I.

Conceitos gerais: bases tericas e uso clnico

Por que to importante aprender sobre os antimicrobianos? Os antimicrobianos correspondem a uma classe de frmacos que consumida freqentemente em hospitais e na comunidade. Entretanto, so os nicos agentes farmacolgicos que no afetam somente aos pacientes que os utilizam, mas tambm interferem de forma significativa no ambiente hospitalar por alterao da ecologia microbiana. O conhecimento dos princpios gerais que norteiam o uso de antimicrobianos, assim como das propriedades e caractersticas bsicas dos antimicrobianos disponveis, so essenciais para uma escolha teraputica adequada. Quais so os principais problemas relacionados qualidade do uso clnico dos antimicrobianos? Existem muitos problemas. Conhea alguns:

diversos estudos tm demonstrado que aproximadamente 50% das prescries mdicas de antimicrobianos so feitas de forma inadequada; o uso excessivo destes frmacos no apenas est associado emergncia e seleo de cepas de bactrias resistentes, mas tambm a eventos adversos, elevao dos custos e da morbi-mortalidade.

O uso racional de antimicrobianos uma das metas definidas pela Organizao Mundial da Sade (OMS) para o sculo XXI.

I. Conceitos gerais: bases tericas e uso clnico

Na prtica clnica o uso de antimicrobianos tem duas finalidades:

profiltica; teraputica.

Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos so: 1. As caractersticas do paciente como: idade, funo renal e heptica, estado imunolgico, localizao do processo infeccioso, terapia prvia com antimicrobianos, gravidez/lactao e sensibilidade do paciente; 2. Os agentes etiolgicos que envolvem a anlise do antibiograma e os provveis mecanismos de resistncia; 3. As propriedades dos antimicrobianos como a farmacocintica e a farmacodinmica, mecanismo de ao, sinergismo ou antagonismo, toxicidade, interao medicamentosa e custos.

Importante: Todo profissional de sade, particularmente os mdicos, deve estar consciente da importncia da utilizao adequada de antimicrobianos.

II. Propriedades farmacolgicas dos antimicrobianos (farmacocintica e farmacodinmica)

Para que o antimicrobiano exera sua atividade, primeiramente dever atingir concentrao ideal no local da infeco, ser capaz de atravessar, de forma passiva ou ativa, a parede celular, apresentar afinidade pelo stio de ligao no interior da bactria e permanecer tempo suficiente para exercer seu efeito inibitrio (Figura 1).

II. Propriedades farmacolgicas dos antimicrobianos (farmacocintica e farmacodinmica)

Farmacocintica

O que ? A farmacocintica estuda a atuao do antimicrobiano no interior do organismo a partir dos parmetros de velocidade de absoro, distribuio e eliminao da droga e de seus metablitos. Atravs dos conhecimentos de farmacocintica e das caractersticas do microrganismo frente ao antimicrobiano, possvel adequar posologia, via de administrao e intervalo entre cada dose, visando melhorar o resultado teraputico e, ao mesmo tempo, reduzir a probabilidade de desenvolver efeitos txicos potenciais. Concentrao srica Aps a administrao de dose padronizada de um antimicrobiano, sua concentrao plasmtica aumenta rapidamente, at atingir a concentrao srica mxima; depois disso, na medida em

que se distribui entre os tecidos e eliminado ou metabolizado, sua concentrao no sangue vai diminuindo progressivamente at se tornar nula. A concentrao do antimicrobiano detectada no sangue antes da administrao da dose seguinte (respeitando o intervalo padronizado) corresponde concentrao srica mnima. Representao grfica A representao grfica da relao concentrao srica do frmaco com o tempo (horas) dada pela curva de concentrao srica-tempo de antimicrobiano (Figura 2).

II. Propriedades farmacolgicas dos antimicrobianos (farmacocintica e farmacodinmica)

importante saber que:

aps alcanarem a corrente sangunea, os antimicrobianos estabelecem ligaes proticas em proporo varivel (ndice de ligao protica), mas sabe-se que s a frao livre do antimicrobiano dotada de atividade anti-bacteriana;

a ligao dos antimicrobianos com as protenas plasmticas exerce influncia sobre vrias outras caractersticas farmacocinticas, como sua difuso nos tecidos e lquidos orgnicos, a rapidez com que ultrapassa as membranas celulares, a intensidade de seu efeito antimicrobiano e sua velocidade de eliminao.

Outro conceito importante a meia-vida do antimicrobiano, que corresponde ao tempo necessrio para que a concentrao srica mxima, alcanada com a administrao de uma dose padro, se reduza metade. Este ndice independe da intensidade ou pico da concentrao srica mxima e determinado pelo grau de excreo ou metabolizao e pela rapidez de difuso tecidual do antimicrobiano.

Excreo A eliminao (excreo) das drogas no organismo realizada, principalmente, atravs dos rins e do fgado, embora algumas possam ser eliminadas pelo pulmo, trato gastrintestinal ou pele.

As substncias eliminadas nas fezes so geralmente aquelas ingeridas por via oral e no absorvidas ou metablitos eliminados pela bile e no reabsorvidos. Pode haver eliminao pelo leite, pouco importante como via de eliminao, mas de interesse pela possibilidade de causar efeitos no lactante.

Pequenas quantidades do medicamento podem ser eliminadas pelo suor ou pela saliva.

II. Propriedades farmacolgicas dos antimicrobianos (farmacocintica e farmacodinmica)

Farmacodinmica

Conceito A farmacodinmica relaciona as concentraes do frmaco com sua atividade antimicrobiana. A sensibilidade dos microrganismos aos antimicrobianos representada pela concentrao inibitria mnima (CIM ou MIC) de cada microrganismo para cada antimicrobiano, que corresponde menor concentrao do antimicrobiano capaz de inibir o desenvolvimento visvel do microrganismo. Classificao A partir dos estudos farmacodinmicos os antimicrobianos podem ser classificados em:

tempo-dependentes; concentrao-dependentes.

Antimicrobianos tempo-dependentes: So aqueles que tm sua ao regida pelo tempo de exposio das bactrias s suas concentraes sricas e teciduais. A ao destes antimicrobianos independe dos nveis sricos que atingem, mas dependem do tempo que permanecem acima da concentrao inibitria mnima para esse microrganismo.

Importante: Na prtica, quando utilizamos um antimicrobiano tempo-dependente devemos procurar maximizar a durao da exposio do patgeno ao frmaco.
Neste grupo encontram-se:

vancomicina; antimicrobianos -lactmicos;

Ateno: Os antimicrobianos -lactmicos apresentam melhor atividade quando suas concentraes permanecem, constantemente, acima da CIM dos microrganismos.

II. Propriedades farmacolgicas dos antimicrobianos (farmacocintica e farmacodinmica)

Exemplo de maximizao de exposio O aumento do tempo de infuso destes frmacos, associados ou no a doses mais elevadas, particularmente em infeces causadas por bactrias com CIMs mais elevadas, como Pseudomona aeruginosa e Acinetobacter baumannii. Antimicrobianos concentrao ou dose-dependentes Por outro lado, os antimicrobianos concentrao ou dose-dependentes (aminoglicosdeos e fluoroquinolonas) so aqueles que exibem propriedades de destruio de bactrias em funo da concentrao, isto :

Quanto maior a concentrao da droga, mais rpida a erradicao do patgeno.

Parmetro indicador No caso das drogas dependentes da concentrao, o melhor parmetro indicador o pico de concentrao da droga em relao CIM, ou o ndice da rea abaixo da curva (AAC ou AUC) dividido pela CIM (Figura 2). Efeito ps-antimicrobiano O efeito ps-antimicrobiano reflete a manuteno da supresso de crescimento bacteriano mesmo quando as concentraes sricas do frmaco j so inferiores CIM.

Exemplo: microrganismos gram-negativos expostos aos aminoglicosdeos. Esta uma razo a mais para o uso desses antimicrobianos em dose nica. Lembre-se: A maioria dos -lactmicos no apresenta efeito ps-antimicrobiano. O intervalo de administrao ser dependente da meia-vida de cada droga.
Resistncia bacteriana Diversos fatores contribuem para o desenvolvimento da resistncia bacteriana aos antimicrobianos.

Um dos fatores de risco mais importante a exposio repetida a concentraes de antimicrobianos abaixo do adequado!!!
Por que isso ocorre? Concentraes subletais de um antimicrobiano exercem presso seletiva sobre a populao de bactrias, sem erradic-las. Assim, cepas mutantes que possuem certo grau de resistncia droga so favorecidas e tendem a dominar a populao.

III. Antimicrobianos - principais grupos disponveis para uso clnico

Em relao aos agentes antimicrobianos, este tpico se prope a discutir:

conceito e classificao, mecanismos de ao, mecanismos de resistncia, propriedades famacolgicas, indicaes clnicas e efeitos colaterais.
Isso tudo para garantir o manuseio racional e efetivo!!

A qualquer momento durante este mdulo, voc pode trazer as reflexes sobre sua prtica profissional e discut-las com seus tutores do curso, que certamente estaro bastante dispostos a compartilhar!! Aproveite esta oportunidade para trocar idias com profissionais de outras cidades e estados!!!

III. Antimicrobianos - principais grupos disponveis para uso clnico

1. -Lactmicos Conceito e classificao

O grupo de antimicrobianos classificados como -lactmicos possui em comum no seu ncleo estrutural o anel -lactmico, o qual confere atividade bactericida.

Conforme a caracterstica da cadeia lateral definem-se seu espectro de ao e suas propriedades farmacolgicas.

Pertencem a este grupo:

penicilinas cefalosporinas carbapenens monobactans

Os mecanismos de ao e de resistncia so comuns a todos! Algumas particularidades como farmacocintica, uso clnico e efeitos colaterais de cada classe, sero descritas separadamente. Mecanismo de ao dos -lactmicos

O mecanismo de ao dos antimicrobianos -lactmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a sntese do peptideoglicano (responsvel pela integridade da parede bacteriana).

Para que isto ocorra: 1. devem penetrar na bactria atravs das porinas presentes na membrana externa da parede celular bacteriana; 2. 3. no devem ser destrudos pelas -lactamases produzidas pelas bactrias; devem ligar-se e inibir as protenas ligadoras de penicilina (PLP) responsveis pelo passo final da sntese da parede bacteriana.

Importante:

Veja no item IV - Mecanismos de ao uma animao com a ao desse antimicrobiano.

1. -Lactmicos Mecanismo de resistncia aos -lactmicos So descritas trs formas principas pelas quais as bactrias apresentam resistncia aos antimicrobianos lactmicos: A. Produo de lactamases: o meio mais eficiente e comum das bactrias se tornarem resistentes aos antimicrobianos lactmicos; B. Modificaes estruturais das protenas ligadoras de penicilina (PLP) codificadas pelo gene mecA; C. Diminuio da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano atravs de mutaes e modificaes nas porinas, protenas que permitem a entrada de nutrientes e outros elementos para o interior da clula.