Agentes inflamatorios[editar editar cdigo]

Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de mamferos disponen de receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores ms importantes estn los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y desencadenan vas de sealizacin que estimulan la produccin de diferentes mediadores;

Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las clulas necrticas liberan molculas que activan la respuesta inflamatoria, como cido rico, ADP o incluso ADN; entre estos agentes tenemos:

Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV; Agentes qumicos: venenos, toxinas; Traumatismos y cuerpos extraos, que inducen inflamacin porque daan los tejidos (necrosis) o aportan microbios;

Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;

Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la inflamacin, que es la causa principal del dao tisular.

Evolucin histrica[editar editar cdigo] En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curacin, los primeros escritos aparecan en papiros egipcios que datan del 3000 a.de C. En Grecia y Roma existen escritos de Celso, que identificaban 4 signos cardinales de la inflamacin. Posteriormente Galeno aadi el quinto signo.2 Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:

Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de edema. Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de aumento de presin por vasodilatacin. Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatacin y al incremento del consumo local de oxgeno. Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberacin de sustancias capaces de provocar la activacin de los nociceptores, tales como las prostaglandinas. Constituye el 1er signo de la ttrada de Celsius. (Los 4 signos Ttrada de Celsius)

Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5 signo de Virchow (funcin laesa).

En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es considerado obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta inespecfica que produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar". Cohnheim (1839-1884) fue el primer investigador que utiliz el microscopio para observar vasos sanguneos inflamados en membranas finas y translcidas, como el mesenterio y la lengua de la rana. Tras la observacin de las alteraciones iniciales del flujo sanguneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la migracin leucocitaria, este autor realiz grandes e insuperables contribuciones. El bilogo ruso Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosisal observar la ingestin de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y de bacterias por leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este investigador fue que el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las clulas con capacidad fagocitaria a la zona de lesin para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco tiempo qued claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores sricos(anticuerpos) eran imprescindibles para la defensa frente amicroorganismos, y como reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la teora humoral) compartieron el premio Nobel de Medicna en 1908.

A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el concepto de que diversas substancias qumicas inducidas localmente por el estmulo de una lesin, como la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamacin. Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los mediadores qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar frmacosantiinflamatorios. Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H1",y defini la triple respuesta ante la agresin que consista en:

Eritema central Hinchazn Eritema perifrico

Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos tipos de respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica. Inflamacin aguda[editar editar cdigo] La fase aguda de la inflamacin es sinnimo de reaccin inmune innata. En la inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos, alteracin de la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.3 Cambios hemodinmicos en el calibre y en el flujo[editar editar cdigo] Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin e hiperemia activa (aumento de flujo sanguneo en la zona de la lesin), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Despus se produce un periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la permeabilidad microvascular con extravasacin de lquido y aumento de la viscosidad sangunea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parlisis total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientacin perifrica (marginacin) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular y se dirigen alintersticio. Paso por paso (slo de manera didctica, ya que estos eventos ocurren superponindose) se observa lo siguiente: 1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y venulas; inducida por la accin de diferentes mediadores sobre el msculo liso vascular, principalmente histamina y xido ntrico; 2- Aumento de la velocidad del flujo sanguneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la causa de la aparicin de eritema (rojez) en el sitio de la inflamacin; 3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio hacia los tejidos extravasculares y aparicin de edema inflamatorio; 4- Acumulacin anormal y excesiva de sangre: la salida de lquido provoca un aumento de la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentracin de los glbulos rojos (congestin venosa); 5- Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos (estasis sangunea); 6- Acumulacin perifrica de los leucocitos: marginacin y pavimentacin leucocitaria; 7- Al mismo tiempo, las clulas endoteliales son activadas por los mediadores de la inflamacin, expresando molculas en sus membranas que favorecen la adhesin de los leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrfilos (PMN); 8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrfagos) desde los vasos al intersticio: migracin celular, con formacin del infiltrado inflamatorio. Se denomina Diapdesis.

Asimismo, durante la fase de reparacin que sigue a la inflamacin aguda y durante la inflamacin crnica se produce un fenmeno de proliferacin de vasos sanguneos denominado angiognesis. Alteracin de la permeabilidad vascular[editar editar cdigo] En condiciones normales el endotelio no permite la salida de protenas y el intercambio se produce por pinocitosis. Durante la inflamacin, se alteran las bases morfolgicas del endotelio por accin de los mediadores qumicos, producindose una alteracin de las uniones celulares y las cargas negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que no se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vnulas, pero si es muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin por rotura. La salida de lquidos, protenas y clulas a partir de la sangre se denomina exudacin. Es importante distinguir los siguientes conceptos:3

un exudado es un lquido extracelular que contiene alta concentracin de protenas y restos celulares, muy denso; su presencia implica una reaccin inflamatoria; un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en protenas (contiene sobre todo albmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de una diferencia de presin osmtica o hidrosttica a travs de la pared de un vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;

un edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o un transudado; el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo PMN), restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios.

El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden producirse simultneamente:3 Contraccin de las clulas endoteliales[editar editar cdigo] Es el mecanismo ms comn, desencadenado por diferentes mediadores, como la histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias provocan la contraccin brusca, por fosforilacion oxidativa, de los filamentos de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen, de forma que los espacios interendoteliales aumentan. Despus el citoesqueleto se reorganiza para mantener la contraccin durante ms tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la membrana basal de estas aperturas. Dao endotelial[editar editar cdigo] La necrosis de las clulas endoteliales provoca su separacin de la pared del vaso, creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas, como quemaduras, o por la accin txica de microbios que afectan directamente el endotelio. Los PMN que se adhieren a las clulas endoteliales tambin pueden daarlas. En este caso, la prdida de lquido contina hasta que se forma un trombo o se repara el dao. Aumento de la transcitosis[editar editar cdigo] El transporte de fluidos y protenas a travs de las propias clulas endoteliales (y no entre ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesculas no recubiertas interconectadas (denominado orgnulo vesiculovacuolar). Parece que VEGF estimula el nmero y el tamao de estos canales. Respuestas de los vasos linfticos[editar editar cdigo] En condiciones normales, el sistema linftico filtra y controla las pequeas cantidades de lquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamacin, la cantidad de lquido extracelular aumenta, y el sistema linftico participa en la eliminacin del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguneos, los linfticos tambin proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda. Puede ocurrir que los vasos linfticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folculos linfoides y al mayor nmero de linfocitos y macrfagos.

Modificaciones leucocitarias[editar editar cdigo] Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales libres de oxgeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos ms importantes en un proceso de inflamacin son los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y los macrfagos.3 El tejido conjuntivo contiene macrfagos y mastocitos, que son clulas centinelas capaces de reconocer la presencia de microbios, clulas muertas o cuerpos extraos. Los macrfagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamacin, ya que poseen receptores especficos capaces de reconocer microbios y clulas muertas. Cuando reconocen estos elementos, los macrfagos producen las citoquinas IL-1 y TNF-, que desecadenan la inflamacin propiamente dicha actuando sobre las clulas endoteliales de los vasos sanguneos cercanos (sobre todo las vnulas post-capilares), para permitir la migracin transendotelial de los leucocitos. Los mastocitos reaccionan al estrs fsico que se detecta en los tejidos (calor, fro, presin) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes vasoactivos que actan sobre la contraccin y la permeabilidad de los vasos, tanto arteriales como venosos. Como consecuencia de la activacin de macrfagos y mastocitos, se produce la liberacin de los mediadores qumicos de la inflamacin. Estos mediadores inducen vasodilatacin en la zona afectada, lo que provoca la salida de lquido de la sangre hacia los tejidos, generando un edema. Por esta razn, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al aumento de concentracin de los glbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo sanguneo (estasis). En estas condiciones hemodinmicas, los leucocitos se redistribuyen en posicin perifrica, un fenmeno denominado marginacin. A continuacin, los leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios con lasclulas endoteliales, soltndose y volvindose a unir. Finalmente, los leucocitos se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migracin a travs de los capilares (ver el apartado "Diapdesis" de los neutrfilos para un detalle molecular completo). Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un proceso de quimiotaxis. Una vez all, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la produccin de pus. El pus ser eliminado hacia el exterior si la lesin est en contacto con el exterior, o generar un abceso si la zona donde se ha formado el pus est en el interior de un rgano. Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervencin quirrgica en caso de absceso), los macrfagos y los linfocitos proceden a la reparacin del tejido daado por la inflamacin aguda. El dao tisular est producido generalmente por los PMN, que son muy numerosos y liberan enzimas hidrolticas y radicales libres que daan los tejidos. La reparacin se produce gracias a los macrfagos, que estimulan a los fibroblastos a sintetizar colgeno y a las clulas endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la secrecin de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparacin es siempre incompleta, ya que no se recupera la estructura original: las glndulas y los pelos de la zona no se regeneran. La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia segn el momento de la respuesta inflamatoria y el tipo de estmulo. En la mayor parte de los casos de inflamacin aguda, losneutrfilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados por monocitos en 24-48h. La rpida aparicin de los PMN se debe a que son ms abundantes en la sangre, responden ms rpido a las quimioquinas y se adhieren ms fuertemente a las molculas de adhesin que aparecen en las clulas endoteliales activadas, como lasselectinas E y P. Sin embargo, despus de entrar en los tejidos, los PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen despus de 24-48h. Los monocitos responden ms despacio, pero no slo sobreviven en los tejidos, sino que adems proliferan y dan lugar a los macrfagos, de manera que se convierten en la poblacin dominante en las reacciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, en algunos casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los

neutrfilos se reclutan de forma continua durante varios das, y en infecciones virales, los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo. Mediadores de la inflamacin[editar editar cdigo] Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.3 Metabolitos del cido araquidnico[editar editar cdigo] El cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma de fosfolpidoen las membranas celulares. El AA se libera por accin de las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen lasprostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa, pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);

las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:

prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre; prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria; tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria; leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina); lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos del AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la detencin de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de la sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los neutrfilos.

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina[editar editar cdigo] Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por losbasfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos:

dao fsico, como traumatismo, fro o calor; unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas; unin de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre todo C3a, C5a); protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos; neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P; citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular, produciendo espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del exudado plasmtico. Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las clulas endoteliales. La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgeno-anticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso). Citoquinas[editar editar cdigo] Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin, lahematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas. En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin limitado, a excepcin de IL1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas, transmitiendo informacin a travs de todo el organismo. Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por una citoquina slo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son:

la proliferacin (factores de crecimiento); la diferenciacin; la migracin (quimioquinas); la apoptosis (familia TNF); accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);

Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin. Factor Activador de las Plaquetas[editar editar cdigo] El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas endoteliales. Sus acciones principales son:

agregacin de las plaquetas; vasoconstriccin y broncoconstriccin; adhesin leucocitaria al endotelio; quimiotaxis; degranulacin y estallido oxidativo; activacin de la sntesis de eicosanoides.

xido ntrico[editar editar cdigo] El xido ntrico (NO) es un gas soluble producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin corta y local) sobre las clulas diana, a travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es muy corta, por lo que slo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin. El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden

activarse rpidamente aumentando los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos microbianos. Radicales Libres de Oxgeno (RLO)[editar editar cdigo] Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones, arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior prdida de funcin de las molculas afectadas. La liberacin extracelular de stas potentes sustancias a bajas concentraciones activan quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial, amplificando la respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:

dao de las clulas endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan, pueden no slo liberar estos productos, sino inducir la produccin de ERO en el endotelio;

dao a otras clulas, como glbulos rojos o clulas del parnquima; inactivacin de antiproteasas, como la 1-antitripsina, lo cual provoca un incremento de la destruccin tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar;

El plasma, los fluidos tisulares y las clulas poseen mecanismos antioxidantes para protegerse de los radicales libres de oxgeno. Entre estos se encuentran:

la enzima superxido dismutasa, que convierte el anin superxido en perxido de hidrgeno; la enzima catalasa, que detoxifica el perxido de hidrgeno; la glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2; el cido rico,4 un potente antioxidante presente en el plasma en una concentracin mucho mayor que el ascorbato (vitamina C); la protena ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero; la fraccin plasmtica libre de hierro de la protena transferrina.

Adems existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que tambin intervienen en la neutralizacin de ERO:

el -tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de proteccin de las membranas celulares; los carotenoides (como el -caroteno) y los polifenoles (como el cido cafeico y la quercetina); el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los dems antioxidantes, como el glutatin o el tocoferol.

Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a una produccin exagerada de estas sustancias o por una disminucin de los sistemas de defensa, enzimticos y no enzimticos. Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos[editar editar cdigo] Los neutrfilos y los monocitos contienen grnulos lisosomiales necesarios para la digestin de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos (elastasas, colagenasas, proteasas...). Para contrarestar su efecto, existen

antiproteasas en el suero, fundamentalmente la 1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la elastasa. Otra antiproteasa importante es la 2-macroglobulina. Neuropptidos[editar editar cdigo] Los neuropptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios tipos de leucocitos, y juegan un papel en la propagacin de la respuesta inflamatoria. Entre ellos se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de los taquininos y producidos en el SNC y perifrico. Los pulmones y el tracto gastrointestinal son ricos en fibras que contienen sustancia P. Esta tiene muchas funciones: transmisin de las seales dolorosas, regulacin de la presin sangunea, estimulacin de la secrecin de las clulas endocrinas y aumento de la permeabilidad vascular. Mediadores derivados de protenas plasmticas[editar editar cdigo] Una gran variedad de fenmenos en la respuesta inflamatoria estn mediados por protenas plasmticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

el sistema del complemento: las protenas de este sistema estn presentes en el plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolticas que degradan otras protenas del complemento, formando una cascada; los elementos que participan en el proceso inflamatorio son C3a, C5a y en menor medida C4a, denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberacin de histamina por los mastocitos, y por lo tanto producen vasodilatacin; C5a adems tiene capacidad quimiotctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos;

la coagulacin; la inflamacin aumenta la produccin de algunos factores de la coagulacin y convierte al endotelio en trombognico; en contrapartida, la trombina promueve la inflamacin mediante la activacin de receptores denominados PAR (protease-activated receptors), que activan diferentes respuestas: movilizacin de selectina-P, produccin de quimioquinas y citoquinas, expresin de receptores para integrinas en el endotelio, induccin de la COX-2 y produccin de prostaglandinas, produccin de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la coagulacin y la inflamacin pueden iniciar un crculo vicioso de amplificacin, la interferencia con la coagulacin puede ser una estrategia teraputica en algunas patologas para reducir la inflamacin;

las quininas son pptidos vasoactivos derivados de protenas plasmticas, denominadas quiningenos, por la accin de enzimas especficas denominadas calicrenas; el sistema de quininas est ntimamente ligado a la coagulacin: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicrena del plasma en calicrena, que corta una protena del plasma de alto peso molecular para generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa contraccin del msculo liso, dilatacin de los vasos y dolor, efectos similares a los de la histamina. Por otro lado, la calicrena tiene efecto quimiotctico, convierte C5 del sistema del complemento en C5a (tambin quimiotctico) y convierte el plasmingeno en plasmina para degradar el cogulo secundario.

De estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamacin ms importantes in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.

Papel de los mediadores en las diferentes reacciones de la inflamacin

Papel en la inflamacin

Mediadores

Vasodilatacin

Prostaglandinas xido ntrico Histamina


Aumento de la permeabilidad vascular

Histamina y Serotonina C3a y C5a (mediado por vasoaminas) Bradiquinina Leucotrienos C4, D4, E4 Factor activador de las plaquetas (PAF) Sustancia P TNF, IL-1 Quimioquinas C3a, C5a Leucotrieno B4 Productos bacterianos, como pptidos N-formilmetil TNF, IL-1 Prostaglandinas Prostaglandinas Bradiquinina Sustancia P Enzimas lisosomiales de los leucocitos Especies reactivas del oxgeno xido ntrico

Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y activacin

Fiebre

Dolor

Dao tisular

Efectos generales de la inflamacin[editar editar cdigo] Las citoquinas IL-1 y TNF- producidas por los macrfagos funcionan como "hormonas" de la inflamacin, y actan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su accin sobre el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia bacteriana. Su accin sobre el hgado permite aumentar la sntesis de las protenas de la fase aguda, que son tambin antibacterianas (sistema del complemento, protena C reactiva). La movilizacin de los PMN a partir de la mdula sea y su activacin son efectos decisivos, as como la activacin de los fibroblastos durante la fase reparadora. Detencin de la respuesta inflamatoria aguda[editar editar cdigo] Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daos importantes en los tejidos del husped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la inflamacin desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos rpidos, slo mientras persiste el estmulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados tras su liberacin. Los neutrfilos tambin tienen una vida media corta y mueren por apoptosis unas pocas horas despus de dejar la sangre. Adems, durante el desarrollo del proceso inflamatorio se disparan unas serie de seales de STOP que sirven para terminar la reaccin de forma activa: 3

cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del cido araquidnico, cambiando los leucotrienos proinflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias; los macrfagos y otras clulas liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF- e IL-10; produccin de mediadores lpidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas), derivados de cidos grasos poliinsaturados;

generacin de impulsos nerviosos (descargas colinrgicas) que inhiben la produccin de TFN por los macrfagos.

Inflamacin crnica[editar editar cdigo] Cuando la inflamacin se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se habla de inflamacin crnica, en la que coexisten el dao tisular y los intentos de reparacin, en diversas combinaciones. 3 Puede producirse por mantenimiento de la inflamacin aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamacin aguda. Este segundo caso es el responsable del dao tisular de algunas de las enfermedades humanas ms invalidantes, como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar. Adems, es importante en el desarrollo del cncer y en enfermedades que anteriormente se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer. En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la infeccin por va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y linfadenitis (inflamacin de losganglios linfticos). Causas[editar editar cdigo] Entre las causas de la inflamacin crnica se pueden distinguir: Infecciones persistentes[editar editar cdigo] En el caso de microbios difciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y parsitos. Pueden dar lugar a la formacin de granulomas. Enfermedades mediadas por el sistema inmune[editar editar cdigo] En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera exagerada o inapropiada en relacin al agente desencadenante, la inflamacin crnica juega un papel importante en el aspecto patolgico de las mismas. En estos casos, como la respuesta inmune est sobredimensionada, no produce beneficio, sino dao. Por ejemplo:

en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reaccin inmune continua que resulta en inflamacin crnica y dao de los tejidos; es el caso de la artritis reumatoide y la esclerosis mltiple;

en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reaccin frente a las bacterias intestinales; en las reacciones alrgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes ambientales comunes, como en el asma bronquial.

En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamacin, por lo que se pueden observar caractersticas mixtas de la inflamacin aguda y crnica. Exposicin prolongada a agentes txicos[editar editar cdigo] Dichos agentes pueden ser:

exgenos, como el polvo de slice, un material inerte y no degradable, que inhalado por periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones conocida como silicosis; endgenos: la acumulacin de lpidos endgenos txicos (vase tambin LDL) en los vasos sanguneos produce una inflamacin crnica de los mismos, causandoaterosclerosis.

Caractersticas[editar editar cdigo] Mientras que la inflamacin aguda se caracteriza por la aparicin de cambios vasculares, edema e infiltracin de neutrfilos, la inflamacin crnica presenta las siguientes caractersticas distintivas:

infiltracin con clulas mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas;

destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente y/o de las clulas inflamatorias; intentos de reconstruccin, reemplazando el tejido daado con tejido conectivo, con proliferacin de vasos (angiognesis) y, sobre todo, fibrosis.

Adems de los infiltrados celulares, en la inflamacin crnica es muy importante el crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) y linfticos, estimulado por factores de crecimiento como VEGF, producidos por macrfagos y clulas endoteliales. Clulas implicadas en la inflamacin crnica[editar editar cdigo] Macrfagos[editar editar cdigo] Los macrfagos son el tipo celular dominante en la inflamacin crnica. Son uno de los componentes del sistema fagoctico mononuclear, tambin denominado sistema retculo-endotelial, que est formado por clulas originadas en la mdula sea. Los macrfagos son clulas residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma. Sin embargo, mientras que los monocitos tienen una vida media corta (1 da), los macrfagos tisulares sobreviven durante meses o aos. Segn el tejido en el que se encuentran, los macrfagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejempo, los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado, las clulas de Langerhans de la epidermis, los osteoclastos del tejido seo, la microgla del SNC o los macrfagos alveolares del pulmn. Los macrfagos tisulares son clulas centinela, conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores especficos capaces de detectar agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unin de estos receptores a sus ligandos produce la activacin de los macrfagos, proceso que puede inducirse adems por la presencia de citoquinas como el interfern- (IFN-), una molcula segregada por los linfocitos Tactivados y por las clulas NK. Los productos de los macrofagos activados eliminan microbios e inician el proceso de reparacin tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daos tisulares en la inflamacin crnica. Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del oxgeno (ERO) y del nitrgeno, as como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de crecimiento y otros mediadores de la inflamacin. Algunos de estos productos, como los radicales libres, son txicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen otros tipos celulares o inducen la produccin de colgeno por parte de los fibroblastos o la angiognesis. De hecho, podran existir dos poblaciones diferentes de macrfagos activados, en funcin del tipo de activacin que hayan sufrido:

activacin por microbios o IFN-: produccin de sustancias inflamatorias, dainas para los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulacin, metabolitos delcido araquidnico); activacin por IL-4 y otras citoquinas: produccin de sustancias mediadoras de la reparacin tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrognicas, factores angiognicos como FGF...).

La artillera destructiva a disposicin de los macrfagos les convierte en unos eficaces combatientes en la lucha contra la invasin por agentes patgenos, pero se convierte en un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello, la destruccin de tejidos es un elemento caracterstico de la inflamacin crnica, ya que a diferencia de la inflamacin aguda, en la que los macrfagos desaparecen cuando se elimina la causa (mueren o entran en las vas linfticas), en la inflamacin crnica los macrfagos se acumulan, aumentando los daos colaterales. Linfocitos[editar editar cdigo] Los linfocitos son clulas que se movilizan en la respuesta especfica del sistema inmune, activndose con el objetivo de producir anticuerpos y clulas capaces de identificar y destruir el microbio patgeno. Los macrfagos segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL-1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia la zona afectada. Las interacciones entre linfocitos y macrfagos son bidireccionales, ya que los macrfagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas (sobre todo IFN-) con una potente capacidad de activar macrfagos. De manera que una vez que los linfocitos entran en accin, la inflamacin tiende a agravarse, convirtindose en crnica y severa.

Clulas plasmticas[editar editar cdigo] Las clulas plasmticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su funcin consiste en la produccin de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el microbio patgeno, o en ocasiones contra antgenos endgenos (en las enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamacin crnica (como la artritis reumatoide), las clulas plasmticas, linfocitos y clulas presentadoras de antgenos se acumulan en ndulos similares a los ganglios linfticos, que contienen incluso centros germinales bien definidos. Estos ndulos se denominan rganos linfoides terciarios. Eosinfilos[editar editar cdigo] Los eosinfilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en infecciones por parsitos. Estos leucocitos tienen grnulos que contienen la protena bsica principal, una protena catinica muy bsica que es txica tanto para los parsitos como para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la destruccin de tejidos en reacciones inmunes, como las alergias. Mastocitos[editar editar cdigo] Los mastocitos, como los macrfagos, son clulas centinelas ampliamente distribuidas por los tejidos, que reaccionan al estrs fsico (calor, fro, presin), y participan tanto en la inflamacin aguda como en la crnica. En sus membranas tienen receptores para IgE, que en reacciones de hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulacin, liberando mediadores como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reaccin ocurre en las reacciones alrgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafilctico. En la inflamacin crnica, como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la inflamacin, en funcin de las circunstancias. Neutrfilos[editar editar cdigo] Aunque los neutrfilos (PMN) son caractersticos de la inflamacin aguda, en muchos casos de inflamacin crnica puede detectarse la presencia de PMN durante meses, bien debido a la persistencia de la infeccin o de mediadores producidos por los linfocitos. Esto ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infeccin bacteriana crnica del hueso) o en el dao crnico de los pulmones inducido por el humo del tabaco y otros irritantes. Inflamacin granulomatosa[editar editar cdigo] Es un patrn caracterstico de inflamacin crnica que slo se encuentra en algunos casos bien definidos de inflamacin crnica. Un granuloma es un intento celular de aislar un cuerpo extrao que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte activacin de linfocitos T, que induce a su vez la activacin intensa de los macrfagos. Como resultado de esta activacin, se producen los granulomas, que son focos de inflamacin crnica, en los que el agente patgeno est en el centro, rodeado por macrfagos transformados en clulas pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. El prototipo de enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse en otras enfermedades, como la sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

Por cuerpo extrao: generados por materiales externos relativamene inertes, como el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas o otros materiales que no se fagocitan fcilmente; frecuentemente debido al uso de prtesis, material quirrgico, slice, berilio...

Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta inmune mediada por clulas, cuando el agente patgeno es difcilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a:

Necrosis.

Caseosa: producida por micobacterias.

Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones por bartonella...

Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis. Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo. Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmn, ganglios linfticos, piel, conjuntiva, rin... Otras veces se puede formar un espacio con gas; tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que se depositan formando el granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo, hay tantas presentaciones atpicas de granulomas que siempre es necesario identificar el agente patgeno por otros mtodos: tinciones especficas, cultivos celulares, tcnicas moleculares (como la tcnica de Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios serolgicos.

En condiciones normales la produccin de eritrocitos constituye una magnitud constante: alrededor de 30 ml por kilogramo de peso corporal. Los eritrocitos viven, en el ser humano, 120 das. Este hecho determina la necesidad de un reemplazo inmediato para impedir que se modifique el volumen de eritrocitos circulantes. Alrededor de 20 ml de eritrocitos desaparecen por da de la circulacin y, por tanto, idntica cantidad debe ser producida por el organismo en el mismo lapso. El proceso de eritropoyesis en el ser humano demora entre 5 y 6 das, y ocurre en la mdula sea del esternn, de los huesos largos y de las costillas. Revista de Divulgacin Cientfica y Tecnolgica de la Asociacin Ciencia Hoy

Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica Dr. Antonio Ruibal Len,1 Dr. Luis M. Fernndez Machn2 y Dra. Vernica M. Gonzlez Garca3 Resumen Se realiz una revisin bibliogrfica sobre el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica, se definieron conceptos esenciales para la comprensin de este sndrome. Se describieron de forma precisa y resumida, la fisiopatologa actualizada que comprende el papel de los mediadores, la importancia del endotelio, los leucocitos y los radicales libres. Se expuso la hiptesis actual en la gnesis del sndrome as como la vigilancia y el seguimiento de estos pacientes afectados. Palabras clave: Respuesta inflamatoria sistmica, mediadores de la inflamacin, cuidados intensivos. Las primeras descripciones de la inflamacin se remontan a 3500 aos, halladas en los papiros de Erbers. En el primer siglo de nuestra era, el mdico romano Cornelius Celsus escribe su clsico trabajo en el que define y resume la inflamacin en 4 puntos bsicos: dolor, calor, rubor y tumor. John Hunter (1728-1793) es el primero en definir la inflamacin como una respuesta del husped al dao, ms que como una enfermedad. Wirchow, en 1858, le agrega a la descripcin de Celsus la impotencia funcional a la vez que hace notables aportes en el conocimiento de la patologa celular. Metchni Kocf (1845-1916) describe la fagocitosis y Luis Pasteur (1822-1895), Paul Erlich (1845-1915) conjuntamente con Robert Koch (1843-1910) relacionan la inflamacin con microorganismos infectantes e identifican factores humorales (anticuerpos). Adems involucran la inmunidad y desarrollan tcnicas de vacunacin. Por la valiosa contribucin que significaron para la Medicina estos trabajos, a Metchnikoff Koch y Erlich les fue conferido el Premio Nobel. Henry Dale (1875-1968) desarrolla la teora de los mediadores endgenos en la inflamacin e identifica al primero (la histamina) de lo que sera una larga lista de la cual nos ocuparemos en este captulo. El conocimiento de la interaccin de estos mediadores es fundamental para comprender la inflamacin como una respuesta defensiva del organismo ante cualquier dao. Lamentablemente, en ocasiones esta respuesta es desmesurada y descontrolada, ocasiona ms dao que beneficio. El futuro teraputico va dirigido a la modulacin de la respuesta inflamatoria ms que a la supresin. Definiciones y conceptos Bacteriemia Se refiere a la presencia de bacterias en la sangre, confirmada con cultivos. Septicemia Implica bacteriemia, con manifestaciones clnicas significativas. Este trmino ambiguo se usa cada vez con menor frecuencia. Sepsis Evidencia de infeccin con respuesta sistmica. Sndrome sptico Evidencia clnica de infeccin con una respuesta lo suficientemente adversa para producir dao orgnico.

Shock sptico Sndrome sptico con hipotensin sistlica documentada menor de 90 mmHg o disminucin de la tensin arterial media por debajo de 40 mmHg. Shock sptico refractario Shock sptico por ms de 1 h que no responde a la fluidoterapia ni al tratamiento farmacolgico. Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS) Respuesta inflamatoria que trae por consecuencia una liberacin descontrolada de mediadores, que pueden causar dao hstico, insuficiencia mltiple de rganos (IMO) y que se acompaa de gran mortalidad (30 %). A diferencia del sndrome sptico, puede ser causada por una infeccin u otro tipo de lesin (quemaduras, traumas, pancreatitis, shock). Puede ser identificado por la presencia de al menos 2 de las siguientes manifestaciones:1-3 1. 2. 3. 4. Temperatura corporal mayor que 38 C o menor que 36 C. Frecuencia cardaca mayor que 90/min. Frecuencia respiratoria mayor que 20/min o PaCO2 mayor que 32 mmHg. Cuenta global de leucocitos mayor que 12,0 x103/L o menor que 4,0 x103/L o la presencia de ms 0,10 neutrfilos inmaduros.

Mediadores Son sustancias qumicas inducidas localmente ante la accin de estmulos inflamatorios. Se derivan de la accin de estos estmulos sobre el plasma y las clulas y son los responsables de los cambios vasculares de la inflamacin. Clasificacin de los mediadores

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina. Proteasas plasmticas Sistema de cininas (bradicinina , calicrena). Sistema de complemento (C3a, C5a, C5b, C9). Sistema fibrinoltico de la coagulacin (fibrinopptidos, productos de degradacin de la fibrina).

Metabolitos del cido araquidnico (AA). Va ciclooxigenasa (endoperxidos, prostaglandinas (pG5), tromboxano (Tx). Va lipooxgena. Leucotrienos (LTs), cido hidropenoxieicosatetralnoico (HPETE) y cido hidroxieicosaletralnoico (HETE). Radicales libres de oxgeno (RL). Constituyentes liposmicos (proteasa)

Citoquina. Factores de crecimiento.

Agrupando los mediadores en celulares y plasmticos se pueden clasificar en: Celulares Plasmticos

Preformados Histamina Serotonina Enzimas lisosomales

. Sistema del complemento . Sistema de cininas . Sistema de la coagulacin . Fibrinolisis

Nueva Sntesis PG5 LTs

Factor de agregacin plaquetaria (FAP) Citoquinas Radicales libres de oxgeno Factor de crecimiento

Papel de las citoquinas en el SIRS Son antgenos solubles, no especficos, generados por monocitos, linfocitos u otros tipos celulares, que actan como mediadores de la respuesta inflamatoria. Bajo condiciones normales, mnimas cantidades de una citoquina, son suficientes para mediar la respuesta inflamatoria.4,5 Entre las citoquinas ms importantes por sus repercusiones en la inflamacin estn el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleuquina - 1(IL-1) y la interleuquina- 6 (IL-6). Las citoquinas actan dentro de la compleja red de mediadores e interactan con el sistema neuroendocrino.6,7Cuando esto se hace de forma desordenada se establece el SIRS expresado fisiopatolgicamente en la disminucin del tono vascular, agregacin plaquetaria, accin procoagulante, generacin de radicales libres de oxgeno y se manifiesta clnicamente como hipotensin, taquicardia, fiebre, coagulacin intravascular diseminada y anormalidades electolticas.8-10 Las citoquinas conjuntamente con otros mediadores disrregulados pueden provocar una evolucin desfavorable en el paciente (fig. 1). Papel del cido araquidnico (AA) en el SIRS Los derivados del AA intervienen en diversos procesos biolgicos y patolgicos entre ellos la inflamacin. El AA no existe libre en las clulas, est esterificado en los fosfolpidos de membrana. Cuando se activan las lipasas celulares a consecuencia de una lesin o por otros mediadores (C5a ), el AA es liberado de los fosfolpidos de membrana y es utilizado por la clula a travs de las vas de la: lipooxigenasa y ciclooxigenasa que dan por resultado la formacin de hormonas locales de accin corta que se forman rpidamente, ejercen su efecto localmente y se degradan espontneamente o por la accin de enzimas locales.11 (fig. 2 ).

Fig. 2. Metabolitos del AA en la inflamacin. Tomado de: Patologa estructural y funcional. Robbins CK. 4ta. ed. interamericana; 1990 . El papel de estos metabolitos del AA es fundamental en el SIRS, toda vez que son los responsables de la agregacin plaquetaria y del aumento de la permeabilidad vascular y otras alteraciones que de forma resumida se expresan a continuacin: Acciones de los metabolitos del AA en la inflamacin

Accin Vasoconstriccin

Metabolitos TxA2 HPETE Endoperxidos Leucotrienos C4 ,D4 ,E4 PG12 , PGE1 ,PGE2 ,PGD2 LTs, C4 , D4 , E4 LTB4 , HHT, HPETE, HETE, D4 , E4

Vasodilatacin Aumento de la permeabilidad vascular Quimiotaxis Papel del endotelio en el SIRS

Desde la descripcin hecha por Harvey, de la vasculatura como un conducto pasivo encargado de hacer llegar la sangre a los rganos vitales, hasta nuestros das, la concepcin sobre el endotelio ha sufrido modificaciones tan cruciales que hoy representa un rgano complejo que sintetiza una variedad de mediadores que al interactuar con otros elementos celulares constituye un pilar del SIRS. La superficie total de este rgano se estima que equivale a 8 canchas de tenis y su peso aproximado entre 1 - 1,5 kg. El endotelio contribuye al metabolismo de sustancias vasoactivas como la bradiquinina, mediadores inflamatorios como el factor de activacin plaquetaria (FAP), factores hemostticos como la trombina.12 Libera sustancias vasoconstrictoras como el tromboxano, endotelinas y aniones superxido, as como sustancias vasodilatadoras como la prostaciclina y el xido ntrico. Libera sustancias procoagulantes y anticoagulantes. Efectos beneficiosos y adversos del xido ntrico en la sepsis y el shock sptico Efectos beneficiosos Citotoxicidad Contra microorganismos Mantenimiento del flujo esplnico Contrarrestar vasoconstrictores Preservar hepatocito Preservar enterocito Factor antiagregante plaquetario Impedir la activacin leucocitaria Efectos adversos Vasodilatacin excesiva hipotensin Depresin miocrdica Lesin endotelial Dao hstico difuso Bloqueo de la cadena respiratoria Alteraciones en el ADN de clulas Fallo multiorgnico

Tomado de: Torrabadella P. xido ntrico, mediador ambivalente en la sepsis grave y el shock sptico. Por la variedad de sus funciones se comprender fcilmente la importancia de este rgano en la regulacin de la microcirculacin. Sin lugar a duda, entre todas las sustancias que el endotelio produce y libera es el xido ntrico (ON) el que ha despertado mayor inters en la ltima dcada, tanto es as que en 1992 fue denominada " Molcula del Ao". Su estructura es simple y su funcin es compleja, implicada en los mecanismos de defensa del organismo, la neurotrasmisin y la regulacin del sistema cardiovascular, mantienen en condiciones fisiolgicas un tono vasodilatador en el sistema vascular.13 Es sintetizado a partir de la L-Arginina por la accin de la xido ntrico sintasa. En el SIRS, varias citoquinas, endotoxinas (sepsis) como el TNF, la IL-1 y el interfern gamma incrementan la accin de la xido ntrico sintetasa, aumenta la produccin de ON, lo que explicara la vasodilatacin tan difcil de revertir an con altas dosis de aminas vasoconstrictoras. El ON tiene 2 formas: la reducida y la oxidada. Su accin sobre el organismo es diferente. La forma reducida (ON-) es muy lesiva, la forma oxidada (ON+) se considera protectora. Formas de xido ntrico Forma reducida ON- (xido ntrico) lesiva. Forma oxidada ON+ (in nitrosonium) protectora.

La forma reducida reacciona con el radical anin superxido. (O2-) y forma el radical txico peroxinitrilo (ONOO-) Tomado de: Torrabadella P. xido ntrico, mediador ambivalente en la sepsis grave y el shock sptico. Papel de la adhesin molecular en el SIRS Entre las diversas funciones del endotelio ha llamado la atencin su capacidad para la activacin leucocitaria e interactuar con estas clulas. Las endotoxinas, citoquinas (TNF,IL-1) ejercen una poderosa influencia en la adhesin molecular. La relacin entre las clulas de la inflamacin se demuestra por el hecho de que TNF slo puede inducir la degranulacin de neutrfilo slo si la adhesin molecular est presente y lo hace de 3 formas: 1. 2. 3. Varias inmunoglobulinas que inducen el antgeno del receptor especfico de los linfocitos T y B y la molcula 1 de adhesin intercelular (ICAM-1). Las selectinas que interactan con neutrfilos y linfocitos como la molcula 1 de adhesin leucocito-clula endotelial (ELAM-1) que es inducida por la IL-1, 3 a 8 h despus de la inyeccin de endotoxina. Las integrinas que interfieren con la activacin leucocitaria, plaquetaria, y la migracin clular.

Papel de los leucocitos polimorfonuclear (PMN)en el SIRS Ante la presencia de endotoxina en la circulacin, se produce un dramtico descenso de PMN circulantes, probablemente por la activacin y emigracin fuera del lecho vascular. Los PMN pueden ser activados por:

Endotoxinas. Productos derivados de macrfago. Va alternativa del complemento que inicia la formacin de agregados y aumenta la adhesividad del endotelio microvascular.

Las selectinas desempean un papel importante en la localizacin inicial de los PMN hacia el tejido inflamado. Las integrinas coordinan la unin de las clulas a protenas extracelulares con la resultante alteracin en el citoesqueleto, esto hace que el PMN cambie su forma, motilidad y respuesta fagoctica. El PMN es parte importante de la red de los mediadores y elementos celulares del SIRS interactuando con ellos. Papel de los radiacales libres (RL) en el SIRS Un RL es definido como cualquier elemento capaz de tener existencia independiente con uno o ms electrones impares. La reactividad qumica de un RL depende de su estructura. El ms reactivo es el radical hidroxilo (OH). El dao ocasionado por la capacidad de los RL para destruir los lpidos de la membrana celular se llama peroxidacin lipdica,14 como consecuencia de ello se puede liberar el cido araquidnico y sus metabolitos ocasionar efectos deletreos como parte del SIRS. Hiptesis actual La complejidad de las causas que llevan al SIRS ha sugerido la hiptesis de una reaccin a un segundo golpe que produce una respuesta diferente al primer golpe o dao.15,16 Primer golpe: La agresin inicial. Segundo golpe: La perpetuacin por los mediadores derivados de la lesin inicial y su prolongacin puede llevarlo al golpe sostenido (fig. 3). Vigilancia y seguimiento

Los pacientes con SIRS requieren ingreso en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) por la frecuencia que evolucionan hacia IMO y su elevada mortalidad para un estrecho monitoreo que de forma resumida consiste:17

Monitoreo del gasto cardaco. Monitoreo de la oxihemoglobina de la sangre venosa mezclada. Hemogasometras frecuentes. Determinacin de la concentracin de lactato en sangre. Monitoreo de las funciones hpaticas, cerebral y renal. Tonometra gstrica. Este es uno de los ms recientes sistemas de monitoreo introducidos en la UCI para la deteccin precoz de la hipoperfusin regional.

Tratamiento Mucho se ha avanzado en la fisiopatologa del SIRS no as en los resultados teraputicos. Hoy se sabe que la respuesta inflamatoria no se puede bloquear, pues se negara el concepto establecido hace 200 aos por Hunter que la inflamacin es una respuesta defensiva y que el conocimiento actual ha confirmado. Los esfuerzos teraputicos, eficaces, que ya no sern frutos de este siglo van encaminados a modular la respuesta inflamatoria para evitar la liberacin desordenada de mediadores que convierten su efecto defensivo en deletreo. La esperanza cifrada en diferentes anticuerpos monoclonales para el tratamiento del SIRS no ha logrado satisfacer las expectativas.18,19 Para tener una idea de la complejidad del SIRS debemos tener presente que esta respuesta inflamatoria ante el dao se ha demostrado que se inicia a la 1 o 2 h siguientes al trauma, sin evidencia clnica en sus etapas iniciales, cuando el mdico est apremiado por la inestabilidad del paciente en las primeras horas. De la efectividad con que actuemos en las primeras horas, en el tratamiento del shock hipovolmico, la deteccin y tratamiento precoz de focos spticos, debridamiento de abscesos, soporte nutricional, adecuada poltica de antibiticos y proteccin de los rganos diana depende el xito.