Introduccin El acn es una enfermedad multifactorial en donde se involucra la unidad pilosebcea y se manifiesta clnicamente por la aparicin de comedones, ppulas,

pstulas, ndulos, pseudo-quistes y abscesos que pueden dejar como residuo cicatrices, todas ellas conformando un cuadro clnico caracterstico el cual tendr eventualmente resolucin espontnea en plazos variables. Se expresa en reas de la piel ricas en folculos pilosebceos como es la cara y en algunas oportunidades en el tronco (1) En nuestra casustica representa una de las cinco dermatosis atendidas con ms frecuencia tanto en la consulta externa institucional como privada, (2), mientras en el mundo se estima que alrededor del 15% de las consultas son por este motivo.(3). El problema del acn conlleva al paciente, no solo implicaciones de tipo fsico sino tambin psicolgicas y sociales.(4-6).

Etiopatogenia

En el grfico podemos observar en forma esquemtica los factores ms importantes involucrados en la patogenia del acn, (7) arriba vemos  una primera plataforma (factores primarios) conformada por las glndulas sebceas y la anormal queratinizacin folicular, ambas influenciadas por la accin hormonal; abajo una segunda plataforma (factores secundarios) formada por la colonizacin microbiana y la respuesta inmune inflamatoria. Entre ambas  se encuentran factores psicolgicos y genticos  entre otros involucrados. (8)

Andrgenos. Hiper-respuesta del rgano blanco La unidad pilosebcea est influenciada por una serie de mediadores de receptores hormonales y neurotransmisores, especialmente por los andrgenos circulantes, los cuales van a estimular la produccin de sebocitos en el folculo pilo-sebceo incluso de queratinocitos en el canal folicular. Estas hormonas pueden inducir el acn a travs de dos mecanismos. El primero, cuando est aumentada la produccin del eje hipotlamo-hipofisiario estimulando las gnadas y glndulas suprarrenales o por hiperandrogenismo primario de las suprarrenales o de las gnadas o por alteracin del transporte sanguneo hormonal. Todo ello producira una mayor oferta de andrgenos a la unidad pilosebcea y por ende una hiperplasia glandular sebcea. El segundo mecanismo implicado sera cuando la captacin andrognica tisular est aumentada debido a un aumento de la 5 alpha reductasa tipo 1 o de otras isoenzimas expresadas en las glndulas sebceas, la cual transforman los andrgenos tisulares (testosterona) en metabolitos ms potentes como lo es la Dihidrotestosterona (DHT) (8,9).

Cuando los andrgenos circulantes aumentan, se producen sndromes como: el Sndrome SAHA (Seborrea Acn Hirsutismo Alopecia), sndromes virilizantes, Sndrome de Cushing iatrognico secundario a terapias hormonales (10,11).

Algunas mujeres adultas con acn persistente, sobre todo si son resistentes al tratamiento, en general, muestran concentraciones aumentadas de testosterona, tanto total como libre, y en otras pueden presentar altas cifras del andrgeno suprarrenal dehidroepiandrosterona libre y sulfatada. (DHEA-S)(12). No obstante, la mayora de las pacientes presentan niveles de andrgenos circulantes dentro de los lmites normales.

En aquellas mujeres con concentraciones excesivas de andrgenos debe buscarse anomalas hormonales sistmicas como los es el sndrome de ovarios poliqusticos (13,14) o la hiperplasia adrenal congnita (15-17). Recientemente se han publicado algunos reportes de hiperandrogenismo y acantosis nigricans acompaada de obesidad y alta incidencia de ovarios poliqusticos, lo que puede ser detonado por un fenmeno de resistencia perifrica a la insulina (sndrome de HAIR-AN, del ingls hyperandrogenism, insulin resistence y acantosis nigricans). (18) Glndulas sebceas El estmulo andrognico sobre el sebocito, ocasiona un aumento de la replicacin celular y al ser sta una glndula holocrina se produce una mayor produccin de sebo, requisito indispensable para que ocurra el acn. El

problema del acn en este punto no solo es de hipersecrecin; tambin existen cambios en la calidad de sebo y por ende anormalidades lipdicas. Las lipasas bacterianas provenientes del P. acnes intervienen en la formacin de monoglicridos y diglicridos, as como de cidos grasos libres dentro del conducto pilosebceo. (19) Entre ellos cabe destacar una dilucin de los esteroles libres por secrecin aumentada de las glndulas sebceas as como perxido de escualeno aumentado en la composicin lipdica, y niveles bajos de cido linoleico por deficiencia de cidos grasos esenciales en las clulas foliculares epiteliales. (20,22) En las reas con acn, las glndulas sebceas renen ciertas caractersticas especiales, ya que son multiacinares y se vinculan con folculos pilosos relativamente pequeos (figura 1). La composicin Sebcea tanto de superficie como en el ducto pilosebaceo est constituida por diferentes lpidos, entre ellos los glicridos y los cidos grasos (65%), ceras esterificadas (23) y 10% de escualeno. La composicin bioqumica del sebo vara slo cuantitativamente y no cualitativamente; es decir, no hay cambios cualitativos de un individuo a otro, aun entre diferentes razas. Conforme la secrecin de sebo aumenta se reduce el contenido de cido linoleico de las ceras esterificadas en las glndulas sebceas, por lo que se ha postulado que esto podra ser la causa de la hiperqueratosis por retencin del epitelio folicular (15) El efecto de la deficiencia de linoleato en el sebo se refleja en la supresin de la incorporacin del primero en las acilceramidas epiteliales, por lo que el epitelio se hace hiperqueratsico y ms permeable a los cidos grasos. (23)

Las tetraciclinas inhiben el crecimiento bacteriano y actan directamente sobre la produccin de lipasas por las bacterias, lo que inhibe la conversin de los triglicridos en cidos grasos libres (25).

Por otra parte la lgica en lo corceniente a la mayor o menor produccin de sebo estara en el supuesto que la alimentacin pudiera tener una influencia en ella, en ese sentido autores como Diane Thiboutot. (26) plantea la posibilidad que la dieta de alguna forma tenga que ver en la etiopatogenia del acn y analiza un artculo de Cordain y colaboradores quienes especulan que las dietas hipercalricas de los adolescentes en las sociedades occidentales pueden producir una hiperinsulinemia la cual desencadenara una cascada de eventos que influyen en la glndula sebcea y en la queratinizacin folicular. (27)

Disturbios en la queratinizacin folicular Existen evidencias clnicas e histolgicas en que el comedn esta asociado a hiperqueratinizacin folicular. Al producirse retencin de los queratinocitos hiperproliferantes, ocurre la obstruccin del conducto pilosebceo y la consecuente formacin del comedn. Al inicio se presenta el microcomedn,

invisible clnicamente, l esta constituido por corneocitos acumulados en el infrainfundbulo. El aumento continuo de los cornercitos determina la formacin del comedn o punto blanco, ppula pequea con un orificio central imperceptible, el cual puede o no transformarse en comedn abierto o punto negro. Las modificaciones en la calidad de sebo producido, los cambios en la microflora bacteriana, probablemente la incidencia directa de las hormonas sobre el queratinocito del canal folicular y las modificaciones inmunolgicas tambin inciden de una u otra manera para que ocurra la anormal queratinizacin folicular. (28 30)

A nivel molecular se encuentra que en la superficie epitelial hay tonofilamentos, desmosomas, grnulos de queratohialina y melanocitos. El infrainfundbulo y las partes relacionadas del conducto sebceo muestran queratinizacin distinta a la observada en la epidermis, es as como los queratinocitos producidos aqu son delgados y frgiles, dbilmente adheridos y no forman un verdadero estrato crneo. Otro dato importante es que hay menos filamentos y desmosomas que en el acroinfundbulo, adems de que los grnulos de queratohialina son pocos y ms pequeos. Se observan ms grnulos lamelares (cuerpos de Odland) en el acroinfundbulo ; de esta manera los comedones resultan de la hiperqueratosis relacionada con la proliferacin y retencin. Los queratinosomas, la membrana de los queratinocitos, los lpidos epidrmicos y la sustancia de cemento intercelular entre los corneocitos juegan, sin lugar a duda, papeles sustanciales en el proceso acneico. Cientos de cornecitos permanecen firmemente ligados para componer el esqueleto del comedn (31).

En trminos de patognesis se encuentran dos tipos bsicos de lesiones acneicas: comedones y lesiones inflamatorias secundarias, como ppulas y pstulas. A veces, no se sabe con cunta frecuencia se observan pequeas roturas en el epitelio folicular en folculos sebceos aparentemente normales, con las resultantes reas localizadas de mnima inflamacin. Los comedones abiertos son muy comunes y a menudo se ha dicho que son la lesin primaria del acn; sin embargo, rara vez se inflaman, como el comedn cerrado. (32)

Los comedones cerrados, en contraste con los abiertos, se diferencian por su estructura blanda de material queratinoctico y lpidos acumulados en el canal epitelial que forman un saco con una pequea abertura hacia la superficie de la piel. La pared epitelial del comedn cerrado tiene tendencia a romperse, con lo que sale el contenido hacia la dermis y se forma un infiltrado bsicamente neutroflico con la consiguiente supuracin purulenta. (33)

Si la lesin contina inflamndose y provoca mayor rotura epitelial, promueve la llegada de clulas T helper (CD4), neutrfilos y macrfagos

activados, como una reaccin a cuerpo extrao en la dermis. La duda planteada hoy en da es el como se relaciona especficamente con el desarrollo de lesiones inflamatorias, ya que el proceso inflamatorio no reside en las glndulas sebceas o ductos sebceos, sino que es consecuencia de la rotura del epitelio folicular. (34) Bacterias En la porcin profunda del folculo pilosebceo se encuentra el Propionibacterium acnes, germen grampositivo no mvil, con apariencia de difteroide, aunque se dice que son anaerbicos, pudieran catalogarse mejor como aerotolerantes, juegan un papel importante en el acn. En ese magma de sebo y queratina este organismo prolifera y produce lipasas que liberan, a partir de triglicridos, cidos grasos libres que son irritantes para la pared folicular induciendo su queratinizacin y/o inflamacin. (25,35). La poblacin de propionibacterias aumenta en el acn y la reduccin cuantitativa inducida por el tratamiento antibacteriano es paralela a la mejora clnica; sin embargo, en otros estudios se ha demostrado lo contrario.

Inflamacin El cuarto factor fundamental en el que el acn se fundamenta desde el punto de vista etiopatognico es la inflamacin (36). Los mecanismos inflamatorios del acn son: inmunolgicos y no inmunolgicos; es as como tanto la comedognesis como el incremento del sebo estn implicados. Es posible que cuando la glndula sebcea se encuentra ms activa libere sustancias activadoras de la inflamacin o facilite que factores del medio ambiente glandular como la flora bacteriana se activen para iniciar sta. Adems los comedones por si mismos pueden iniciar la inflamacin al atraer clulas inflamatorias (34).

Las propionibacterias producen un pptido de bajo peso molecular que es quimiotctico para leucocitos polimorfonucleares. (33) Esta sustancia se difunde a travs del epitelio queratinizado folicular hacia la dermis para atraer leucocitos polimorfonucleares. Las bacterias P. acnes intrafoliculares son fagocitadas por los neutrfilos con la consiguiente liberacin de una variedad de enzimas hidrolticas hacia el espacio extracelular e intrafolicular, las cuales posiblemente inicien el reblandecimiento de la pared folicular y la rotura epitelial. Los mediadores biolgicamente activos producidos por P. acnes incluyen proteasas, fosfatasas, hialuronidasas y neuroaminidasas. Esta rotura permite que el contenido sea expulsado a la dermis que rodea al folculo, causando inflamacin perifolicular. (37) P. acnes, adems, induce una respuesta inflamatoria, de tipo inmunolgica mediada por productos extracelulares del P. acnes iniciados en el folculo, no explicando el porque el nmero de bacterias encontradas ah no se correlacionan con la severidad del acn. Se

especula que en los pacientes proclives a tener acn estas bacterias estimularan la sobre regulacin de la expresin de citoquinas (34) aunque los cidos grasos libres tambin pueden expresar estas citoquinas sin presencia de bacterias foliculares. Muchas de las drogas utilizadas en el acn apoyan el protagonismo que tiene el leucotriene B4 en el desarrollo de la inflamacin, ste es un mediador inflamatorio sintetizado del cido araquidnico. Esta sntesis puede ser catalizada por la 5 - lipoxigenasa y el lecotriene A4 hidrolasa, aumentado por mediadores inflamatorios incluyendo endotoxinas, fragmentos de complemento, factor de necrosis tumoral alfa e interleuquinas (38). En general se ha comprobado que la presencia de la enzima 5 lipoxigenasa, LTA4 hidrolasa y la deteccin de PPAR alfa (Peroxisoma proliferator activated receptor alfa) en sebocitos humanos da evidencias consistentes que los eicosanoides pueden jugar un rol importante en los procesos inflamatorios de la glndula sebcea e inducen a pensar que los lpidos sebceos desarrollan inflamacin independiente de la presencia de bacterias. Tambin se ha encontrado que los neuropptidos juegan un rol importante en el desarrollo de lesiones inflamatorias. Todo lo anterior sugiere que el sistema inmune de la piel es responsable de producir mediadores que estn involucrados tanto en el desarrollo de las lesiones no inflamatorias (Hiperproliferacin) como inflamatorias del acn. Es as como la inmunidad innata y la adaptativa tienen que ver en la respuesta inflamatoria de la piel a travs de las clulas Toll like receptors ( TLRs) y presentacin de lpidos anormales por molculas CD1 resultando en la activacin de las clulas NKT que activan ambos sistemas el innato y el adaptativo (34)