo a multiplicao dos parasitas. Alm disso, a destruio prematura dos eritrcitos parasitados com carter falciforme e a nutrio deficiente dos parasitas pela Hb S so fatores que impedem a sobrevivncia destes parasitas. Em consequncia dessas influncias, a distribuio mundial da AF reflete o cinturo da malria. Nos Estados Unidos mais de 90% dos pacientes com AF so afro-americanos. Tanto que, numa perspetiva histrica, a anemia falciforme (AF) foi, primeiramente, observada por James Herrick, em 1910, no sangue de um estudante negro com anemia severa.

Dia 14: As manifestaes clnicas da anemia falciforme variam acentuadamente entre os gentipos (conjunto de genes de um organismo) da doena. O recm-nascido protegido pelos elevados nveis de hemoglobina fetal nas hemcias durante as primeiras 8 a 10 semanas de vida. Como estes nveis baixam, as manifestaes clnicas da anemia falciforme (AF) aparecem, e as manifestaes hematolgicas da AF so detetveis a partir da 10a-12a semanas de vida. O paciente tpico anmico, porm no apresenta sintomas, tendo um estado de sade razovel e estvel durante a maior parte do tempo. Este estado de relativo bem-estar interrompido periodicamente por uma crise que pode ter um incio sbito e, ocasionalmente, um desfecho fatal. O reconhecimento precoce e a subsequente avaliao clnica das crises so de extrema importncia para a diminuio da mortalidade da AF. Existem muitas manifestaes como as crises vaso-oclusivas (dolorosas), a crise hemoltica, a crise aplsica e megaloblstica, a crise de sequestrao, ictercia, complicaes neurolgicas, pulmonares, hepatobiliares, renais, oculares, sseas, cardacas, priapismo, lceras nas pernas. Esta doena tambm pode afectar a gravidez, o crescimento e o desenvolvimento de uma pessoa, assim como provocar diversas infees. Vamos ser mais explcitos em relao quelas que so mais comuns. Dia 15: A crise vaso-oclusiva (CVO) a mais comum e caracterstica do paciente com AF. A CVO resulta de obstruo dos vasos sanguneos por hemcias falciformes. Ocorre hipxia tecidual (regio do corpo privada de

fornecimento de O2) que ocasiona a morte do tecido e dor localizada. A CVO pode afetar qualquer tecido, mas a dor ocorre especialmente em ossos, trax e abdmen. A complicao vaso-oclusiva mais grave o infarte de vasos cerebrais que pode resultar num acidente vascular cerebral (AVC). Os fatores que desencadeiam esta crise so o frio, exerccio fsico intenso, infees, febre, desidratao e grandes altitudes. As crises duram normalmente de 5 a 7 dias, mas podem persistir por semanas. Dia 16: A esplenomegalia uma das principais causas de morte das crianas com AF. Consiste no aumento de volume do buo, provocado pela acumulao de sangue no mesmo. Dia 17: Quando o glbulo vermelho se rompe, aparece um pigmento amarelo no sangue que se chama bilirrubina. A urina fica da cor de coca-cola e o branco dos olhos torna-se amarelo, tal como se observa na imagem. A este tipo de doena chamamos ictercia. ( comum os bebs nascerem com esta doena que passageira no caso de no haver anomalias.) Dia 18: Assim como nas outras doenas crnicas, aspetos psicossociais afetam a adaptao emocional, social e acadmica dos pacientes com anemia falciforme durante toda a sua vida. Embora a maioria dos pacientes geralmente seja bem equilibrada, h o risco de depresso, baixa auto-estima, relaes familiares precrias e isolamento social. A ateno para o bem-estar psicossocial de suma importncia na sade e integrao social de pacientes com anemia falciforme. Dia 19: Crianas com anemia falciforme tendem a ser menores que o normal. O atraso do crescimento afeta mais o peso que a altura e no exibe nenhuma diferena bem definida entre ambos os sexos. A puberdade atrasada, mas ocorre um crescimento considervel depois da adolescncia de tal modo que ao atingir a idade adulta, o indivduo adquire uma altura normal, porm o peso permanece anormalmente baixo. No sexo masculino, o atraso da maturao sexual pode resultar em hipogonadismo (diminuio da funo das gnadas), hipopituitarismo (mau funcionamento da hipfise) ou insuficincia hipotalmica. Dia 20: As infeces constituem a principal causa de morte dos pacientes com AF. Elas podem provocar a morte das crianas em poucas horas. As pneumonias so as mais frequentes. Tambm as meningites, as infeces nos rins e osteomielites (infeo nos ossos) ocorrem com frequncia maior em crianas e adultos. Dia 21: Quando a crise vaso-oclusiva ocorre nos vasos que irrigam o pnis, h ereo prolongada e dolorosa. mais frequente nos adolescentes ou pr-adolescentes. Os episdios prolongados, com durao de mais de trs horas, devem ser encaminhados ao servio de urgncia. Antes disso, deve ser estimulada a hidratao, exerccios leves e banhos mornos. H risco de impotncia sexual caso o episdio no seja tratado adequadamente. Dia 22: Pode acontecer tambm que a AF provoque profundas feridas na perna, as quais de difcil cicatrizao, que se encontram sempre em tecido cutneo, como evidencia a imagem. Dia 23: Num olhar geral, podemos analisar os efeitos da anemia falciforme ao nvel populacional e constata-se que a diminuio da esperana de vida constitui uma das particularidades mais preocupantes: a esperana mdia de vida atual de 42 anos para os homens e de 48 anos para as mulheres com anemia falciforme. E acredita-se que esta tanto maior quanto melhor for a assistncia mdica geral, assim como a terapia certa contra o afoiamento.

Dia 25: As lceras podem levar anos para cicatrizao completa, se no forem bem cuidadas no incio de seu aparecimento. Para prevenir o aparecimento de lceras, os pacientes devem andar com meias grossas e sapatos. As lceras de perna podem responder ao tratamento conservador como repouso no leito, elevao da regio afectada, compressas de sulfato de zinco ou podem ser resolvidas por debridamento cirrgico. Dia 26: As pessoas com doena falciforme tm maior propenso a infeces e, principalmente as crianas podem ter mais pneumonias e meningites. Por isso elas devem receber vacinas especiais para prevenir estas complicaes. Ao primeiro sinal de febre deve-se procurar o hospital onde feito o acompanhamento da doena. Isto certamente far com que a infeco seja controlada com mais facilidade. Dia 27: Devido escassez de estudos acerca do tratamento do priapismo na anemia falciforme, ainda no h consenso sobre a melhor conduta ou sequncia de medidas a serem tomadas nesta complicao. Os episdios auto-

limitados geralmente so resolvidos com medidas simples como exerccios, banho frio, masturbao, analgesia ou hidratao. Na maioria das vezes no h necessidade de tratamento especfico e os pacientes no procuram atendimento mdico. Quando se recorre assistncia mdia a terapia iniciasse pela monitorizao da presso intercavernosa. Caso no haja nenhuma resposta a uma hidratao intravenosa de 12 horas e analgesia, recorre-se ex- sanguneo transfuso parcial. Se ainda no houver nenhuma resoluo em 12 horas, efectua-se uma aspirao dos corpos em soluo salina. Caso no se observe nenhuma resposta nas 12 horas seguintes procede-se criao cirrgica de uma fstula entre a glande e os corpos cavernosos, pela introduo de uma agulha de grande calibre atravs da glande. Dia 28: Sintoma mais frequente da doena falciforme causado pela obstruo de pequenos vasos sanguneos pelos glbulos vermelhos em forma de foice. A dor mais frequente nos ossos e nas articulaes, podendo, porm atingir qualquer parte do corpo. Essas crises tm durao varivel e podem ocorrer vrias vezes ao ano. Geralmente so associadas ao tempo frio, infeces, perodo pr-menstrual, problemas emocionais, gravidez ou desidratao. Nem as transfuses de concentrados de hemcias nem a inalao de oxignio esto indicadas no tratamento do episdio doloroso agudo habitual, embora seja necessrio administrar O2 a pacientes com hipoxemia (baixa concentrao de oxignio no sangue arterial).O tratamento ptimo de pacientes com dor efectuado no ambiente familiar, evitandose o ambiente agitado da emergncia. A internao do paciente, a hidratao intravenosa e o uso de opiides (produzem aces de insensibilidade dor-analgesia) so necessrios para o tratamento da dor intensa. Recomendase a morfina por via intravenosa para alvio imediato da dor, e a analgesia controlada pelo paciente constitui um excelente meio de controlo da dor. Dia 29: Os pacientes que apresentam sinais e sintomas de AVC so avaliados imediatamente atravs de tomografia computadorizada ou ressonncia magntica nuclear (RMN) para distinguir os AIT (doena vascular cerebral), a trombose cerebral e a hemorragia. Na hemorragia, efectua-se uma angiografia (visualizao por radiografia da anatomia do corao e vasos sanguneos) depois de ex-sanguneo transfuso parcial, a fim de evitar complicaes associadas ao meio de contraste injectado. Na trombose, efectua-se imediatamente uma ex-sanguneo transfuso parcial. Administra-se uma transfuso directa crnica para manter os nveis de Hb S abaixo de 30%, a fim de evitar a ocorrncia de trombose recorrente e promover a resoluo das estenoses arteriais. Dia 30: O transplante de medula ssea (TMO) tem se mostrado como uma soluo curativa para os pacientes com anemia falciforme. Estudos piloto com este tratamento realizados em crianas falcmicas tm demonstrado, em amostras seleccionadas, erradicao da doena com um ndice aceitvel de mortalidade e morbidade ps transplante. Actualmente existem determinados critrios para a realizao dessa cirurgia. Muitos pesquisadores concordam que o transplante deva ser considerado somente em menores de 16 anos, que possuam doador HLA compatvel. Por outro lado, o TMO deve ser contra-indicado em pacientes com disfuno intelectual, renal, ou pulmonar graves, cardiomiopatias, infeco por HIV e na presena de um doador com hemoglobinopatia importante. Apesar dos resultados iniciais serem bastante animadores, com ndice de cura em torno de 20%, o TMO ainda uma soluo bastante cara, e que necessita de estudos mais amplos e em populaes amostrais maiores, a fim de que os riscos e benefcios sejam melhor avaliados. Concluso: Apesar de ser a doena hereditria de maior prevalncia no Brasil como se pode observar neste tabela (explica-la de forma geral, dando os exemplos), a anemia falciforme continua a ser desconhecida pela grande maioria da populao, o que dificulta ainda mais a vida dos pacientes falcmicos, pois gera o preconceito e a falta de assistncia. A sintomatologia da doena muito grave, e geralmente causa diminuio na capacidade de trabalho dos pacientes. Infelizmente, a anemia falciforme ainda no possui cura, e por isso s existem tratamentos paliativos para a doena. Porm, como j foi dito, vrios avanos tm surgido, principalmente nos campos do diagnstico (como o diagnstico pr-implantao de embries in vitro e programas efectivos de triagem neonatal e de populaes de alta prevalncia do gene da Hg S) e da teraputica (como o TMO que tem mostrado resultados animadores, porm, sendo uma alternativa ainda muito discutida devido ao seu alto custo e grande selectividade e a terapia gnica que est despontando como a promessa de cura para o futuro). Bem, alm de tudo isto, so ainda necessrios estudos sobre a anemia falciforme, como trata-la, como actua, enfim para que, cada vez mais se possa elevar a qualidade de vida dos pacientes afectados por esta doena hereditria. Mas estamos num bom caminho! Algum tem dvidas?