Caractersticas clnicas e histolgicas del endometrio en el Sndrome de Lynch

Rosa Guarch Hospital Virgen del Camino (CH Navarra)

Congreso Nacional de la SEAP Cadiz, Mayo de 2013

Sndrome de Lynch

Generalidades Datos clnicos y morfolgicos del carcinoma endometrial en el Sindrome de lynch Implicaciones para test gentico

Sndrome de Lynch

(Carcinoma colorrectal hereditario no asociado a poliposis) (HNPCC) Es un sndrome de subceptibilidad genticamente determinada a diferentes tipos de tumores siendo frecuente el carcinoma colorrectal (CCR) y el carcinoma endometrial (CE)

Sndrome de Lynch

Herencia dominante, alta penetrancia Ms frecuentes: cncer colorrectal y endometrial Otros cnceres frecuentes: gstrico y ovrico Infrecuentes: intestino delgado, pancreas, ureter, pelvis renal, tracto biliar, tumores cerebrales

Sndrome de Lynch
(Bases genticas)

Mutacin en uno y raramente ms de uno de los genes reparadores de errores de replicacin del DNA (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2)

Sndrome de Lynch
(Mutacin de genes MMR)

MSH2 ~ 60%

MSH6 (rare) PMS2 (rare) PMS1 (rare) MLH1~ 30%

Carcinoma endometrial en mujeres con Sndrome de Lynch

Sndrome de Lynch

El conocer que pacientes con carcinoma endometrial (CE) tienen Sindrome de Lynch (LS) permite el control para la prevencion de otros tumores asociados al sindrome de Lynch, particularmente el carcinoma de colon(CCR). Beneficiando al propio paciente y a su familia

Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

Los datos clinicopatolgicos son escasos y difciles de evaluar Es el tumor ms frecuente que ocurre en mujeres con Sndrome de lynch portadoras de mutacin La mayora de los autores coinciden que el CE ocurre dos dcadas antes que el carcinoma endometrial espordico La mayora corresponden al tipo endometrioide Frecuentemente se pueden presentar en el segmento inferior uterino Puede presentarse de forma sncrona a carcinoma de ovario

Sndrome de Lynch

Prevalencia de la mutacin germinal de genes reparadores del DNA en la poblacin general: 1:2000-1:600
de la Chapelle A, Fam.Cancer 2005; 4:233

Sndrome de Lynch (HNPCC) Carcinoma Endometrial

Mutaciones de la lnea germinal MMR

Mutaciones entre pacientes no seleccionados con CE: 1.8% - 2.3% (Hampel H y cols. Cancer Res 2006)( Ollikainen M y cols J Clin Oncol
2005)

En pacientes menores de 50 aos la incidencia se incrementa hasta el 9% (Lu KH y cols J Clin Oncol 2007)

Riesgo de Cancer en Sindrome de Lynch

100 80 % con 60 cancer 40 20 0 0 20 40 60 80
ASCO

Colorectal 78%

Endometrial 43% Gastrico 19% Biliary tract 18% Ovario 9%

Edad (aos)
Aarnio M et al. Int J Cancer 64:430, 1995

Riesgo de desarrollo de cncer en familias con mutacin identificada en genes reparadores del DNA
Vasen, H F A et al. J Med Genet 2007;44:353-362

Cncer colorrectal (varones): 2875% Cncer colorrectal (mujeres): 2452% Cncer endometrial: 2771% [2.3%] Cncer ovrico: 3.6 13% [ 1.8%] Cncer gstrico: 213% Cncer del tracto urinario : 112% Tumores cerebrales: 14% Cncer tracto biliar: 2% Cncer de Intestino delgado : 47%

Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

Las mujeres que desarrollan CE y CCR, en el 51% de los casos el debut es el CE, antecediendo en 11 aos al CCR. Constituyendo este cncer ginecolgico la primera manifestacin o cncer CENTINELA de esta enfermedad (Lu KH, y cols. Fam Cancer 2005).

Sndrome de Lynch

Las mujeres con CE asociado al SL tienen un riesgo de desarrollar una segunda neoplasia del 25% en 10 aos y de un 50% a los 15 aos del diagnstico inicial de CE
(Lynch HT,y cols. Cancer 1977 )

Sindrome de Lynch: endometrial versus colon cancer

Endometrial CA (EMC) (Sindrome de Lynch)

CA Colorectal

Edad de presentacion Mutaciones DNA MMR Historia familiar

45-55 aos

35-45 aos

hMSH6>hMSH2>hMLH1 hMLH1= hMSH2> hMSH6 30% 80%

Ca.Endometrial en S. de Lynch versus Ca. Endometrial Espordico

CE en SL

CE Espordico

Edad de presentacion

45-55 aos

65 aos

Indice de masa corporal Comportamiento clnico

Bajo

Alto

Probablemente agresivo

Baseline

Frecuencia de mutaciones en genes MMR-DNA en carcinoma endometrial asociado a S. de lynch

Hampel H y cols.Cancer Research 2006 543 CE no seleccionados. MSI:118 (21,77%). 9 defecto mutacional germinal (1,8%) MLH1 27% (1) MSH2 40% (3) MSH6 71% (5) Lu KH y cols . J Clin Oncol 2007 100 CE mujeres menores de 50 aos. 9 defecto mutacional germinal (9%) MSH1 10% (1) MSH2 70% (7) MSH6 10% (1) Carcangiu ML y cols. Int J Surg Pathol 2010 23 CE con defecto mutacional germinal MSH1 (7/23) MSH 2 (15/23) MSH1 y MSH2 (1/23)

Riesgo de Carcinoma de Endometrio S de Lynch

Hendriks y cols 2006

MMR Gen MLH1 MSH2 MSH6

Riesgo acumulativo de Carcinoma de Endometrio (70 aos) 27% 40% 71%

Edad media de diagnstico de Carcinoma de Endometrio 48 aos 49 aos 54 aos

Poblacin general: 2.3%

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch

(Van den Bos 2004, Garg K 2009, Carcangiu ML 2010)

Endometrioide Mucinoso No endometrioide (clulas claras, seroso) Tumor Mulleriano Mixto Maligno (componente epitelial endometrioide de bajo grado) Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado (transicin abrupta) Carcinoma indiferenciado puro

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma Endometrioide

MHL1

MSH2

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma Mucinoso

MSH2

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma de clulas claras

MSH2

MSH6

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma diferenciado/Ca. desdiferenciado

EMA

MSH2

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma Indiferenciado

MLH1

Tipos histolgicos de CE en S de Lynch Carcinoma Seroso

MSH6

Tipo endometrioide de CE en S de Lynch

Van den Bos M y cols. Am J Surg Pathol (2004).6 pacientes con S de Lynch Boks DE y cols (2002). Int J Cancer. 50 paciente con S de Lynch Broaddus RR y cols .Cancer (2006). 40 pacientes con S de lynch

MLH1

Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

HISTOLOGY AND GENE MUTATION IN LYNCH SYNDROMERELATED ENDOMETRIAL CANCERS
HISTOLOGIC TYPE MLH1 MSH2 MLH1 MSH2 1 (7.6%) TOTAL(%)

ENDO-METRIOID

5 (38.4%)

7 (53.8%)

13

NON-ENDOME-TRIOID

2 (20%)

8 (80%)

10

TOTAL

15

23

: INCLUDING 6 CASES WITH COMBINED NEEC AND ECC HISTOLOGY

Carcangiu ML, Radice P, Casalini P et al. Int J Surg Pathol. 2010

Carcinoma mixto: endometrioide y clulas claras

Sndrome de Lynch (HNPCC) Carcinoma Endometrial

COMPARISON OF THE FREQUENCY OF HISTOLOGIC TYPES AND FIGO GRADES OF ENDOMETRIAL CANCERS IN LYNCH SYNDROME PATIENTS AND CONTROLS
LYNCH SYNDROME-RELATED EC (23) ENDOMETRIOID FIGO GRADE I FIGO GRADE II FIGO GRADE III NON -ENDOMETRIOID CLEAR CELL SEROUS MMMT NEUROENDOCRINE
EC:endometrial cancer 1 : P<0.0001 by Fishers exact test 2 : P= 0.0368 by Chi-square test

CONTROLS (46) 44 (95.6%)1 20 (45.4%)2 19 (43.1%)2 5 (11.3%)2 2 (4.3%)1 0 1 0 1

13 (56.5%)1 3 (23.0%)2 4 (30.7%)2 6 (46.1%)2 10 (43.4%)1 5 (50.0%) 2 (20.0%) 2 (20.0%) 1(10.0%)

Carcangiu ML, et al. Int J Surg Pathol. 2010

Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

(Boks y cols 2002, Van den Bos M y cols 2004, Broaddus y cols 2006, Walsh MD y cols 2008, Carcangiu ML y cols, 2010, Palacios J y cols 2010,Soslow R 2011 Shih KK y cols 2011)

La frecuencia de CE de tipo no endometrioide (puro o mixto) es alta entre tumores uterinos en S. de Lynch, comparado con los casos de CE espordico. Destacando este tipo en un grupo de edad donde este tipo es raro

Existen discrepancias respecto a los rasgos anatomopatolgicos pronsticos de los CE asociados con S. de Lynch en relacin a su contrapartida espordica (grado histolgico, invasion linfovascular y estado avanzado

Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

Topografa: segmento uterino inferior 3-6% de CE

10 (29%) de las 35 mujeres con CE localizados en segmento uterino inferior tenan Lynch syndrome
(Westin, S. N. et al. Journal of Clinical Oncology, 26, 2008:5965-5971Carcinoma of the Lower Uterine Segment: A Newly Described Association With Lynch Syndrome)

S de lynch Endometrioide No endometrioide

Espordico

6 (60.0%) 4 (40.0%)

21(84.0%) 4 (16.0%)

Sndrome de Lynch
Carcinoma Sncrono de Endometrio y Ovario

Carcinoma sncrono de ovario y endometrio se da en el 10% de mujeres con cncer de ovario y en el 5% de mujeres con carcinoma de endometrio 7% de 59 pacientes, S de Lynch (clnicos y moleculares) (Mutacin germinal en MLH1 o MSH2)
(Soliman PT y cols. J Clin Oncol 2005)

3,3% de 45 pacientes, MSI (Shannon C

2003)

y cols .Clin Cancer Res

Sndrome de Lynch
Mujer de 42 aos con Carcinoma Sncrono de Endometrio (endometrioide) y Ovario (clulas claras). Leiomiomatosis Peritoneal Diseminada. Carcinoma Colorrectal

MSH2

 Carcinoma sncrono endometrio y peritoneal ( Ghezzi F y cols Int J Gynecol Pathol 2013) Carcinoma sncrono endometrio y tubrico
(Palma L y cols Gynecol Oncol 2008)

Diagnstico de Sndrome de Lynch

Demostracin de la mutacin en uno , o ms raramente en ms, de los genes reparadores de los errores de replicacin del DNA (MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)
CCR: MLH1 y MSH2 CE: MSH2 y MSH6

Diagnstico de S de Lynch Mutacion del gen DNA MMR gene - Caro

Tiempo Requiere consentimiento informado

Sospecha de Sndrome de Lynch Carcinoma Endometrial

1/Datos Clnicos Amsterdan I(1990) y II(1999),Bethesda(1996-2002),SGO (2007)? 2/Datos Moleculares y Genticos Inestabilidad de Microsatlites (MSI) Expresin inmunohistoqumica (IHQ) de las proteinas MMRDNA Metilacin del promotor hMLH1 3/Rasgos morfolgicos, incluida la ambigedad morfolgica

Criterios de sospecha para el diagnstico gentico de Lynch o HNPCC

Diagnstico de Sndrome de Lynch

Criterios para seleccionar test gentico Historia familiar y personal -70% fallo Edad joven(<50 aos) -60% fallo Otros mtodos o tcnicas alternativas para seleccionar test gentico

Datos Moleculares y Genticos de S. de Lynch

Mutacin del gen MMR-DNA

MLH1 Hipermetilacin del promotor (hml1)

Errores de replicacin del DNA

MSI

IHQ Proteinas MMR-DNA

DNA MMR fallo Puede dar lugar a inestabilidad de microsatelites (MSI)

Normal

Microsatellite instability

Addition of nucleotide repeats

Inestabilidad de microsatlites (MSI)

MSI:CCR(100%),CE (70%) Insuficientemente sensible en CE de SL -MSH6( MSI-S) Insufficientemente especfico LS EMC 20% of CE espordico son MSI-H Epigenetica versus Inactivation gentica de hMLH1 MLH1

Inmunohistoqumica de las Inmunohistoqumica de las proteinas MMR-DNA en protenas MMR-DNA Carcinoma Endometrial de Carcinoma Endometrial S. de Lynch

Inmunohistoqumica en CE de S de Lynch (Proteinas DNA-MMR(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)

Ausencia de expresin nuclear en 1/3 parte de los CE La mayor parte de los casos por hipermetilacin del promotor de MLH1. El resto por mutacin del gen MLH1,MSH2,MSH6,PMS2 Es un mtodo de screening y no es test Diagnstico de S de Lynch Prdida de expresin completa del epitelio, con un control positivo en el mismo sitio. (estroma, linfocitos y glndulas con ncleo teido inequvocamente)

DNA MMR INMUNOHISTOQUMICA (IHC-MMR)

De Jong AE, et al. Clin Cancer Res, 2004

- Perdida de expresin de culaquiera de los 4 marcadores (4-marker panel): - 91% sensibilidad y 83% especificidad para MSI-H
- hMSH6 mutation

Modica I, et al. Am J Surg Pathol 2007 May;31(5):744-51

Hablando de forma prctica

Prdida de expresin de MSH2 y/o MSH6 indica DNA-MMR mutacion del gen Alto riesgo de Syndrome de Lynch Prdida de expresin de MLH1 y/o PMS2 puede indicar DNA-MMR mutacion del gen Bajo riesgo de Syndrome de Lynch

IHC MMR DNA

Patrones de expresin

-Prdida de MLH1 y PMS2

-MSH2 y MSH6 -MSH6 solo -PMS2 solo -Rara prdida de ms de 2 marcadores

Inmunohistoqumica de las protenas MMR-DNA

Carcinoma Endometrial

MHL1

MHL1

NORMAL

Inmunohistoqumica de las protenas MMR-DNA

Carcinoma Endometrial

MSH2

MSH2

PATOLGICO

Criterios alternativos de S. de Lynch

Datos Morfolgicos
( Van den Bos 2004, Garg K ,2009, Carcangiu ML 2010)

Infiltrado inflamatorio linfocitario peritumoral e intratumoral Heterogeneidad tumoral Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado Todos los tipos histolgicos (endometrioide, clulas claras, seroso y TMMM )

Infiltrado inflamatorio peritumoral

Datos morfolgicos

Infiltrado inflamatorio intratumoral

Datos morfolgicos

Heterogeneidad tumoral
Datos morfolgicos

Vimentina

MSH6

Carcinoma diferenciado/carcinoma desdiferenciado

Datos morfolgicos

Carcinoma indiferenciado
Datos morfolgicos

MLH1

Recomendaciones de la SEGO (2010)

Se recomienda a las pacientes afectas sndrome de Lynch un cribado anual con biopsia endometrial, a partir de los 35 aos, valorando la opcin de histerectoma una vez cumplido el deseo gensico.

Propuestas de screening
Boland CR y cols .Gastroenterology 2010

Testar todos los nuevos casos de CE mediante IHQ

Garg y cols. J Clin Pathol 2009

Testar todos los nuevos casos de CE en pacientes menores de

50 aos mediante IHQ y en pacientes mayores de 50 aos con tumores con morfologa sugestiva, localizacion en SIU ,historia familiar, o carcinoma sincrono
Kwon y cols .J Clin Oncol 2011

Testar todos los nuevos casos de CE a cualquier edad con al

menos un familiar de primer orden con un tumor asociado a SL mediante IHQ

Propuesta actual

Testar todos los nuevos casos de CE mediante IMS O IHQ, independiente de su edad, historia familiar
Hampel H. J Natl Compr Canc Netw 2010, 8:597-601. Point: justification for Lynch syndrome screening among all patients with newly diagnosed colorrectal cancer Kwon JS y cols . J Clin oncol 2011,29:2247-52.Testing women with endometrial cancer to detect lynch syndrome Resnick K, Straughn JM Jr, Backes F, 114:530536Lynch syndrome screening strategies among newly diagnosed endometrial cancer patients. Obstet Gynecol. 2009; Hampel H y cols. Cancer Prev Res (Phila) 2011,4:1-5.The search for unaffected individuals with lynch Sindrome: do the ends justify the means Vasen HF y cols. Gut. 2013 Feb 21Revises guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (HNPCC): recommendations by a group of European experts

Lesiones preneoplsicas y endometrio normal en SL

De forma anloga a lo observado en el CE asociado al SL,algunos estudios sugieren que adems podran darse cambios moleculares y de la expresin IHQ en el endometrio normal (EN) y preneoplsico (HCA y HCSA), que podran preceder al CE en portadoras del SL

Nieminen y cols 2009 Human Cancer Biology

Nieminen y cols 2009 Human Cancer Biology

IHQ Proteinas MMR-DNA

Endometrio secretor

HC

MSH2 MLH1

ES

MSH2

IHQ Proteinas MMR-DNA

Hiperplasia compleja sin atipia

HC

MLH1

HCSA

Evolucin

MLH1

MSI

MLH1

Conclusiones
La combinacin de historia familiar y personal (tumores asociados al SL, edad) y rasgos del tumor (morfologa,IHQ,MSI,metilacin), constituye una base eficaz para el diagnstico de S de Lynch en mujeres con carcinoma endometrial Los rasgos patolgicos consistentes en localizacin en SIU, linfocitos peritumorales, intratumorales y areas de desdiferenciacin del carcinoma endometrial pueden estar asociados a Sndrome de Lynch y por tanto candidatos a test DNA MMR Una de las propuestas actuales ms ampliamente aceptadas es el screening es proteinas MMR-DNA por IHQ a todo los los CE no seleccionados En mujeres portadoras de SL, en endometrio, lesiones preneoplsicas (HC) e incluso endometrio de caractersticas normales presentan alteraciones inmunohistoqumicas de las proteinas reparadoras del DNA que pudieran ser indicativas de desarrollo carcinogentico.

MUCHAS GRACIOS POR SU ATENCION